CS224240B1 - Způsob výroby derivátů kyseliny 5-/2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/ pentsnové - Google Patents
Způsob výroby derivátů kyseliny 5-/2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/ pentsnové Download PDFInfo
- Publication number
- CS224240B1 CS224240B1 CS485782A CS485782A CS224240B1 CS 224240 B1 CS224240 B1 CS 224240B1 CS 485782 A CS485782 A CS 485782A CS 485782 A CS485782 A CS 485782A CS 224240 B1 CS224240 B1 CS 224240B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- formula
- oxo
- hydroxy
- pentanoic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QKBPGLUICBUYJE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-4-hydroxy-6-oxo-1h-pyrimidin-5-yl)pentanoic acid Chemical class NC1=NC(O)=C(CCCCC(O)=O)C(=O)N1 QKBPGLUICBUYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 amino acid esters Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AUFJTVGCSJNQIF-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC(O)=CC(=O)N1 AUFJTVGCSJNQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZBWOSRZJKQAI-UHFFFAOYSA-N Valerylglycine Chemical compound CCCCC(=O)NCC(O)=O NYZBWOSRZJKQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N [(2s)-1-ethoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NOUDPBCEONUCOV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical class CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny 5-(2-amino4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl)pentanové obecného
(CHt\ CoNkK (I)/ ve kterém R značí atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexyl nebo seskupení obecného vzorce II, — CM-600~etflr (II),
K ' ve kterém R^značí atom vodíku, benzyl nebo isobutyl, nebo R značí zbytek vzorce III —(m)
Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R, jsou amidy nebo aminokyselinové deriváty kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl)pentanové (DAMVAR)> která Vykázala významnou schopnost modulovat biologickou odpoveá jiných farmak podaných s ní v kombinaci, ve smyslu potenciace jejich účinku. Vedle této schopnosti vykazovat i určitý protinádorový
- 2 224 240 účinek. Bližší podrobnosti jsou například v ^oišei^ československém autorském osvědčení číslo 176667 a pracích Semonský B. a sp.í Collection Czeeh.Chem.Commun. 45. 3583 (1980), Semonský M. a sp.: Cancer Chemotherapy II, 8, 107. Plenům, New York, 1976, Svorcová M· a sp.: Arzneimittel.-Porschr. 30. 978 (1980).
Látky obecného vzoroe I, o výše uvedeném významu R, lze posuzovat jako potenciální prodrugs zmíněné kyseliny, vzhledem k pří tomnosti labilní amidické vazby v molekule a jednak za cenné meziprodukty pro synthesu biologicky aktivních látek typu pyrimidinových antimetabolitů, virostatik nebo induktorů interferonu.
Podle vynálezu se látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R, vyrábějí tím způsobem, že se kyselina vzorce IV
M převede reakcí s 1 až 2 molekvivalenty thionylehloridu, v prostředí dimethylformamidu a v rozmezí teplot od 0 do 30 °C, na reaktivní derivát, který se uvede v rozmezí teplot od 0 do 30 °C do reakce s látkami obecného vzorce V, R - NH2 (V)f ve kterém R má výše uvedený význam, přičemž se látky obecného vzorce V použijí v množství 1 až 2 molekvivalentů a v přítomnosti 5 až 10 molekvivalentů triethylaminu, nebo se použijí v přebytku bez přítomnosti triethylaminu.
Po proběhnutí reakce se reakční směsi zpracovávají obvyklými způsoby pro tento typ reakcí, například po odpaření těkavých slo- 3 224 240 žek ve vakuu vodní pumpy se získaný odparek rozmíchá ve vodě, sraženina surového produktu se odsaje, promyje vodou a vysuší, a přečistí krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. V případě kondensací látky vzorce IV a jejího reaktivního derivátu s estery aminokyselin, lze použít k reakci jak hydrochloridů ethylesterů aminokyselin, tak i příslušných baši, po jejich předchozím uvolnění z adičních solí běžnými postupy.
K přípravě látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R, lze použít i dalších postupů, používaných v běžné synthetické praxi k přípravě amidů kyselin nebo kondensátů s aminokyselinami. Postup podle vynálezu je však ekonomicky výhodnější a technologicky jednodušší než jiné postupy vyžadující speciální činidla.
Bližší podrobnosti vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu neomezují.
Příklad 1.
Amid kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yOpentanové
2,27 g (0,01 mol) kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové se suspenduje se 40 ml bezvodého dimethylformamidu, načež se přikape 1,43 g (0,012 mol) thionylchlo ridu a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě laboratoře. Do vzniklého roztoku se zavádí plynný amoniak do nasycení. Po odstavení přes noc se dimethylformamid oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se rozmíchá s 25 ml vody. Po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získaná látka se čistí krystalizací z vody. Teplota tání 290 až 292 °C.
Příklad 2.
Methylamid kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové
- 4 224 240
K chloridu kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, připraveného z 2,27 g (0,01 mol) kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 1, se přidá 25 ml 40 % vodného roztoku methylaminu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po odstavení přes noo se rozpouštědlo vakuově odpaří a reakční směs se zpracuje jako v příkladu 1. Teplota tání 263 až 264 °C.
Příklad 3.
Cyklohexylamid kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové
K chloridu kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, připravenému z 2,27 g (0,01 mol) kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 1, se přidá 1,49 g (0,015 mol) cyklohexylamin, zvolna se přikape 6,07 g (0,06 mol) triethylaminu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po zpracování reakční směsi způsobem popsaným v příkladu 1 se získá žádaný produkt o teplotě tání 292 až 294 °C (vodný ethanol).
Příklad 4.
Stejným způsobem, jak uvedeno v příkladu 3, ale za užití butylaminu (1,1 g, 0,015 mol) místo cyklohexylaminu, se připraví butylamid kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yDpentanové; teplota tání 263 až 265 °C (vodný ethanol).
Příklad 5.
dihydroj
Ethylester N-/5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-574^ýrimidin-5-yl)pentanoyl/-L-leucinu
K chloridu kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, připravenému z 2,27 g (0,01 mol) kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 1, se přidá 2,35 g (0,012 mol) hydrochloridu ethylesteru L-leucinu, během 5 minut se přikape
- 5 224 240
6,07 g (0,06 mol) triethylaminu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po odstavení přes noc se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, odparek ee rozmíchá se 100 ml 10 % kyseliny octové, vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou a překrystálizuje z vodného ethanolu. Teplota tání 250 až 253 °C, Md° W*6 (d, Pyridin).
Příklad 6.
Stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 5, za užití hydrochloridů ethylesterů příslušných aminokyselin a triethylaminu, se připraví ethylester N-/5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanoyl/-L-fenylalaninuj teplota tání 228 až 230 °C (zředěná kyselina octová) a ethylester N-/5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanoyl/glycylglycinu, teplota tání 181 až 183 °C (voda). Příklad 7.
Stejným způsobem, jak uvedeno v příkladu 5, za užití volné baze ethylesterů glycinu (0,044 mol) se připraví ethylester N-/5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanoyl/ -glycinu; teplota tání 247 až 249 °C (voda).
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-hydroxy3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové obecného vzorce I, (I), ve kterém R značí atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexyl nebo seskupení obecného vzorce II,-CH-COOCoH (II)/ (IV) ve kterém R značí atom vodíku, benzyl nebo isobutyl, nebo R značí zbytek vzorce III-ch2-co-nh-ch2-cooc2h5 (III), vyznačující se tím. že se kyselina vzorce IVHN-t převede reakcí s 1 % 2 molekvivalenty thionylchloridu v prostředí dimethylformamidu, v rozmezí teplot od 0 do 30 °C, na reaktivní derivát, který se uvede v rozmezí teplot od 0 do 30 °C do reakce s látkami vzorce V,R - NH, (V), ve kterém R má výše uvedený význam, přičemž se látky obecného vzorce V použijí.v množství 1 až 2 molekvivalentů a v přítomnosti 5 až 10 molekvivalentů terciárního aminu, výhodně triethylaminu, nebo se použijí v přebytku bez přítomnosti terciárního aminu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS485782A CS224240B1 (cs) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | Způsob výroby derivátů kyseliny 5-/2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/ pentsnové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS485782A CS224240B1 (cs) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | Způsob výroby derivátů kyseliny 5-/2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/ pentsnové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS224240B1 true CS224240B1 (cs) | 1984-01-16 |
Family
ID=5392245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS485782A CS224240B1 (cs) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | Způsob výroby derivátů kyseliny 5-/2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/ pentsnové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS224240B1 (cs) |
-
1982
- 1982-06-28 CS CS485782A patent/CS224240B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6025516A (en) | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes | |
| US5117031A (en) | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides | |
| JPH0417944B2 (cs) | ||
| US3904612A (en) | Pyrimidine derivatives and process for preparing the same | |
| CA2258354A1 (en) | Novel epoxysuccinamide derivatives or salts thereof | |
| FI95271C (fi) | Menetelmä 3-(L-pyroglutamyyli)-L-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja sen N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi | |
| CS224240B1 (cs) | Způsob výroby derivátů kyseliny 5-/2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl/ pentsnové | |
| US4801579A (en) | Novel cystine compounds, their preparation and use | |
| US4978759A (en) | Process for the stereospecific synthesis of optically pure 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives | |
| CN105503947A (zh) | 一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法及抗肿瘤应用 | |
| US20050245757A1 (en) | Method for the production of phenylalanine derivatives | |
| Wai et al. | An efficient synthesis of γ-alkylated E-olefin dipeptide isosteres | |
| US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
| EP0555479A1 (en) | Epoxysuccinamic acid derivative | |
| US4459225A (en) | Peptide amides and process for their manufacture | |
| US4335247A (en) | Novel nitrosourea derivatives and process for their production | |
| JPH0768207B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
| JPH0558629B2 (cs) | ||
| US5110798A (en) | Purine derivatives having pharmacological action | |
| US2850518A (en) | Amino acid derivatives | |
| EP0117501B1 (en) | A process for the preparation of 1,5-diprotected-1,5,10-triazadecane, intermediates thereof and their preparation | |
| US5112996A (en) | Method for alkylating guanidino groups | |
| US7960558B2 (en) | Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof | |
| Fleš et al. | Synthesis of β-Alethine and Analogues | |
| JPH03220179A (ja) | 新規な環状ジペプチド誘導体及びその製造法 |