<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans laquelle
<EMI ID=5.1>
où X signifie le groupe amino ou un groupe alcoxy inférieur,
<EMI ID=6.1>
phényle ou un groupe benzyle éventuellement monosubstitué par un groupe alcoxy inférieur, et
R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.
<EMI ID=7.1>
groupe alcoxy inférieur, ce dernier contient par exemple de
1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbo-
<EMI ID=8.1>
inférieur, celui-ci contient par exemple de 1 à 5 atomes de
<EMI ID=9.1>
particulier du groupe méthyle.
Lorsque R, représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient par exemple de-1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque R4 représente un groupe benzyle substitué par un groupe alcoxy inférieur, ce dernier contient de préférence de 1 à 4 atomes de' carbone et représente en particulier le groupe méthoxy.
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
7
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
déjà données et R, 6 représente un radical susceptible d'être éliminé sous les conditions de la réaction.
<EMI ID=14.1>
doxy, phénylthio et p-chlorophénylthio, et le groupe nitrophénoxy éventuellement monosubstitué ou disubstitué par le groupe nitro et/ou méthyle ou par le chlore. On utilise de préférence des composés de formule II dans laquelle R- représente le
groupe 2,4-dinitrophénoxy, 2,4-dinitro-6-méthylphénoxy, pentachlorophénoxy ou, en particulier, p-nitrophénoxy.
La cyclisation du composé de formule II est dans
une large mesure conditionnée par le choix du solvant, de la température, du degré de dilution du composé de formule II et
de la force de la base utilisée. Ces grandeurs ne sont d'ailleurs pas indépendantes les unes des autres.
C'est ainsi par exemple que la nature de la base mise en jeu ainsi que sa force dépendent du solvant choisi. Lorsqu'on effectue la cyclisation en milieu aprotique anhydre, on peut opérer en présence d'une base forte; en milieu aqueux, cependant, il convient d'opérer sous des conditions faiblement alcalines,
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
carboxy, ces acides ne pouvant être isolés du mérange réactionnel que très difficilement.
Lorsqu'on effectue la cyclisation en milieu aprotique anhydre on peut utiliser, comme bases fortes, des bases capables
<EMI ID=17.1> ne réagissent pas avec le groupe carbonyle, comme par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium ou des alcoolates de métaux alcalins tels que l'éthylate de sodium. Lorsqu'on désire cycliser un composé de formule II
<EMI ID=18.1>
groupe alcoxy inférieur, avec un alcoolate de métal alcalin, on utilise avantageusement l'alcoolate correspondant à l'alcool HX afin d'éviter la transestérification. De même, lorsqu'on
<EMI ID=19.1>
sente un radical alkyloxycarbonyle à partir du composé de formule II correspondant, il convient de ne pas utiliser comme base un amidure de métal alcalin, afin d'éviter la transforma-
<EMI ID=20.1>
ment de 1 à 1,5 mole de base forte par mole du composé de formule II.
Lorsqu'on effectue la cyclisation en milieu aqueux, on opère avantageusement en présence d'agents de solubilisation.
<EMI ID=21.1>
un pH compris entre 8 et 10. On réalise ces conditions au moyen d'une solution tampon aqueuse, par exemple une solution de borate, de carbonate ou de phosphate, contenant des ions
<EMI ID=22.1>
ment approprié.
On effectue avantageusement la cyclisation dans un solvant polaire. Comme solvants polaires aprotiques appropriés, on peut citer par exemple le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphotriamide, l'acétonitrile, des dialkyl(inférieur)amides d'acides carboxyliques tels que le diméthylformamide, etc... Comme solvants inertes miscibles à l'eau appropriés, on peut citer par exemple le diméthylsulfoxyde, le diméthoxyéthane, des éthers à chaîne ouverte ou cycliques tels que le dioxanne ou
<EMI ID=23.1>
carboxyliques tels que le diméthylformamide, etc...
La température de la réaction est avantageusement comprise entre 0 et 30[deg.]. On opère en particulier à la tempéra-ture ambiante et, lorsque la cyclisation est effectuée en milieu anhydre, sous agitation. La durée de la réaction dépend des autres conditions de la réaction et de la signification des substituants du composé de formule II; elle est comprise entre environ 1 et 10 heures.
<EMI ID=24.1>
suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple par extraction et éventuellement chromatographie ultérieure.
<EMI ID=25.1>
intermédiaires pour la synthèse d'alcaloïdes peptidiques de l'ergot de seigle. Dans les composés de formule I, les groupes alkyloxycarbonyle représentés par R., peuvent être transformés en groupes amino selon les méthodes connues. De même, on peut transformer en groupes amino, selon les méthodes connues, les
<EMI ID=26.1>
de ces amines avec l'acide lysergique ou ses dérivés, peut également être effectuée selon les méthodes connues. Les alcaloïdes peptidiques obtenus sont connus, de même que leurs propriétés pharmacodynamiques. Ils se signalent notamment par une activité centrale et influencent les paramètres centraux et périphériques de la circulation. C'est ainsi par exemple
<EMI ID=27.1>
sur les vaisseaux et une action de blocage sur les récepteurs a.
Certains composés de formule I sont nouveaux et font également partie de la présente invention; ce sont <EMI ID=28.1> cations déjà données, <EMI ID=29.1> données, <EMI ID=30.1> groupe alkyloxycarbonyle, R2 représente un groupe alkyle
contenant au moins 2 atomes de carbone, R. représente le
<EMI ID=31.1>
signification déjà donnée, <EMI ID=32.1> sente le groupe benzyle, <EMI ID=33.1> atomes de carbone, <EMI ID=34.1> groupe alkyloxycarbonyle, R2 et R3 représentent chacun un
<EMI ID=35.1> gène, <EMI ID=36.1> groupe alkyloxycarbcnyle, R. représente le groupe méthyle, R4 représente le groupe o-méthoxybenzyle ou m-méthoxybenzyle, ou un groupe benzyle monosubstitué par un groupe alcoxy
<EMI ID=37.1>
fient chacun l'hydrogène, et
<EMI ID=38.1>
groupe méthoxycarbonyle ou un groupe alkyloxycarbonyle dont la partie alkyle contient au moins 3 atomes de carbone, R2
<EMI ID=39.1>
mêthoxybenzyle et R3 et R5 signifient chacun l'hydrogène.
Les groupes alkyle et alcoxy intervenant dans les
<EMI ID=40.1>
des groupes alkyle et alcoxy inférieurs.
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ pour la préparation des composés de formule I selon le procédé de.l'invention,.sont des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation décrit ci-dessous.
Pour préparer les composés de formule II, on fait réagir des composés de formule III
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
déjà données, avec des composés de formule IV
R6H (IV) dans laquelle R6 a la signification déjà donnée, ou avec des
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
La réaction des composés de formule III avec les composés de formule IV ou IVa peut être effectuée selon les méthodes connues. On effectue par exemple la réaction avec
<EMI ID=46.1>
carbodiimide, de préférence dans un excès du composé de formule IV. La réaction avec les composés de formule IVa peut par exemple être effectuée en présence d'une base organique tertiaire faible, telle que la pyridine et ses homologues.
Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Les produits de départ de formule III sont également nouveaux; ils font aussi partie de la présente invention, de <EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénolyse. On opère de préférence par hydrogénation catalytique, en utilisant comme catalyseur un métal noble, de préférence le palladium, sur un support approprié tel que le charbon. On effectue la réaction dans un solvant tel que l'acide acétique glacial, l'éthanol ou un mélange des deux, ou, de préférence,
<EMI ID=50.1>
composé de formule V représente le groupe isopropyle.
Les composés de formule III ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues.
Pour préparer les produits de départ de formule V, on condense des composés de formule VI
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
des composés de formule VIT
(formule VII voir page suivante)
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
formule VIII
<EMI ID=55.1>
dans laquelle R et R. ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule IX
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
données, dont on élimine les groupes protecteurs benzyle, et on condense les acides ainsi obtenus et répondant à la formule X
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
données, avec des composés de formule XI
¯1
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
un atome d'halogène, de préférence le chlore. La réaction des composés de formule VI ou VII avec les composés de formule VIII peut être effectuée selon les méthodes connues dans la chimie des peptides, par exemple, dans le cas d'un composé de formule VI, en utilisant un carbodiimide comme agent de condensation, ou bien, de préférence, en présence de N-éthyldiisopropylamine dans un solvant approprié tel que le diméthoxyéthane ou un mélange de chlorure de méthylène et de dioxanne.
L'élimination des groupes protecteurs benzyle des composés de formule IX peut être effectuée par hydrogénolyse selon les méthodes habituelles, de préférence par hydrogénation catalytique en utilisant comme catalyseur le palladium sur charbon. On opère par exemple dans l'acide acétique glacial, l'éthanol ou un mélange des deux, ou, de préférence, dans l'acétate d'éthyle, en particulier lorsque R2 dans le composé
<EMI ID=63.1>
le composé de formule IX représente un groupe benzyle, celuici sera éliminé en même temps que le groupe benzyle de la fonction ester; cependant, si on désire préparer des composés
<EMI ID=64.1>
ner de façon sélective le groupe benzyle de la fonctior ester.
La réaction des composés de formule X avec les composés de formule XI peut être effectuée selon les méthodes connues dans la chimie des peptides, par exemple en utilisant un carbodiimide comme agent de condensation, dans un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, et à la température ambiante; afin d'éviter une éventuelle racëmisation, on ajoute avantageusement au moins un
1 équivalent de 1-hydroxybenzotriazole au mélange réactionnel.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues, à partir de composés connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
<EMI ID=65.1>
On ajoute à la température ambiante 5 g de tamis
[deg.]
moléculaire de Linde (3A) à 10,54 g (20 millimoles) d'ester-pnitrophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonylpropionyl)-
<EMI ID=66.1>
anhydre,et on agite pendant 15 minutes. A ce mélange on ajoute
25 millimoles d'hydrure de sodium,par exemple sous forme de
<EMI ID=67.1>
et on continue d'agiter pendant 2 heures à la température ambiante, à l'abri de l'humidité. On distille une grande partie du solvant sous vide poussé, puis on ajoute au résidu, sous fort refroidissement, environ 50 ml d'éthanol et on verse immédiatement le mélange dans une solution refroidie de carbo-
<EMI ID=68.1>
tionnel avec du chloroforme, on lave l'extrait à deux reprises avec une solution 2N de carbonate de sodium, on le sêcne sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi un produit cristallin brut qu'on recristallise dans l'éther isopropylique, ce qui donne le composé du titre sous forme d'aiguilles inco-
<EMI ID=69.1>
l'éthanol) .
Pour préparer l'ester p-nitrophénylique de la N-(2R2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-L-phénylalanyl-L-proline, on peut procéder comme décrit ci-dessous.
<EMI ID=70.1>
A 12,75 g (50 millimoles) d'ester benzylique de la L-phénylalanine dans 250 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute à 0[deg.] 12,9 ml (75 millimoles) de N-éthyl-diisopropylamine.
<EMI ID=71.1>
de 13,5 g (50 millimoles) du monoester éthylique-monochlorure de l'acide S-(+)-méthyl-benzyloxy-malonique dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre et on continue d'agiter pendant
<EMI ID=72.1>
une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un résidu huileux qu'on peut utiliser
<EMI ID=73.1>
Pour éliminer les groupes protecteurs benzyle, on dissout le résidu huileux obtenu sous a) dans 450 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène sous pression normale et à la température ambiante,en présence de 10 g d'un catalyseur à 10% de
<EMI ID=74.1>
ont été absorbés. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat, ce qui donne la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-L-phénylalanine sous forme d'une résine
<EMI ID=75.1>
recristallisation dans l'acétate d'éthyle anhydre; [ce] = +29,8[deg.]
(c = 1 dans le chloroforme).
<EMI ID=76.1>
ajoute 13,5 g (0,1 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole sec ou humide, et on agite pendant 10 minutes. On ajoute à la solution presque limpide 10,3 g (50 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, 10,3 g (50 millimoles) d'ester benzylique de la L-proline dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on continue d'agiter pendant 90 minutes. On filtre
.
le précipité qui s'est formé, on évapore le filtrat et on reprend le résidu dans de l'éther afin d'éliminer par cristallisation les dernières traces de dicyclohexylcarbodiimide. On
<EMI ID=77.1>
solution de bicarbonate de sodium et de l'eau glacée, on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On obtient ainsi l'ester benzylique de la N-(2R-2hydroxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-L-phénylalanyl-L-proline sous forme d'une résine.
<EMI ID=78.1>
On dissout l'ester obtenu sous c) dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène en présence de 5 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon, comme décrit à l'exemple lb). On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat, ce qui donne la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonylpropionyl)-L-phénylalanyl-L-proline sous forme d'une résine incolore qu'on peut utiliser directement pour la réaction suivante.
<EMI ID=79.1>
On dissout 16,5 g de l'acide obtenu sous c) dans
400 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute successivement 13,9 g
(0,1 mole) de p-nitrophénol et 10,3 g (0,05 mole) de dicyclchexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, on le filtre et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans du chloroforme et on lave
<EMI ID=80.1>
solution de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de
<EMI ID=81.1>
taux jaunâtres ainsi obtenus, on filtre les insolubles, on évapore avec précaution et on recristallise le résidu dans de
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
-60[deg.] (c = 1 dans le chloroforme) .
Exemple 2
<EMI ID=84.1>
octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en
<EMI ID=85.1>
(c = 1,5 dans l'éthanol).
Pour préparer l'ester utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit à l'exemple le), par réaction de l'acide libre avec 18,4 g (0,1 mole) de 2,4-dinitrophénol. Il
<EMI ID=86.1>
-64[deg.] (c = 1 dans lé chloroforme) .
Exemple 3
<EMI ID=87.1>
-25,2[deg.] (c = 1,5 dans l'éthanol).
Pour préparer l'ester utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit à l'exemple le), en faisant réagir l'acide libre avec 19,8 g (0,1 mole) de 4,6-dinitro-ocrésol. Il fond à 140-141[deg.] après recristallisation dans
<EMI ID=88.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant l'ester pentachlorophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-
<EMI ID=89.1>
7 Pour préparer l'ester utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit à l'exemple le), en faisant réagir l'acide -libre avec 26,6 g de pentachlorophénol. Il fond à 140-
142[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther isopropylique; [ce] = -27[deg.] (c = 1 dans le chloroforme).
Exemple 5
<EMI ID=90.1>
On procède comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant l'ester p-nitrophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-2-
<EMI ID=91.1>
chromatographie le produit de la réaction sur gel de silice. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un produit
<EMI ID=92.1>
l'éthanol).
Pour préparer la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-isovaléryl)-L-phênylalanyl-L-proline et son ester p-nitrophénylique, on procède comme décrit à l'exemple 1 sous d) et e). A l'étape correspondant à l'exemple la), on utilise le monoester éthylique-monochlorure de l'acide S-(+)-isopropyl-benzyloxymalonique. Les produits intermédiaires obtenus aux différents stades de la préparation n'ont pas pu être obtenus sous forme cristalline; de même, la proline obtenue sous d) et l'ester pnitrophénylique obtenu sous e) ont été mis en jeu sous forme de produits bruts.
Exemple 6
2-éthoxycarbonyl-2,5-diisopropyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octa-
<EMI ID=93.1>
On procède comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant l'ester p-nitrophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-2éthoxycarbonyl-isovaléryl)-L-valyl-L-proline. Le composé du
<EMI ID=94.1>
(c = 1 dans l'éthanol).
Pour préparer la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
l'exemple 1 sous d) et e). A l'étape correspondant 5 l'exemple la), on condense l'ester benzylique de la L�valine avec le mon�ster éthylique-monochlorure de l'acide S-(+)-isopropylbenzyloxy-malonique. Les produits intermédiaires ont été obtenus sous forme de résines et n'ont pas pu être cristallisés.
En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut également préparer les composés de formule I du tableau I suivant. Les points de fusion ont été obtenus après cristallisation dans l'éther isopropylique.
Les produits de départ de formules II et III sont indiqués dans le tableau; il peuvent être préparés à partir
de composés de formules VII et VIII également indiqués dans
le tableau, en procédant comme décrit à l'exemple 1 aux étapes a) à e) .
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
Exemple 2 4
2-êthoxycarbonyl-2-mêthyl- 5 -ben zyl- lob-hydroxy- 3, 6 -d ioxo-
<EMI ID=107.1>
A une température de 20[deg.], on dissout 527 mg d'ester p-nitrophénylique de la N- (2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonylpropionyl)-L-phénylalanyl-L-proline dans 40 ml de dioxanne et on ajoute à la solution ainsi obtenue 10 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de carbonate de sodium
(pH 10). Après 3 heures, on dilue avec 100 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'une solution-de carbonate de sodium 2N
<EMI ID=108.1>
On lave la phase organique à 3 reprises avec une solution 2N de carbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu d'évaporation sur 50 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène contenant 1% de méthanol. Après cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient le composé du titre sous forme d'aiguilles incolores fondant à
<EMI ID=109.1>
proline, utilisé comme produit de départ,on peut procéder de la manière suivante : <EMI ID=110.1>
On dissout 4,47 g (10 millimoles) de bromhydrate
de l'ester benzylique de la L-phénylalanyl-L-proline dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute sous agitation,
<EMI ID=111.1>
de pyridine anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à 0[deg.]
et on le maintient à cette température pendant 15 heures. On secoue énergiquement le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on lave à l'eau. On extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies, on les évapore sous pression réduite et on fait cristalliser dans de l'éther l'ester benzylique de la N-(2R-2- benzyloxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-Lphénylalanyl-L-proline ainsi obtenu. Il fond à 120-121[deg.];
<EMI ID=112.1>
On hydrogène à la température ambiante et sous pression normale 2,2 g de l'ester obtenu sous a), dans 50 ml d'acide acétique glacial et 50 ml d'éthanol, en présence de
1 g de palladium à 10% sur-charbon. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat, en éliminant les dernières traces d'acide acétique glacial au moyen de xylène. On obtient ainsi la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-L-phénylalanyl-L-proline sous forme d'une mousse.
<EMI ID=113.1>
On dissout 406 g (1 millimole) de la mousse obtenue sous b) dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute
<EMI ID=114.1>
anhydre et 325 mg de di-p-nitrophénylsulfite. Cn laisse
<EMI ID=115.1>
extrait selon les méthodes habituelles avec du bicarbonate de sodium et du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium, on l'évapore et on fait cristalliser l'ester p-nitrophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-
<EMI ID=116.1>
forme).
REVENDICATIONS
1.- Un procédé de préparation des dérivés de
<EMI ID=117.1>
1 la formule I
<EMI ID=118.1>
dans laquelle
R. représente le groupe cyano cu un radical de formule -COX
où X signifie le groupe amino ou un groupe alcoxy inférieur,
<EMI ID=119.1>
R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,
R signifie 1'hydrogène, un groupe alkyle inférieur.. le groupe
phényle ou un groupe benzyle éventuellement monosubstitué par un groupe alcoxy inférieur, et
R, signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on soumet à une condensation intramoléculaire, en présence d'une base, des composés de formule II
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
éliminé sous les conditions de la réaction.