CS225034B1 - Způsob výroby metylesteru kyseliny /S/-5-acetyloxy-2-methoxykarbonyl- -3-oxo-1-cyklopenten-1-octové - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby metylesteru kyseliny /S/-5-ecetyloxy-2-metoxykarbonyl-3-oxo-1-cyklopenten-1-octové vzorce I

H

OCOCH

^xcooch₃ (I) γ COOCHj O popřípadě jeho enantiomeru nebo jejich racemické směsi, které jsou cenným meziproduktem při syntéze opticky aktivních prostaglandinů se stejným prostorovým uspořádáním skupin ne jednotlivých asymetrických centrech, jako mají přirozené prostaglandiny. Na rozdíl od ostatních běžně užívaných syntéz prostaglandinů vycházejících z achlrélních sloučenin, je přístup užívající titulní chirélni sloučeniny jednodušší, asymetrický uhlíkový atom se správnou absolutní konfigurací přítomný v molekule se zabuduje jeko C-9 do základního skeletu prostaglandinů (viz např. prosteglandin F₂alfa vzorce II ve schématu

OCOCH, *r—^''coochj X/XOOCHj

O (I)

OH *1—/\=A/\cooh

OH (II)

2250 34

Postup tedy nevyžaduje žádné děleni recemátů na opticky aktivní antipody, což ja národ ná separační operace, při které ztráty produktu jsou minimálně padesátiprocentní.

Dosavadní postup výroby uvedená látky vzorce I vycházel z /S/-/-/-2-acetyloxysukcinylchloridu, který se reakcí a přibližně pěti ekvivalenty soli monometylesteru kyseliny melonové typu MgBrCH/COOCHycoOMgBr v tetrahydrofuránu následovanou dekarboxylaeí převedl na metylester kyseliny /S/-3,6-dioxo-4-acetyloxyoktandiandové, který se cyklizoval na titulní sloučeninu (J. Amer. Chem. Soc. 98. /1976/). Tento způsob výroby beta-ketoesteru z chloridu kyseliny, spojený s prodloužením uhlíkatého řetězce chloridu kyseliny vždy o dva uhlíkové atomy, vede sice k požadovanému produktu s výtěžkem až 50 %, má ale své experimentální nevýhody.

Ne přípravu soli monometylesteru kyseliny melonová je zapotřebí minimálně 2 ekvivalenty Grignerdova činidla, např. etylmagnesiumbromidu, ne reakci jednoho molu /S/-/-/-2-acetyl oxysukcinylchloridu je ho tedy zapotřebí minimálně 10 molů, z čehož polovině se použije ne přechodné blokování kerboxylová skupiny. S ohledem ne omezenou rozpustnost hořečnatýeh solí je nutné pracovat s velkými objemy tetrehydrofuranu, rozpouštědla, která při provádění Grignardových reakcí tohoto typu má značná nevýhody. Stárnutí tetrehydrofuranu vede v první fázi k látkám eldehydické povahy, které nejen že odebírají část činidel z reakce, ele posky tují navíc produkty, jejichž děleni od titulní látky je velice obtížná. Tento faktor je patrný u tetrahydrofuránu uchovávaného pod dusíkem ze nepřítomnosti světla.již několik hodin po destilaci, tetrehydrofuran uchovávaný déle než přibližně dva dny nelze již pro tuto reekci použit. Je tedy nutné reagovat v tetrahydrofurenu okamžitě po destilaci, což je při velkých množstvích experimentálně náročné.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby podle vynálezu, spočívající v tom, že se ne /S/-/-/-2-ecetyloxysukcinylchlorid vzorce IXI nebo jeho enantiomer, popřípadě jejich rácemickou směs působí 4 ež 6 ekvivalenty lithné soli metyltrimetylsilylesteru kyseliny melonová vzorce XV, snadno dostupná z monometylesteru kyseliny malonová vzorca V reakci a trimetylsiiyíchloridem a s n-butyllithiem (Org. Prep. Proced. Int. JJ2, 221 /1978/). Vzniklý acylmelonen vzorce VI působením vody snadno odštěpuje trimetylsilylovou chránící skupinu ze současné dekarboxylace a působením alkálií při pH 7 až 10 se získá přímo krystalický metylester kyseliny /S/-5-acetyloxy-2-metoxykarbonyl-3-oxo-1-cyklopenten-1-octová vzorce I ve výtěžku vyšším než 60 %. Reakce se provádí ve směsi éteru a dlmetoxyetanu, což je ve srovnání s dřívějším postupem využívajícím tetrehydrofuran podstatně výhodnější, navíc spotřeba rozpouštědel je nižěí. Podstatně nižěí je také spotřeba činidel nutných ne přípravu aniontů derivátu kyseliny melonová.

Výše uvedené reakce při postupu podle vynálezu znázorňuje acháme:

CH,

-COOH

LÍCH „coosí(ch₃)₃

COOCH,

COOCH, (V) (IV)

H PCOCH₃

H_A<OCOCH₃ ~COCI < f COOCHj X^COOCHj

COCI (III) _H^OCOCH₃ cOOSi (CH, )₃

T COOCHj

-cooch₃ θ ČOOSi<CH₃)₃ (VI) (I)

Reakci lze provádět stejně dobře i s enantiomerním dichloridem acetylované kyseliny jablečné, tedy s (R/-/+/-2-acetyloxyeukcinylohloridem nebo s odpovídajícím racemétem.

V tom případě je produktem /R/-5-ecetyloxy-2-metoxykarbonyl-3-oxo-1-cyklopenten-1-octan metylnetý, nebo opticky inaktivní, racemický derivát.

Jednoduchost a výhodnost postupu je patrné z následujícího příkladu provedení.

Roztok 94,5 g monometylesteru kyseliny malonová vzorce V byl rozpuštěn v 500 ml suchého éteru, přidáno bylo 64,5 ml suchého pyridinu e 96 g trimetylchlorsilanu. Po tříhodinovém stání při teplotě místnosti byly krystaly hydrochloridů odfiltrovány, promyty 250 ml suchého éteru, filtrát ochlazen v atmosféře dusíku na -78 °C. V průběhu 20 min bylo při této teplotě přikapéno 450 ml 1 M n-butyllithia v hexanu a směs byla za míchání ponechána při -78 °C dalších 20 minut. V průběhu půl hodiny byl za této teploty přikapán roztok 19 g /S/-/-/-2-acetoxysukcinylchloridu v 500 ml dimetoxyetanu, teploto ponechána vystoupit na +20 °C a směs odstavena přes noc.

K žlutému roztoku bylo přidéno 150 ml vody a směs mícháno 20 minut, rozpouštědle byla odpařena ve vakuu a zbytek rozpuštěn ve směsi 100 ml vody a 500 ml éteru. Po oddělení byla vodné vrstva vytřepéna ještě 2x 5 000 1 éteru, spojené organické podíly vytřepány 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, vodou e opatrně protrepány vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (27 g v 400 ml vody).

Organický podíl po protřepéní s 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného byl vysušen síranem hořečnatým a odpařen na sirup (19 g), který byl okamžitě rozpuštěn v 150 ml éteru β nalit do intenzívně míchaného roztoku 8 g uhličitanu sodného v 250 ml vody, pH 8 až 8,5. Po hodině byly vrstvy odděleny, éterický roztok vytřepón 50 ml vody a spojené vodné filtráty okyseleny 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 ež 3. Produkt byl z vodného prostředí vytřepén 3x 400 ml benzenu, benzenový podíl zneutralizovén pevným hydrogenuhličitenem sodným a vysušen síranem hořečnatým. Po odpaření bylo získáno 16 g sirupu, který prokryst8lizuje. Podle 'h-NMK spektra obsahuje 85 % titulní sloučeniny. Malé množství méně čistého enonu (čistota přibližně 40 %, 2 g) bylo získáno vytrepéním zbylého vodného roztoku do éteru nebo chloroformu (3 x 200 ml) s následujícím analogickým zpracováním. Ze surového produktu (celkový výtěžek metylesteru kyseliny /S/-5-acetyloxy-2-metoxyksrbonyl-3-oxo-1-cyklopenten-1-octové je 60 %, počítáno na dichlorid acetylované kyseliny jablečné) krysta ly byly odsáty, promyty éterem a překrystalizovény z chloroformu za nízké teploty;

/«/_D = -12° (c=1 ,1 , chloroform), Α/_ρ = +34° (o=1 ,1 , pyridin); ’η-NMR data (CDC1₃): 2,12

3,85 (3H, s, CH₃O), 5,90 (1H, dd, J_a)C=3 Hz, J_b>c=7 Hz, OCH_c).

řro C₁₂H₎₄O_? (270,2) vypočteno: 53,34 % C, 5,22 % H, nalezeno: 53,15 % C, 5,28 % H.

Claims (1)

1. Způsob výroby metylesteru kyseliny /S/-5-acetyloxy-2-metoxykarbonyl-3-oxo-1-cyklopenten-1-octové vzorce I,

   OCOCHg

   COOCH₃

   COOCH₃ (I), jeho enentlomeru, popřípadě jejich recemická směsi z /S/-/-/-2-ecetyloxyaukcinylchloridu vzorce III

   H oe°^CH3 Z^COCI

   XOCI popřípadě jeho ensntiomeru nebo jejich recemická směsi, vyzneěující ae tím, že se uvedené látky nechají reagovat se 4 až 6 ekvivalenty lithná soli metyltrimetylsilylesteru kyseliny melonová při teplotě od -80 °C do -«-30 °C, ne vzniklou reakční směs ee působí vodou e po od štěpení trimetylsilylová skupiny se produkt obsažený v reekční směsi cyklizuje při pH 7 až 10.