CS230327B1 - Oxytocine analogue and method of preparing same - Google Patents
Oxytocine analogue and method of preparing same Download PDFInfo
- Publication number
- CS230327B1 CS230327B1 CS627182A CS627182A CS230327B1 CS 230327 B1 CS230327 B1 CS 230327B1 CS 627182 A CS627182 A CS 627182A CS 627182 A CS627182 A CS 627182A CS 230327 B1 CS230327 B1 CS 230327B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- analogue
- oxytocine
- oxytocin
- preparing same
- leu
- Prior art date
Links
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 claims description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000709 neurohypophysis hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je analog oxytocinu s inhibičním účinkem vůči uterotonické aktivitě oxytoclnu a způsob jeho výroby.
Analogy oxytocinu a vasopresinu s inhibičními účinky vůči typickým aktivitám neurohypofysárních hormonů jsou předmětem několika patentových přihlášek (viz např. čs. autorské osvědčení 226 923, a čs. autorské osvědčení 229 893.
Pro docílení antagonistických aktivit analogů vůči aktivitám neurohypofysárních hormonů je vhodné zavedení některých strukturních rysů, mezi něž patrří alkylace hydroxylové skupiny tyrosinu, alkylace /3-uhlíku cysteinu, acylace primární aminoskupiny, případně jejich kombinace [přehled viz Sawyer W. H, Grzonka Z, Mannlng M.: Mol. Cell. Endocrinol, 22, 117 (1981)].
Již dříve jsme zjistili (Čs. AO 226 923), že zavedení hydrofobní D-aminokyseliny do po2 lohy 2 poskytuje analogy s inhibičními účinky. Nyní jsme nalezli, že inhibiční aktivity analogů oxytocinu s aromatickou D-aminokyselinou v poloze 2 jsou zachovány i tehdy, odstraníme-li z jejich molekuly karboxykoncový glycinamid.
O tomto typu záměny je známo (čs. AO 230 315; čs. AO 217 633], že eliminuje endokrinní aktivity. A protože u řady připravených inhibitorů byly zjištěny zbytkové vlastní aktivity [Rudinger J„ Krejčí I.: Neurohypophysial Hormones and Simílar Polypeptides (B. Berde, Ed.), str. 748. Springer Verlag, Berlin 1968], které jsou při využívání inhibičních účinků nevýhodné, měla by tato strukturní změna kvalitativně zlepšit vlastnosti inhibitorů.
Podstatou vynálezu je nový analog oxytocinu vzorce I,
S - CH% -C HzCO-D-Phe (Mt)-lte~Gífi-ASíi-NH-CH-CQ~Pro~Leu (li kde všechny aminokyseliny jsou L-řady a pouze zbytek p-methylfenylalaninu má konfiguraci D.
Podstatou způsobu výroby nového analogu vzorce I je, že se na látku vzorce II,
CHa-S-CHZ-— ~ CHZ
CHfCO-D-Phe I Me )-Jle-GÍa-ASa-NH-CH-C0-Pn-Leu.-6tyNHz kde všechny chirální aminokyseliny jsou L-řady a pouze zbytek p-methylfenylalaninu je konfigurace D, působí chymotrypsinem, čímž se odštěpí glyciamidový zbytek.
Inhibiční aktivita analogu I je charakterizová hodnotou pAz = 8,8 při stanovení na krysí děloze in vitro.
Způsob výroby látky I se dále objasňuje v příkladu provedení.
Příklad [ 2-D-p-Methylf enylalanin ] deamino-6karba-oxytocin (2,5 mg) (příprava je popsána v čs. AO 226 923, byl rozpuštěn v 50 ^1 methanolu a 300 μΐ 20 mM fosfátového pufru o pH 7,7 a po přidání 2,5 mg chymotryp(H) sinu byla směs inkubována při teplotě 37 °C 12 hodin. Reakce byla sledována pomocí vysokoůčinné kapalinové chromatografie a po vymizení výchozí látky byla reakční směs nanesena na kolonu (25 x 0,4 cm) silikagelu modifikovaného oktadecylovými řetězci, Jako mobilní fáze byla použita směs 40% methanolu a 60% 0,05 M amoniumacetátu o pH 7,0. Po lyofilisaci bylo získáno 1,6 mg látky I, která byla chromatograficky čistá ve čtyřech systémech při chromatografii na tenké vrstvě a ve dvou systémech při vysokoúčinné kapalinové chromatografii. Aminokyselinová analysa: Asp 0,96, Glu 0,98, Pro 1,02, Hcy(C2H4CCteH) 0,93, Ile 1,93, Leu 1,03, Phe(Me) 1,05.
Claims (2)
- PREDMET vynalezu1. Analog oxytocinu vzorce I, :H2 —S - --C«2H~CO-D-Phe (MeHU-Gta-Asa-NH-CH-CO-Pro-Leu (I) kde všechny aminokyseliny jsou L-řady a pouze zbytek p-methylfenylalaninu má konfiguraci D.
- 2. Způsob výroby nového analogu oxytocinu vzorce I podle bodu 1 vyznačený tím, že se na látku vzorce II,CHZ-S - CH2CHZCH2CO~D~Ph.G (Me )-lle~Gtr3.-ASQ.-NH-CH~C0-Pro~Leu.~Gl^N^2 (II) kde všechny chirální aminokyseliny Jsou L- má konfiguraci D, působí chymotrypsinem,-řady a pouze zbytek p-methylfenylalaninu čímž se odštěpí glycinamidový zbytek.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS627182A CS230327B1 (en) | 1982-08-27 | 1982-08-27 | Oxytocine analogue and method of preparing same |
| GB08312320A GB2121052B (en) | 1982-05-10 | 1983-05-05 | Analogues of neurohypophysial hormones with inhibitory properties |
| DK199983A DK199983A (da) | 1982-05-10 | 1983-05-05 | Analoge til neurohypofysiske hormoner med haemmende egenskaber |
| BE0/210719A BE896685A (fr) | 1982-05-10 | 1983-05-06 | Analogues d'hormones neurohypophysaires ayant des proprietes inhibritrices. |
| CH2530/83A CH653346A5 (de) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analoga der neurohypophysaeren hormone oxytocin und vasopressin mit inhibierungseigenschaften gegenueber der aktivitaet dieser natuerlichen hormone. |
| IT21002/83A IT1164212B (it) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analoghi di ormoni neuroipofisari con proprieta' inibitorie |
| FR8307696A FR2526318B1 (fr) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analogues d'hormones neurohypophysaires ayant des proprietes inhibitrices |
| SE8302643A SE460051B (sv) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analoger av neurohypofyshormoner med inhiberande egenskaper |
| NL8301663A NL8301663A (nl) | 1982-05-10 | 1983-05-10 | Analogen van neurohypofysiaire hormonen met remmende eigenschappen. |
| DE19833317092 DE3317092A1 (de) | 1982-05-10 | 1983-05-10 | Analoga von neurohypophysaeren hormonen mit inhibierungseigenschaften, ihre herstellung und pharmazeutische mittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS627182A CS230327B1 (en) | 1982-08-27 | 1982-08-27 | Oxytocine analogue and method of preparing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS230327B1 true CS230327B1 (en) | 1984-08-13 |
Family
ID=5409385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS627182A CS230327B1 (en) | 1982-05-10 | 1982-08-27 | Oxytocine analogue and method of preparing same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS230327B1 (cs) |
-
1982
- 1982-08-27 CS CS627182A patent/CS230327B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4086196A (en) | Parathyroid hormone | |
| Hambrook et al. | Mode of deactivation of the enkephalins by rat and human plasma and rat brain homogenates | |
| Bodanszky et al. | Synthesis of secretin. II. Stepwise approach | |
| Neurath | The activation of zymogens | |
| Fischli et al. | Isolation and amino acid sequence analysis of a 4,000-dalton dynorphin from porcine pituitary. | |
| US4343898A (en) | Process for preparing esters of human insulin | |
| Sauer et al. | Amino acid sequence of porcine parathyroid hormone | |
| Lin et al. | Human Carbonic Anhydrases: XI. THE COMPLETE PRIMARY STRUCTURE OF CARBONIC ANHYDRASE B | |
| Hetru et al. | Isolation and structural characterization of an insulin‐related molecule, a predominant neuropeptide from Locusta migratoria | |
| Ooi et al. | Structural studies of ribonuclease. VIII. Tryptic hydrolysis of ribonuclease A at elevated temperatures | |
| Nestor Jr et al. | [1-. beta.-Mercapto-. beta.,. beta.-pentamethylenepropionic acid] oxytocin, a potent inhibitor of oxytocin | |
| Stefani et al. | Dephosphorylation of tyrosine phosphorylated synthetic peptides by rat liver phosphotyrosine protein phosphatase isoenzymes | |
| US6228989B1 (en) | Peptide substrates phosphorylated by P21-activated protein kinase | |
| SUZUKI et al. | Studies on the chemical structure of Colistin III. Enzymatic hydrolysis of Colistin A | |
| Miller et al. | Peptide chemistry: development of high performance liquid chromatography and capillary zone electrophoresis | |
| Pohl et al. | Assignment of the three disulfide bonds in ShK toxin: A potent potassium channel inhibitor from the sea anemone Stichodactyla helianthus | |
| CS230327B1 (en) | Oxytocine analogue and method of preparing same | |
| Hsieh et al. | Angiotensin II analogs. 12. Role of the aromatic ring of position 8 phenylalanine in pressor activity | |
| Egorov et al. | The complete amino acid sequence and disulphide bond arrangement of oat alcohol‐soluble avenin‐3 | |
| Miller et al. | Analysis of synthetic peptides by capillary zone electrophoresis in organic/aqueous buffers | |
| Grant et al. | Dissociation of somatostatin effects. Peptides inhibiting the release of growth hormone but not glucagon or insulin in rats | |
| Jarvis et al. | The Synthesis of 1-(Hemi-homocystine)-oxytocin and A Study of Some of its Pharmacological Properties1 | |
| KIKUCHI et al. | The multiplicity of human pancreatic secretory trypsin inhibitor | |
| Svoboda et al. | Semisynthetic insulin analogues modified in positions B24, B25 and B29 | |
| Ramachandran et al. | Studies on the Amino Acid Sequence of Tobacco Mosaic Virus (TMV) Protein. II. The Amino Acid Sequences of Six Peptides Obtained from a Tryptic Digest1 |