<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans laquelle
<EMI ID=5.1>
où X signifie le groupe amino ou un groupe alcoxy inférieur,
<EMI ID=6.1>
phényle ou un groupe benzyle éventuellement monosubstitué par un groupe alcoxy inférieur, et
R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.
<EMI ID=7.1>
groupe alcoxy inférieur, ce dernier contient par exemple de
1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbo-
<EMI ID=8.1>
inférieur, celui-ci contient par exemple de 1 à 5 atomes de
<EMI ID=9.1>
particulier du groupe méthyle.
Lorsque R, représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient par exemple de-1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque R4 représente un groupe benzyle substitué par un groupe alcoxy inférieur, ce dernier contient de préférence de 1 à 4 atomes de' carbone et représente en particulier le groupe méthoxy.
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
7
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
déjà données et R, 6 représente un radical susceptible d'être éliminé sous les conditions de la réaction.
<EMI ID=14.1>
doxy, phénylthio et p-chlorophénylthio, et le groupe nitrophénoxy éventuellement monosubstitué ou disubstitué par le groupe nitro et/ou méthyle ou par le chlore. On utilise de préférence des composés de formule II dans laquelle R- représente le
groupe 2,4-dinitrophénoxy, 2,4-dinitro-6-méthylphénoxy, pentachlorophénoxy ou, en particulier, p-nitrophénoxy.
La cyclisation du composé de formule II est dans
une large mesure conditionnée par le choix du solvant, de la température, du degré de dilution du composé de formule II et
de la force de la base utilisée. Ces grandeurs ne sont d'ailleurs pas indépendantes les unes des autres.
C'est ainsi par exemple que la nature de la base mise en jeu ainsi que sa force dépendent du solvant choisi. Lorsqu'on effectue la cyclisation en milieu aprotique anhydre, on peut opérer en présence d'une base forte; en milieu aqueux, cependant, il convient d'opérer sous des conditions faiblement alcalines,
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
carboxy, ces acides ne pouvant être isolés du mérange réactionnel que très difficilement.
Lorsqu'on effectue la cyclisation en milieu aprotique anhydre on peut utiliser, comme bases fortes, des bases capables
<EMI ID=17.1> ne réagissent pas avec le groupe carbonyle, comme par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium ou des alcoolates de métaux alcalins tels que l'éthylate de sodium. Lorsqu'on désire cycliser un composé de formule II
<EMI ID=18.1>
groupe alcoxy inférieur, avec un alcoolate de métal alcalin, on utilise avantageusement l'alcoolate correspondant à l'alcool HX afin d'éviter la transestérification. De même, lorsqu'on
<EMI ID=19.1>
sente un radical alkyloxycarbonyle à partir du composé de formule II correspondant, il convient de ne pas utiliser comme base un amidure de métal alcalin, afin d'éviter la transforma-
<EMI ID=20.1>
ment de 1 à 1,5 mole de base forte par mole du composé de formule II.
Lorsqu'on effectue la cyclisation en milieu aqueux, on opère avantageusement en présence d'agents de solubilisation.
<EMI ID=21.1>
un pH compris entre 8 et 10. On réalise ces conditions au moyen d'une solution tampon aqueuse, par exemple une solution de borate, de carbonate ou de phosphate, contenant des ions
<EMI ID=22.1>
ment approprié.
On effectue avantageusement la cyclisation dans un solvant polaire. Comme solvants polaires aprotiques appropriés, on peut citer par exemple le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphotriamide, l'acétonitrile, des dialkyl(inférieur)amides d'acides carboxyliques tels que le diméthylformamide, etc... Comme solvants inertes miscibles à l'eau appropriés, on peut citer par exemple le diméthylsulfoxyde, le diméthoxyéthane, des éthers à chaîne ouverte ou cycliques tels que le dioxanne ou
<EMI ID=23.1>
carboxyliques tels que le diméthylformamide, etc...
La température de la réaction est avantageusement comprise entre 0 et 30[deg.]. On opère en particulier à la tempéra-ture ambiante et, lorsque la cyclisation est effectuée en milieu anhydre, sous agitation. La durée de la réaction dépend des autres conditions de la réaction et de la signification des substituants du composé de formule II; elle est comprise entre environ 1 et 10 heures.
<EMI ID=24.1>
suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple par extraction et éventuellement chromatographie ultérieure.
<EMI ID=25.1>
intermédiaires pour la synthèse d'alcaloïdes peptidiques de l'ergot de seigle. Dans les composés de formule I, les groupes alkyloxycarbonyle représentés par R., peuvent être transformés en groupes amino selon les méthodes connues. De même, on peut transformer en groupes amino, selon les méthodes connues, les
<EMI ID=26.1>
de ces amines avec l'acide lysergique ou ses dérivés, peut également être effectuée selon les méthodes connues. Les alcaloïdes peptidiques obtenus sont connus, de même que leurs propriétés pharmacodynamiques. Ils se signalent notamment par une activité centrale et influencent les paramètres centraux et périphériques de la circulation. C'est ainsi par exemple
<EMI ID=27.1>
sur les vaisseaux et une action de blocage sur les récepteurs a.
Certains composés de formule I sont nouveaux et font également partie de la présente invention; ce sont <EMI ID=28.1> cations déjà données, <EMI ID=29.1> données, <EMI ID=30.1> groupe alkyloxycarbonyle, R2 représente un groupe alkyle
contenant au moins 2 atomes de carbone, R. représente le
<EMI ID=31.1>
signification déjà donnée, <EMI ID=32.1> sente le groupe benzyle, <EMI ID=33.1> atomes de carbone, <EMI ID=34.1> groupe alkyloxycarbonyle, R2 et R3 représentent chacun un
<EMI ID=35.1> gène, <EMI ID=36.1> groupe alkyloxycarbcnyle, R. représente le groupe méthyle, R4 représente le groupe o-méthoxybenzyle ou m-méthoxybenzyle, ou un groupe benzyle monosubstitué par un groupe alcoxy
<EMI ID=37.1>
fient chacun l'hydrogène, et
<EMI ID=38.1>
groupe méthoxycarbonyle ou un groupe alkyloxycarbonyle dont la partie alkyle contient au moins 3 atomes de carbone, R2
<EMI ID=39.1>
mêthoxybenzyle et R3 et R5 signifient chacun l'hydrogène.
Les groupes alkyle et alcoxy intervenant dans les
<EMI ID=40.1>
des groupes alkyle et alcoxy inférieurs.
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ pour la préparation des composés de formule I selon le procédé de.l'invention,.sont des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation décrit ci-dessous.
Pour préparer les composés de formule II, on fait réagir des composés de formule III
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
déjà données, avec des composés de formule IV
R6H (IV) dans laquelle R6 a la signification déjà donnée, ou avec des
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
La réaction des composés de formule III avec les composés de formule IV ou IVa peut être effectuée selon les méthodes connues. On effectue par exemple la réaction avec
<EMI ID=46.1>
carbodiimide, de préférence dans un excès du composé de formule IV. La réaction avec les composés de formule IVa peut par exemple être effectuée en présence d'une base organique tertiaire faible, telle que la pyridine et ses homologues.
Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Les produits de départ de formule III sont également nouveaux; ils font aussi partie de la présente invention, de <EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénolyse. On opère de préférence par hydrogénation catalytique, en utilisant comme catalyseur un métal noble, de préférence le palladium, sur un support approprié tel que le charbon. On effectue la réaction dans un solvant tel que l'acide acétique glacial, l'éthanol ou un mélange des deux, ou, de préférence,
<EMI ID=50.1>
composé de formule V représente le groupe isopropyle.
Les composés de formule III ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues.
Pour préparer les produits de départ de formule V, on condense des composés de formule VI
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
des composés de formule VIT
(formule VII voir page suivante)
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
formule VIII
<EMI ID=55.1>
dans laquelle R et R. ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule IX
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
données, dont on élimine les groupes protecteurs benzyle, et on condense les acides ainsi obtenus et répondant à la formule X
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
données, avec des composés de formule XI
¯1
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
un atome d'halogène, de préférence le chlore. La réaction des composés de formule VI ou VII avec les composés de formule VIII peut être effectuée selon les méthodes connues dans la chimie des peptides, par exemple, dans le cas d'un composé de formule VI, en utilisant un carbodiimide comme agent de condensation, ou bien, de préférence, en présence de N-éthyldiisopropylamine dans un solvant approprié tel que le diméthoxyéthane ou un mélange de chlorure de méthylène et de dioxanne.
L'élimination des groupes protecteurs benzyle des composés de formule IX peut être effectuée par hydrogénolyse selon les méthodes habituelles, de préférence par hydrogénation catalytique en utilisant comme catalyseur le palladium sur charbon. On opère par exemple dans l'acide acétique glacial, l'éthanol ou un mélange des deux, ou, de préférence, dans l'acétate d'éthyle, en particulier lorsque R2 dans le composé
<EMI ID=63.1>
le composé de formule IX représente un groupe benzyle, celuici sera éliminé en même temps que le groupe benzyle de la fonction ester; cependant, si on désire préparer des composés
<EMI ID=64.1>
ner de façon sélective le groupe benzyle de la fonctior ester.
La réaction des composés de formule X avec les composés de formule XI peut être effectuée selon les méthodes connues dans la chimie des peptides, par exemple en utilisant un carbodiimide comme agent de condensation, dans un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, et à la température ambiante; afin d'éviter une éventuelle racëmisation, on ajoute avantageusement au moins un
1 équivalent de 1-hydroxybenzotriazole au mélange réactionnel.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues, à partir de composés connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
<EMI ID=65.1>
On ajoute à la température ambiante 5 g de tamis
[deg.]
moléculaire de Linde (3A) à 10,54 g (20 millimoles) d'ester-pnitrophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonylpropionyl)-
<EMI ID=66.1>
anhydre,et on agite pendant 15 minutes. A ce mélange on ajoute
25 millimoles d'hydrure de sodium,par exemple sous forme de
<EMI ID=67.1>
et on continue d'agiter pendant 2 heures à la température ambiante, à l'abri de l'humidité. On distille une grande partie du solvant sous vide poussé, puis on ajoute au résidu, sous fort refroidissement, environ 50 ml d'éthanol et on verse immédiatement le mélange dans une solution refroidie de carbo-
<EMI ID=68.1>
tionnel avec du chloroforme, on lave l'extrait à deux reprises avec une solution 2N de carbonate de sodium, on le sêcne sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi un produit cristallin brut qu'on recristallise dans l'éther isopropylique, ce qui donne le composé du titre sous forme d'aiguilles inco-
<EMI ID=69.1>
l'éthanol) .
Pour préparer l'ester p-nitrophénylique de la N-(2R2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-L-phénylalanyl-L-proline, on peut procéder comme décrit ci-dessous.
<EMI ID=70.1>
A 12,75 g (50 millimoles) d'ester benzylique de la L-phénylalanine dans 250 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute à 0[deg.] 12,9 ml (75 millimoles) de N-éthyl-diisopropylamine.
<EMI ID=71.1>
de 13,5 g (50 millimoles) du monoester éthylique-monochlorure de l'acide S-(+)-méthyl-benzyloxy-malonique dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre et on continue d'agiter pendant
<EMI ID=72.1>
une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un résidu huileux qu'on peut utiliser
<EMI ID=73.1>
Pour éliminer les groupes protecteurs benzyle, on dissout le résidu huileux obtenu sous a) dans 450 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène sous pression normale et à la température ambiante,en présence de 10 g d'un catalyseur à 10% de
<EMI ID=74.1>
ont été absorbés. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat, ce qui donne la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-L-phénylalanine sous forme d'une résine
<EMI ID=75.1>
recristallisation dans l'acétate d'éthyle anhydre; [ce] = +29,8[deg.]
(c = 1 dans le chloroforme).
<EMI ID=76.1>
ajoute 13,5 g (0,1 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole sec ou humide, et on agite pendant 10 minutes. On ajoute à la solution presque limpide 10,3 g (50 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, 10,3 g (50 millimoles) d'ester benzylique de la L-proline dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on continue d'agiter pendant 90 minutes. On filtre
.
le précipité qui s'est formé, on évapore le filtrat et on reprend le résidu dans de l'éther afin d'éliminer par cristallisation les dernières traces de dicyclohexylcarbodiimide. On
<EMI ID=77.1>
solution de bicarbonate de sodium et de l'eau glacée, on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On obtient ainsi l'ester benzylique de la N-(2R-2hydroxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-L-phénylalanyl-L-proline sous forme d'une résine.
<EMI ID=78.1>
On dissout l'ester obtenu sous c) dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène en présence de 5 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon, comme décrit à l'exemple lb). On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat, ce qui donne la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonylpropionyl)-L-phénylalanyl-L-proline sous forme d'une résine incolore qu'on peut utiliser directement pour la réaction suivante.
<EMI ID=79.1>
On dissout 16,5 g de l'acide obtenu sous c) dans
400 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute successivement 13,9 g
(0,1 mole) de p-nitrophénol et 10,3 g (0,05 mole) de dicyclchexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, on le filtre et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans du chloroforme et on lave
<EMI ID=80.1>
solution de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de
<EMI ID=81.1>
taux jaunâtres ainsi obtenus, on filtre les insolubles, on évapore avec précaution et on recristallise le résidu dans de
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
-60[deg.] (c = 1 dans le chloroforme) .
Exemple 2
<EMI ID=84.1>
octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazine
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en
<EMI ID=85.1>
(c = 1,5 dans l'éthanol).
Pour préparer l'ester utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit à l'exemple le), par réaction de l'acide libre avec 18,4 g (0,1 mole) de 2,4-dinitrophénol. Il
<EMI ID=86.1>
-64[deg.] (c = 1 dans lé chloroforme) .
Exemple 3
<EMI ID=87.1>
-25,2[deg.] (c = 1,5 dans l'éthanol).
Pour préparer l'ester utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit à l'exemple le), en faisant réagir l'acide libre avec 19,8 g (0,1 mole) de 4,6-dinitro-ocrésol. Il fond à 140-141[deg.] après recristallisation dans
<EMI ID=88.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant l'ester pentachlorophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-
<EMI ID=89.1>
7 Pour préparer l'ester utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit à l'exemple le), en faisant réagir l'acide -libre avec 26,6 g de pentachlorophénol. Il fond à 140-
142[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther isopropylique; [ce] = -27[deg.] (c = 1 dans le chloroforme).
Exemple 5
<EMI ID=90.1>
On procède comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant l'ester p-nitrophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-2-
<EMI ID=91.1>
chromatographie le produit de la réaction sur gel de silice. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un produit
<EMI ID=92.1>
l'éthanol).
Pour préparer la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-isovaléryl)-L-phênylalanyl-L-proline et son ester p-nitrophénylique, on procède comme décrit à l'exemple 1 sous d) et e). A l'étape correspondant à l'exemple la), on utilise le monoester éthylique-monochlorure de l'acide S-(+)-isopropyl-benzyloxymalonique. Les produits intermédiaires obtenus aux différents stades de la préparation n'ont pas pu être obtenus sous forme cristalline; de même, la proline obtenue sous d) et l'ester pnitrophénylique obtenu sous e) ont été mis en jeu sous forme de produits bruts.
Exemple 6
2-éthoxycarbonyl-2,5-diisopropyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octa-
<EMI ID=93.1>
On procède comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant l'ester p-nitrophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-2éthoxycarbonyl-isovaléryl)-L-valyl-L-proline. Le composé du
<EMI ID=94.1>
(c = 1 dans l'éthanol).
Pour préparer la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
l'exemple 1 sous d) et e). A l'étape correspondant 5 l'exemple la), on condense l'ester benzylique de la L�valine avec le mon�ster éthylique-monochlorure de l'acide S-(+)-isopropylbenzyloxy-malonique. Les produits intermédiaires ont été obtenus sous forme de résines et n'ont pas pu être cristallisés.
En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut également préparer les composés de formule I du tableau I suivant. Les points de fusion ont été obtenus après cristallisation dans l'éther isopropylique.
Les produits de départ de formules II et III sont indiqués dans le tableau; il peuvent être préparés à partir
de composés de formules VII et VIII également indiqués dans
le tableau, en procédant comme décrit à l'exemple 1 aux étapes a) à e) .
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
Exemple 2 4
2-êthoxycarbonyl-2-mêthyl- 5 -ben zyl- lob-hydroxy- 3, 6 -d ioxo-
<EMI ID=107.1>
A une température de 20[deg.], on dissout 527 mg d'ester p-nitrophénylique de la N- (2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonylpropionyl)-L-phénylalanyl-L-proline dans 40 ml de dioxanne et on ajoute à la solution ainsi obtenue 10 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de carbonate de sodium
(pH 10). Après 3 heures, on dilue avec 100 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'une solution-de carbonate de sodium 2N
<EMI ID=108.1>
On lave la phase organique à 3 reprises avec une solution 2N de carbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu d'évaporation sur 50 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène contenant 1% de méthanol. Après cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient le composé du titre sous forme d'aiguilles incolores fondant à
<EMI ID=109.1>
proline, utilisé comme produit de départ,on peut procéder de la manière suivante : <EMI ID=110.1>
On dissout 4,47 g (10 millimoles) de bromhydrate
de l'ester benzylique de la L-phénylalanyl-L-proline dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre et on ajoute sous agitation,
<EMI ID=111.1>
de pyridine anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à 0[deg.]
et on le maintient à cette température pendant 15 heures. On secoue énergiquement le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on lave à l'eau. On extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies, on les évapore sous pression réduite et on fait cristalliser dans de l'éther l'ester benzylique de la N-(2R-2- benzyloxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-Lphénylalanyl-L-proline ainsi obtenu. Il fond à 120-121[deg.];
<EMI ID=112.1>
On hydrogène à la température ambiante et sous pression normale 2,2 g de l'ester obtenu sous a), dans 50 ml d'acide acétique glacial et 50 ml d'éthanol, en présence de
1 g de palladium à 10% sur-charbon. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat, en éliminant les dernières traces d'acide acétique glacial au moyen de xylène. On obtient ainsi la N-(2R-2-hydroxy-2-éthoxycarbonyl-propionyl)-L-phénylalanyl-L-proline sous forme d'une mousse.
<EMI ID=113.1>
On dissout 406 g (1 millimole) de la mousse obtenue sous b) dans 50 ml de chlorure de méthylène et on ajoute
<EMI ID=114.1>
anhydre et 325 mg de di-p-nitrophénylsulfite. Cn laisse
<EMI ID=115.1>
extrait selon les méthodes habituelles avec du bicarbonate de sodium et du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium, on l'évapore et on fait cristalliser l'ester p-nitrophénylique de la N-(2R-2-hydroxy-
<EMI ID=116.1>
forme).
REVENDICATIONS
1.- Un procédé de préparation des dérivés de
<EMI ID=117.1>
1 la formule I
<EMI ID=118.1>
dans laquelle
R. représente le groupe cyano cu un radical de formule -COX
où X signifie le groupe amino ou un groupe alcoxy inférieur,
<EMI ID=119.1>
R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,
R signifie 1'hydrogène, un groupe alkyle inférieur.. le groupe
phényle ou un groupe benzyle éventuellement monosubstitué par un groupe alcoxy inférieur, et
R, signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on soumet à une condensation intramoléculaire, en présence d'une base, des composés de formule II
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
éliminé sous les conditions de la réaction.
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
The present invention relates to a process for the preparation of derivatives of octahydro-oxazolo [3,2-a] pyrrolo
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
in which
<EMI ID = 5.1>
where X signifies the amino group or a lower alkoxy group,
<EMI ID = 6.1>
phenyl or a benzyl group optionally monosubstituted by a lower alkoxy group, and
R5 signifies hydrogen or a lower alkyl group.
<EMI ID = 7.1>
lower alkoxy group, the latter contains for example
1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms
<EMI ID = 8.1>
lower, this contains for example from 1 to 5 atoms of
<EMI ID = 9.1>
particularly of the methyl group.
When R 1 represents a lower alkyl group, the latter contains, for example, from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms. When R4 represents a benzyl group substituted by a lower alkoxy group, the latter preferably contains from 1 to 4 carbon atoms and in particular represents the methoxy group.
According to the process of the invention, to prepare
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
7
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
already given and R, 6 represents a radical capable of being eliminated under the reaction conditions.
<EMI ID = 14.1>
doxy, phenylthio and p-chlorophenylthio, and the nitrophenoxy group optionally monosubstituted or disubstituted by the nitro and / or methyl group or by chlorine. Preference is given to using compounds of formula II in which R- represents
2,4-dinitrophenoxy, 2,4-dinitro-6-methylphenoxy, pentachlorophenoxy or, in particular, p-nitrophenoxy group.
The cyclization of the compound of formula II is in
to a large extent conditioned by the choice of solvent, temperature, degree of dilution of the compound of formula II and
the strength of the base used. These quantities are not, moreover, independent of each other.
Thus, for example, the nature of the base involved as well as its strength depend on the solvent chosen. When the cyclization is carried out in an anhydrous aprotic medium, it is possible to operate in the presence of a strong base; in aqueous medium, however, it is advisable to operate under weakly alkaline conditions,
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
carboxy, these acids can only be isolated from the reaction mixture with great difficulty.
When the cyclization is carried out in an anhydrous aprotic medium, it is possible to use, as strong bases, bases capable of
<EMI ID = 17.1> do not react with the carbonyl group, such as, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride or alkali metal alcoholates such as sodium ethoxide. When it is desired to cyclize a compound of formula II
<EMI ID = 18.1>
lower alkoxy group, with an alkali metal alcoholate, the alcoholate corresponding to the HX alcohol is advantageously used in order to avoid transesterification. Likewise, when
<EMI ID = 19.1>
is an alkyloxycarbonyl radical from the corresponding compound of formula II, an alkali metal amide should not be used as the base, in order to avoid the transformation.
<EMI ID = 20.1>
ment from 1 to 1.5 moles of strong base per mole of the compound of formula II.
When the cyclization is carried out in an aqueous medium, the operation is advantageously carried out in the presence of solubilizing agents.
<EMI ID = 21.1>
a pH between 8 and 10. These conditions are achieved by means of an aqueous buffer solution, for example a solution of borate, carbonate or phosphate, containing ions
<EMI ID = 22.1>
appropriately.
The cyclization is advantageously carried out in a polar solvent. Suitable polar aprotic solvents include, for example, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphotriamide, acetonitrile, (lower) dialkyl amides of carboxylic acids such as dimethylformamide, etc. As suitable inert water-miscible solvents there may be mentioned, for example, dimethyl sulfoxide, dimethoxyethane, open-chain or cyclic ethers such as dioxane or
<EMI ID = 23.1>
carboxylics such as dimethylformamide, etc.
The reaction temperature is advantageously between 0 and 30 [deg.]. The operation is carried out in particular at room temperature and, when the cyclization is carried out in an anhydrous medium, with stirring. The duration of the reaction depends on the other conditions of the reaction and on the meaning of the substituents of the compound of formula II; it is between approximately 1 and 10 hours.
<EMI ID = 24.1>
then be isolated and purified according to the usual methods, for example by extraction and possibly subsequent chromatography.
<EMI ID = 25.1>
intermediates for the synthesis of rye ergot peptide alkaloids. In the compounds of formula I, the alkyloxycarbonyl groups represented by R., can be converted into amino groups according to known methods. Likewise, it is possible to transform into amino groups, according to known methods, the
<EMI ID = 26.1>
of these amines with lysergic acid or its derivatives, can also be carried out according to known methods. The peptide alkaloids obtained are known, as are their pharmacodynamic properties. They are distinguished in particular by a central activity and influence the central and peripheral parameters of the circulation. This is so for example
<EMI ID = 27.1>
on the vessels and a blocking action on the a.
Certain compounds of formula I are new and also form part of the present invention; these are <EMI ID = 28.1> cations already given, <EMI ID = 29.1> given, <EMI ID = 30.1> alkyloxycarbonyl group, R2 represents an alkyl group
containing at least 2 carbon atoms, R. represents the
<EMI ID = 31.1>
meaning already given, <EMI ID = 32.1> means benzyl group, <EMI ID = 33.1> carbon atoms, <EMI ID = 34.1> alkyloxycarbonyl group, R2 and R3 each represent a
<EMI ID = 35.1> gene, <EMI ID = 36.1> alkyloxycarbcnyl group, R. represents methyl group, R4 represents o-methoxybenzyl or m-methoxybenzyl group, or a benzyl group monosubstituted by an alkoxy group
<EMI ID = 37.1>
each relies on hydrogen, and
<EMI ID = 38.1>
methoxycarbonyl group or an alkyloxycarbonyl group in which the alkyl part contains at least 3 carbon atoms, R2
<EMI ID = 39.1>
methoxybenzyl and R3 and R5 each mean hydrogen.
The alkyl and alkoxy groups involved in
<EMI ID = 40.1>
lower alkyl and alkoxy groups.
The compounds of formula II, used as starting materials for the preparation of the compounds of formula I according to the process of the invention, are new compounds. They also form part of the present invention, as well as their preparation process described below.
To prepare compounds of formula II, compounds of formula III are reacted
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
already given, with compounds of formula IV
R6H (IV) in which R6 has the meaning already given, or with
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
The reaction of the compounds of formula III with the compounds of formula IV or IVa can be carried out according to known methods. For example, the reaction is carried out with
<EMI ID = 46.1>
carbodiimide, preferably in an excess of the compound of formula IV. The reaction with the compounds of formula IVa can for example be carried out in the presence of a weak tertiary organic base, such as pyridine and its homologues.
The compounds of formula II thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods.
The starting materials of formula III are also new; they are also part of the present invention, <EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
carried out according to known methods, for example by hydrogenolysis. The operation is preferably carried out by catalytic hydrogenation, using a noble metal, preferably palladium, on a suitable support such as charcoal as catalyst. The reaction is carried out in a solvent such as glacial acetic acid, ethanol or a mixture of the two, or, preferably,
<EMI ID = 50.1>
compound of formula V represents the isopropyl group.
The compounds of formula III thus obtained can then be isolated and purified according to known methods.
To prepare the starting materials of formula V, compounds of formula VI are condensed
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
compounds of formula VIT
(formula VII see next page)
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
formula VIII
<EMI ID = 55.1>
in which R and R. have the meanings already given, which gives the compounds of formula IX
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
data, from which the benzyl protecting groups are removed, and the acids thus obtained and corresponding to the formula X are condensed
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
given, with compounds of formula XI
¯1
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
a halogen atom, preferably chlorine. The reaction of compounds of formula VI or VII with compounds of formula VIII can be carried out according to methods known in peptide chemistry, for example, in the case of a compound of formula VI, using a carbodiimide as a condensing agent , or else, preferably, in the presence of N-ethyldiisopropylamine in a suitable solvent such as dimethoxyethane or a mixture of methylene chloride and dioxane.
The removal of the benzyl protecting groups from the compounds of formula IX can be carried out by hydrogenolysis according to the usual methods, preferably by catalytic hydrogenation using palladium on carbon as catalyst. The operation is carried out, for example, in glacial acetic acid, ethanol or a mixture of the two, or, preferably, in ethyl acetate, in particular when R2 in the compound
<EMI ID = 63.1>
the compound of formula IX represents a benzyl group, which will be removed at the same time as the benzyl group from the ester function; however, if it is desired to prepare compounds
<EMI ID = 64.1>
Selectively add the benzyl group of the ester function.
The reaction of compounds of formula X with compounds of formula XI can be carried out according to methods known in peptide chemistry, for example using a carbodiimide as a condensing agent, in a suitable solvent such as methylene chloride, dioxane or dimethoxyethane, and at room temperature; in order to avoid possible racemization, advantageously added at least one
1 equivalent of 1-hydroxybenzotriazole to the reaction mixture.
When the preparation of the starting materials is not described, they are known or can be prepared by known methods, from known compounds.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope; the temperatures are all indicated in degrees centigrade.
Example 1
<EMI ID = 65.1>
5 g of sieve are added at room temperature
[deg.]
Molecular Linde (3A) at 10.54 g (20 millimoles) of N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxycarbonylpropionyl) pnitrophenyl ester -
<EMI ID = 66.1>
anhydrous, and stirred for 15 minutes. To this mixture we add
25 millimoles of sodium hydride, for example in the form of
<EMI ID = 67.1>
and stirring is continued for 2 hours at room temperature, protected from humidity. A large part of the solvent is distilled off under a high vacuum, then about 50 ml of ethanol are added to the residue, under strong cooling, and the mixture is immediately poured into a cooled solution of carbohydrate.
<EMI ID = 68.1>
Tional with chloroform, the extract is washed twice with a 2N solution of sodium carbonate, it is dried over sodium sulfate and evaporated. There is thus obtained a crude crystalline product which is recrystallized from isopropyl ether, to give the title compound in the form of colored needles.
<EMI ID = 69.1>
ethanol).
To prepare the p-nitrophenyl ester of N- (2R2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-propionyl) -L-phenylalanyl-L-proline, one can proceed as described below.
<EMI ID = 70.1>
To 12.75 g (50 millimoles) of benzyl ester of L-phenylalanine in 250 ml of anhydrous methylene chloride is added at 0 [deg.] 12.9 ml (75 millimoles) of N-ethyl-diisopropylamine.
<EMI ID = 71.1>
of 13.5 g (50 millimoles) of S - (+) - methyl-benzyloxy-malonic acid ethyl monoester-monochloride in 50 ml of anhydrous methylene chloride and stirring is continued for
<EMI ID = 72.1>
saturated sodium bicarbonate solution, extracted with methylene chloride, the extract dried over sodium sulfate and the solvent evaporated. The title compound is thus obtained in the form of an oily residue which can be used
<EMI ID = 73.1>
To remove the benzyl protecting groups, the oily residue obtained under a) is dissolved in 450 ml of ethyl acetate and hydrogenated under normal pressure and at room temperature, in the presence of 10 g of a 10% catalyst.
<EMI ID = 74.1>
were absorbed. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated to give N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-propionyl) -L-phenylalanine as a resin.
<EMI ID = 75.1>
recrystallization from anhydrous ethyl acetate; [ce] = +29.8 [deg.]
(c = 1 in chloroform).
<EMI ID = 76.1>
Add 13.5 g (0.1 mol) of dry or wet 1-hydroxy-benzotriazole, and the mixture is stirred for 10 minutes. 10.3 g (50 millimoles) of dicyclohexylcarbodiimide are added to the almost clear solution and stirring is continued for 10 minutes. 10.3 g (50 millimoles) of L-proline benzyl ester in 50 ml of ethyl acetate are added dropwise over 5 minutes and stirring is continued for 90 minutes. We filter
.
the precipitate which formed, the filtrate is evaporated and the residue is taken up in ether in order to remove by crystallization the last traces of dicyclohexylcarbodiimide. We
<EMI ID = 77.1>
sodium bicarbonate solution and ice water, dried over sodium sulfate and the solvent removed by distillation. The benzyl ester of N- (2R-2hydroxy-2-ethoxycarbonyl-propionyl) -L-phenylalanyl-L-proline is thus obtained in the form of a resin.
<EMI ID = 78.1>
The ester obtained under c) is dissolved in 300 ml of ethyl acetate and hydrogenated in the presence of 5 g of a 10% palladium on carbon catalyst, as described in Example 1b). The reaction mixture was filtered and the filtrate concentrated to give N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxycarbonylpropionyl) -L-phenylalanyl-L-proline as a colorless resin which can be used directly for the following reaction.
<EMI ID = 79.1>
16.5 g of the acid obtained under c) are dissolved in
400 ml of ethyl acetate and 13.9 g are added successively
(0.1 mole) of p-nitrophenol and 10.3 g (0.05 mole) of dicyclchexylcarbodiimide. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, filtered and the filtrate evaporated. The residue is dissolved in chloroform and washed.
<EMI ID = 80.1>
sodium bicarbonate solution. It is dried over sulphate of
<EMI ID = 81.1>
yellowish levels thus obtained, the insoluble matter is filtered off, evaporated with care and the residue is recrystallized from
<EMI ID = 82.1> <EMI ID = 83.1>
-60 [deg.] (C = 1 in chloroform).
Example 2
<EMI ID = 84.1>
octahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine
By proceeding as described in Example 1, but
<EMI ID = 85.1>
(c = 1.5 in ethanol).
To prepare the ester used as the starting product, the procedure is as described in example 1c), by reacting the free acid with 18.4 g (0.1 mol) of 2,4-dinitrophenol. he
<EMI ID = 86.1>
-64 [deg.] (C = 1 in chloroform).
Example 3
<EMI ID = 87.1>
-25.2 [deg.] (C = 1.5 in ethanol).
To prepare the ester used as the starting material, the procedure is as described in example 1c), by reacting the free acid with 19.8 g (0.1 mol) of 4,6-dinitro-ocresol. It melts at 140-141 [deg.] After recrystallization in
<EMI ID = 88.1>
Proceeding as described in Example 1, but using the pentachlorophenyl ester of N- (2R-2-hydroxy-
<EMI ID = 89.1>
7 To prepare the ester used as the starting material, the procedure is as described in example 1c), by reacting the free acid with 26.6 g of pentachlorophenol. It melts at 140-
142 [deg.] After recrystallization from a mixture of ether and isopropyl ether; [ce] = -27 [deg.] (c = 1 in chloroform).
Example 5
<EMI ID = 90.1>
The procedure is as described in Example 1, but using the p-nitrophenyl ester of N- (2R-2-hydroxy-2-
<EMI ID = 91.1>
chromatograph the reaction product on silica gel. The title compound is thus obtained in the form of a product
<EMI ID = 92.1>
ethanol).
To prepare N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-isovaleryl) -L-phenylalanyl-L-proline and its p-nitrophenyl ester, the procedure is as described in Example 1 under d) and e). In the step corresponding to Example la), the ethyl monoester-monochloride of S - (+) - isopropyl-benzyloxymalonic acid is used. The intermediate products obtained at the various stages of the preparation could not be obtained in crystalline form; likewise, the proline obtained under d) and the pnitrophenyl ester obtained under e) were used in the form of crude products.
Example 6
2-ethoxycarbonyl-2,5-diisopropyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octa-
<EMI ID = 93.1>
The procedure is as described in Example 1, but using the p-nitrophenyl ester of N- (2R-2-hydroxy-2ethoxycarbonyl-isovaleryl) -L-valyl-L-proline. The compound of
<EMI ID = 94.1>
(c = 1 in ethanol).
To prepare N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
Example 1 under d) and e). In the corresponding step (Example 1a), the benzyl ester of L-valine is condensed with the ethyl monster-S - (+) - isopropylbenzyloxy-malonic acid monochloride. The intermediates were obtained as resins and could not be crystallized.
By proceeding as described in Example 1, it is also possible to prepare the compounds of formula I in Table I below. The melting points were obtained after crystallization from isopropyl ether.
The starting materials of formulas II and III are shown in the table; they can be prepared from
compounds of formulas VII and VIII also indicated in
the table, by proceeding as described in Example 1 in steps a) to e).
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
Example 2 4
2-ethoxycarbonyl-2-methyl- 5 -ben zyl- lob-hydroxy- 3, 6 -d ioxo-
<EMI ID = 107.1>
At a temperature of 20 [deg.], 527 mg of p-nitrophenyl ester of N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxycarbonylpropionyl) -L-phenylalanyl-L-proline is dissolved in 40 ml of dioxane and adds to the solution thus obtained 10 ml of an aqueous solution of sodium bicarbonate and sodium carbonate
(pH 10). After 3 hours, diluted with 100 ml of methylene chloride and 50 ml of a 2N sodium carbonate solution.
<EMI ID = 108.1>
The organic phase is washed 3 times with 2N sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The evaporation residue is chromatographed on 50 times its amount of silica gel using, as eluent, methylene chloride containing 1% methanol. After crystallization from isopropyl ether, the title compound is obtained in the form of colorless needles melting at
<EMI ID = 109.1>
proline, used as a starting material, the following procedure can be carried out: <EMI ID = 110.1>
4.47 g (10 millimoles) of hydrobromide are dissolved
L-phenylalanyl-L-proline benzyl ester in 100 ml of anhydrous methylene chloride and added with stirring,
<EMI ID = 111.1>
of anhydrous pyridine. The reaction mixture is heated to 0 [deg.]
and kept at this temperature for 15 hours. The reaction mixture is shaken vigorously with 50 ml of saturated sodium carbonate solution and washed with water. Extracted with 100 ml of methylene chloride, the combined organic phases are dried, evaporated under reduced pressure and the benzyl ester of N- (2R-2-benzyloxy-2-ethoxycarbonyl) is crystallized from ether. -propionyl) -Lphenylalanyl-L-proline thus obtained. It melts at 120-121 [deg.];
<EMI ID = 112.1>
2.2 g of the ester obtained under a) are hydrogenated at ambient temperature and under normal pressure in 50 ml of glacial acetic acid and 50 ml of ethanol, in the presence of
1 g of 10% palladium on charcoal. The reaction mixture is filtered and the filtrate evaporated, removing the last traces of glacial acetic acid with xylene. N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-propionyl) -L-phenylalanyl-L-proline is thus obtained in the form of a foam.
<EMI ID = 113.1>
406 g (1 millimole) of the foam obtained under b) are dissolved in 50 ml of methylene chloride and added
<EMI ID = 114.1>
anhydrous and 325 mg of di-p-nitrophenylsulfite. Cn leave
<EMI ID = 115.1>
extracted according to the usual methods with sodium bicarbonate and methylene chloride. The organic extract is dried over sodium sulfate, evaporated and the p-nitrophenyl ester of N- (2R-2-hydroxy-) is crystallized.
<EMI ID = 116.1>
form).
CLAIMS
1.- A process for preparing derivatives of
<EMI ID = 117.1>
1 formula I
<EMI ID = 118.1>
in which
R. represents the cyano group or a radical of formula -COX
where X signifies the amino group or a lower alkoxy group,
<EMI ID = 119.1>
R signifies hydrogen or a lower alkyl group,
R signifies hydrogen, lower alkyl, the group
phenyl or a benzyl group optionally monosubstituted by a lower alkoxy group, and
R, signifies hydrogen or a lower alkyl group, characterized in that the compounds of formula II are subjected to intramolecular condensation in the presence of a base.
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
eliminated under reaction conditions.