CS222700B2 - Method of making the phenylchinolizidine - Google Patents

Description

FernliCinoOizidiny vyráběnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

(I) v němž

X znamená vodík, fluor, chlor, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uh.íku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo . trfUluLormrtySovsu skupinu,

Y znamená vodík, fluor, chlor, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhííku nebo alkylovou skupinu 3 1 až 6 atomy uhlíku,

5 jeden ze zbytků R a R ^x znamená vodík a druhý znamená brom, jod, kyanostopinu, alkoxy·’ karbonylovou stopinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové čásii nebo sulf moylovou skupinu, ve formě racemátu nebo ehantiomerů, jakož i adiční soli takových sloučenin s kyselinami. Jak je uvedeno ve vzorci I a v různých následujících vzorcích, nacházejí se atomy vodíku v polohách 7 a 9a popřípadě 7 a 2 vzájemně v poloze trans, přičemž ve vzorcích jsou atomy vodíku v poloze 9a a v poloze 2 záměrně uvedeny v poloze β a atom vodíku v poloze 7 je odpovídajícím způsobem uveden v poloze a· Chinolizidiny podle vynálezu, jakož i odpovídající meziprodukty a výchozí látky nejsou věak omezeny na tuto absolutní konfiguraci, nýbrž zahrnují také odpovídající enantiomerní formy, tj. sloučeniny s vodíkem v poloze 9aa, 2a a 7β, jakož i racemáty těchto obou enantiomerních forem.

Alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě alkoxylovými skupinami se v rámci předloženého vynálezu rozumí takové skupiny, které obsahují 1 až 6, zejména 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž skupiny se 3 a více atomy uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený.

Jako adiční soli fenylchinolizidinů podle vynálezu s kyselinami přicházejí v úvahu farmakologieky snášitelné soli s anorganickými a organickými kyselinami obvykle používanými pro tvorbu solí. Jako příklady takových kyselin lze uvést minerální kyseliny, jako sírovou kyselinu, dusičnou kyselinu, fosforečnou kyselinu, halogenovodíkovou kyselinu, například chlorovodíkovou kyselinu, bromovodíkovou kyselinu; organické kyseliny, jako vinnou kyselinu, citrónovou kyselinu, alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, maleinovou kyselinu, mandlovou kyselinu atd. Tvorba soli se může provádět o sobě známým způsobem.

Sloučeniny vzorce I jsou neurolepticky účinnými látkami.

Zvláětě výhodnými co do jejich farmakologiekého účinku jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená vodík a Y znamená o-chlor nebo o-fluor.

Zvláětě výhodnými sloučeninami co do neuroleptického účinku jsou:

гас-1-[(9ββΗ)-^β-(o-fluorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2α-yl] -5-brom-2-benzimidazolinon, гас-1-[ (9άβ Η)-7β*(o-fluorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2a-yl]-5-jod-2-benzimidazolinon, гас-1-[· (9apH)-7β-(o-fluorfenyl)oktahydro-2H-chinoli zin-2a-yl]-5-kyan-2-benzimidazolinon.

Fenylchinolizidiny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí způsobem, který se vyznačuje tím, že se kondenzuje fenylendiamin obecného vzorce VIII

(VIII) v němž

5

X, Y, R a R mají shora uvedené významy, s cyklizačním činidlem obecného vzorce IX *

R^b-C-R^c v němž (IX) a R^c znamenají halogen, aminoskupinu nebo 1-imidazolylovou skupinu, načež-se . získané racemáty popřípadě Štěpí a získané báze se popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami.

Uvedená reakce se může provádět o sobě známými metodami· Jako cylk-izační činidlo vzorce IX se může používat například fosgen, karbornldiimldazol nebo močooina· Postup podle ^- vyn&ezu se zvlááť ^dobře hodí ^pro výroto složenin vzorce I, v něm^{ž r4} a R^ mají rozdílné - významy·

Získané racemáty se daaí Štěpit o sobě známými metodami na optické antipody. Získané báze jsou, rovněž podle běžných -metod, převeditelné - na své odpolídající adiční soU s kyselinami ·

Sloučeniny uváděné dále jako meziprodukty popřípadě jako výchozí látky, se - pokud nejsou známé - vyrábběí o sobě znátymi metodami.

Shora používaný fenylendismin vzorce VII se získá reakcí primárního aminu obecného vzorce V

(V) v němž

X a Y maaí shora uvedený význgm - a

Q znamená primární amino stopinu, s příslušně substitooviným o-halogennitobeenzenem, výhodně s derivátem o-důor- nebo l-fluoгnttlbenzzenéi, a redukcí nitroskupiny na aminostopinu, například s chlorovodíkovou kyselinou a práškovým železem.

Používané primární aminy vzorce V lze obecného vzorce X získat o sobě známým způsobem oximací ketonu

(X) v němž

X a Y maaí shora uvedené významy, působením' hydrolχrlaiin--tyddooCh.oridt a redukcí ziskového oxlmu na amin hydrogenací za pokatalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako 860^--^1^ Výhodné 20^^^6^ lze ze získané směsi diastereoieгů - aminu vzorce V ctatlmitolrtďlcky odděllt'nebo je lze získat také frakční krysttaLizací příslušných adičních s^ozí (například tydroociooldů).

Keton vzorce X na straně- jedné lze získat dekιztboзχlací β -ke^este^ obecného vzorce XI 8 relativní Jconfgu'ací týkající se poloh 1, 7 a 9a uvedenou v tomto vzorci

(ГС) v němž

X a Y mají stejný význem jako shora a

R^a znamená nižší alkylovou skupinu (srov. například příklad 1a).

0-ketoestery vzorce XI se mohou na straně druhá získat z odppvíídaících nenasycených p-ketoesterů obecného vzorce И1

(m) v němž

X, ^γ a R^a maaí stej^n^ý význam jato shora, o sobě známým způsobem hydro^genací (srov. například příklad ff).

Estery vzorce XI se mohou získat z odpřovídaících 5-fenyl-2-pPperioonů substituovaných popřípadě ve fenylové části o sobě známými metodami (srov. například příklad 1g).

Fernychinooizidiny vzorce X podle vynálezu se vyznačují cennými farmakologickými vlastnostmi. Jsou účinné newrolepticky a mohou se o^j^c^vví^í^j^l^cí^m způsobem pouuívat jako antipsychotika při pot-írání psychóz a nemróz.

NeeuOoeptické vlastnosti sloučenin byly co 'do číselných hodnot zjišťovány poiNo! dále popsaných testů:

Test . Pole Climbing (krysa)

K provedení pokusu bylo na jednu dávku pou^to skupiny 10 krys, které - byly cvičeny na to, aby vyskočily na vertikální izolovanou tyč v pokusné kleci, a to bezprostředně po akustickém signálu (podmíněný reflex), aby se vyhnily elektrcckému šoku (nepodmíněný reflex) z mřížkového dna. Pootočení podmíněného reflexu u 50 % zvířat během doby pozorování trvající 6 hodin se určuje hodnotou ED 50 BCR, potlačení nepodmíněného reflexu se určuje hodno tou ED 10 BUR.

Test -na vázání spiroperidolu (in vitro)

Wři pokusech in vitro se jako recepto^ používá korpus striatim telete (lieeratura: Creese .a další, Life Sci. £7, 993 /1975/) a inkubuje se analogicky podle metod,, které po1

222700 pisují Fields a další, Brain Research 136. 5⁷⁸ (1⁹⁷⁷) s Pld-spiroperidolem. Progrmem na počítači se určí ze 4 různých konccetrací při třikrát opakovaném provedení hodnota IC 50, která udává konceenraci testované látky, při které dochází k 50% oddděení speeifické vazby E³H]-s^piro^per^idolu na receptor.

V následující tabulce A jsou slhrnuty některé výsledky pokusů.

Tabulka A

Sloučenina	Pole-Climbing	Vázání ipirlperidllž
BCR	BUR
ED50 i. p. (mj/kg)	0 i· p. (mg/kg)	(nanomm$áání)
rac-1-[ fenrl)lktahydro-2H-ilhitl- HzL·--^-!) -5-br<m-2-benz- iuidazolinlt . HC1	0,08	0,1	3,8
rac-b-[ (^0)0--7--0-^1^^f enyl) oktahydro- 2H-d^inoliztn-2α-yl-5--lu---bbetziuidazllinlt . HC1	0,1	0,055	8,6
rac-1-[ (93(110)-7--0-:^.^^ f en—) lktαhydro-2H-ihitl1 i 2Пп-2<--у1]-5--a’n--2-be nz^5^201^^ . HCL	0,65	1,0	50

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i ve formě volných bází, jakož i adiíních solí s kyselinami se mohou používat jako léčiva, ' například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaccuuické přípravky se mohou aplikovat orálně-, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých c měkkých želatinových kapssí, roztoků nebo suspenní. Aplikace se může provádět také rektálně, například ve formě čípků, místně nebo perkutánně, nappíklad ve formě maasí, krému, želé, roztoků, nebo porenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

Zc účelem výroby tablet, lakovaných tablet, dražé c tvrdých želatnnových kapssí.se mohou sloučeniny podle vynálezu mísit s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nooiči. Jako takové lze například pro tablety, dražé c tvrdé želatnnové kapsle použí• vat laktozu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, sledovou kyselinu nebo její soH atd. Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako nosné látky například ' oleje, vosky, tuky, pol^opevné a kapalné polyoly atd. Podle . skupenntví účinné látky nejsou však u měkkých želatnnových kappsí zapotřebí vůbec žádné nosné látky. Pro výrobu roztoků c sirupů se hodí jako nosné látky například voda, polyoly, scchoroza, invertní cuar, glukóza cpod. Pro injekční roztoky. se hodí jako nosné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, гмШш^ oleje atd. Pro čípky c pro místně nebo perkutánně pouuitelné aplikační formy se jako nosné látky hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, ‘polokapclné nebo kapalné polyoly cpod.

Fcrmac etické přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stchblizátory, smáč^a, · emuugááory, sladidla, barviva, arlmmtiiužící prostředky, soU ke změně osmoOiikéhl tlaku, piufry, povlakové prostředky nebo antioxidační prostředky. Dále mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

í

Ve shora uvedených farmaceutických přípravcích se může dávka účinné látky pohybovat V rozmezí od 0,5 do 100 mg· Při_ orální aplikaci přichází v úvahu mnoOsSví účinné látky od asi 0,05 mp/kg až asi 10 mg/kg oa 1 den a při pjarenOerální aplikaci přichází v úvahu moOsSví účinné látky od asi 0,01 mg/kg do 1 m?/kg na 1 den·

Příklad !

a) K roztoku 4,80 g rac-(9apH)-7β-(f-flusrfeoy1)oktEhydro-2α-(2-amincf4-jfddř01ioo)-2H-chinooizinu v 80 ml· meaylenclhoridu se přidá 3,0 g N,N*-karbonyldiimidazolu (93%) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnossi. Vyloučený reakční produkt se po 20 hodinách oddiltruje, třikrát se promde vždy 100 mL metylenchloridu a potom se vysuší. Z^ís^ká se ta^stallcký rac-1-^[(⁹řβH)-77-⁽o-^f1usr^fe^nll)s^ktah^ldΌs2²-chinol^sz^zno2α-y^lL-5-jo^d-2--beozimidazolinso. Teplota tání 271 až 274 °C. Hrddoolhorid taje při 265 až · 267 °C.

Jestliže · se místo rac-(9aaн)-7β-(o-fluorfeoll)oktaaldrf(2(a((2-aminco4-jodda0i^zof)-2H-chinolizinu nechaaí reagovat příslušně substituované fenyl©n^miny s N>^N*karbon^l<^i^imidazolsm, pak se dospěje k následujícím produktům:

rac-1 -[ (9ββΗ) — 7β-( ()) sktahlros22-cCanolizin-(2^e-ll] - (B)-2-ienzimzdazolioso:
»a	B	Teplota tání (°C)
s-flusrfeoll	5-brom	296 až 299 (hldrschaorld)
s-(flusrfeoll	5-etoxykarbony!	277 až 280 (hydíOclhorrid)
s-flusrfeoyl	5-kyan	>300 (hydroclhorid)
s-fluorfenlL		290 až 295 (báze)

b) rac-( 9apH)-7|^-(s-i‘Uusrfenll)oktehydrs-2(e-(2-aminos44jsdda01ioo)-2H-chanoSizio, který se používá v příkladu 1a) jako výchozí látka, se může získat následujícím způsobem:

5,1 g rac-(9apH)-7p-(o-i1uorfenγl)oktah^гldOs22-(22nOtrs-4-jsdan01iro)-2H-caioolizinu se zalhíívá ve 100 ml metanolu, 2,0 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 1,75 g práškového železa po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs rozděl mezi · 0,5 N roztok hydroxidu sodného a chloroform. Chloroformové extrakty se vysuší bezvodým·uhličiannem sodným a potom se odpaří. Ze směsi etanolu a n-hexanu krystaluje rac-(9apH)-7β^,((s(·fUuoffoτyrl)oka1aψdrs-21e((2-em.nos4-jsdεn01ino)-2H-chancOizin. Teplota tání 106 až 110 °c.

Analogicky lze vyrobit rac-(9aβH)-7β-(s-fUusfferlLL)okeal'vdrs-2a-( 2-гnιios-4-iromanilLoo)·(2H-chancOizin, teplota tání 153 až 155 °C, rovněž tak fdpaoííaeící

4·(ka?bio0ttll	t.	t. :	: 190	až	193	°C
4-sulfonÉmad	t.	t.:	: 226	až	228	°C
4-etylester karboxylové kyseliny	t.	t.:	: 149	až	156	°C

c) rac- (9ββΗ)-7β -( o-fluorienyl) oktahydro^a-(2-nitro-4-j ods^Hno)-2H-chanoSi zin, která se používá jako výchozí látka v příkladu 1b) se může získat následujícím způsobem:

7,5 g rac-(9aaH)-7β-(s-fUusrfθl^,yrl(22¢-(am0no)oktřaydrs-2H-chanoSiziou se rozpustí v 75 ml cyklohexanolu (99%), přidá se 6,40 g uhličitanu sodného (bezvodého) a směs se zahřívá na teplotu 160 °C. Při této teplotě se během 3 hodin přikape roztok 9,2 g 2-calsr-d -Oodnitsieθnezou v 75 ml cyklohexanolu (více než 99%). Potom se reakční roztok udržuje dal·7 ších 14 hodin na teplotě 160 °C. Po . odrazení na teplotu místnosti se anorganický zbytek oediltruje a filtrát se ·odpaří ve vakuu. Odppurek se rozpustí v 80 ml horkého etylacetátu a 100 ml metylenclhoridu, přidají se 2 g aktivního Ohi a směs se vaří 5 minut pod zpětným chladičem. Potom se směs za horka ziiltruje a filtrát se zahussí na objem 100 ml. Krystaluje rac-(9ββΗ)-7β-(o-fluorfenyL)oktahydro-2α-(2-nitro-4-brommnilino)-2H-chinooi zin. Teplota tání 175 až 177 °C. Chrooatoorafií matečného louhu na 150 g siH^elu za poouití směsi n-hexanu a dietyléteru 2:1 se získá další poddl produktu.

Jestliže se místo 2-cilor-5-0odnitobtenztnu pouuije příslušně substituovaných o-chlornitoobenzenů, pak se získ^a^í následující produkty:

Ba	B	Tepacth tání (°C)
o-iluorfenyl	2-nrtro-47bromahrlinc	175 až 177
o-fluorfenyl	2-nitro-4tt0oyykarbonyl	135 až 140
o-fluorfenyl	2-nitrO-4-tyan	215 až 219
o-fluorfenyl	2-ni tro^-suufamoyl	235 až 237

d) rac-(9apH)-7p-(o-fluorfeiYrl)-2a-(nnino)oktalxydro-2H-chinolizin, která se používá jako výchozí látka v příkladu 1c)_K se může získat následujícím způsobem:

84,3 g rac-(taaH)-77-)o-fluorfenyl)oktahydj'o~2H-chhnnlizin-2-onu se zzhhívá v 1 700 mm mm^rniolu s 47,4 g hydrozxlamirnihddrchhoridu h 94,3 g uhličihanu draselného (bezvodého) po dobu f 1/2 hodiny pod zpětrým chladičem. Potom se meeanol oddeetiluje h zbytek se rozdělí mezi 750 , ml vody, 600 m chloroformu a 150 ml ' itcprcphnolu. Vodná fáze se dvakrát dále extrahuje vždy 250 ml směli sestávvhící ze 200 ml chloroformu a 50 ml itcprcpanolu, veškeré organické fáze se sp<oí a vysuší se síranem hořečnatým a potom se odpaaí. Získá se 85,3 gramu oximu, která se rozpust v 1,5 litru tetrahydrofuranu, 0,5 litru etanolu, jakož i v f litru 5% [g/g] roztoku amoniaku v etanolu a za přídavku 45 g Raneyova niklu se po dobu 30 hodin provádí hydrogenace (při teplotě místnood a za atmosférického tlalu)·.· Potom se katalyzátor oddiltruje a filtrát se cdpahí. Ze zbytku se mohou získat rozpuštěním ve 400 ml Standu a přidáním 130 ml 5N etarolickéhc chlorovodíku další podíly (53,5 g) krystali-lKého oac-( 9afΗ)-7β-(2^H7(^o^)rn^liz^/Lnn ve formě dihddrcchlcrids. Teplota tání 299 až 302 °C. Dihttereommrní rhC7(thβЯ)-7βBo-fiuocfen.rd)c-p7(amino)okth^hdeto7--chinrCizin je jako dihydrochlorid rozpuštěn v matečném louhu.

JesstLiže se místo rhC7(thβH)-7βo)o-flscrferdl)oktahdd.rc7-H-ceinoC·i.iin---ors aminuúí příslušně tubstiSuované chiroCizidir.cry, pak se získají produkty:

rac-A tfβH)-7βf(Rh)7-h-(hiinr)Q0taayderc72-chinrl).zir:

Ra = O)c)ú.oriendd. t. t.: °C (2 HC11 : 293 až 296 °C

e) ^(-(9(())-7((-(0-11^^(0171)(:^31317010(724-71100111,10-2-on, která se používá v příkladu hd) jako výchozí látka, se může získat následujícím způsobem:

76,2 g mee^y-raccC 1fh,9tβH)-7β-(ocfluscfen_Irl)ck·thhyero--2-7oo-C7-cH.inilrzinr1Lckarbo-4У“ látu se rczauutí v 1,2 litru 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny a reakční roztok se vaří 7 hodin pod zpětným chladičem. Ochlaz-oný reakční roztok se potom vylije na led a směs se zalkalizuje koncentrovaným rozookem hydroxidu sodného. Extrakcí třikrát 500 ml motylánc]lhLcrids a odpařením organické fáze vysušené předtím síranem hořečnatým se získá 68 g s^irového produktu. Ze směsi steru a hexanu může rhC7(thOH))7β-)o-ilscrfendl)<kttahydгc'-2H7chircc krystaovaat-c Teplota tání 74 až 76 °C.

222700 8

Jestliže se místo metyl-rac-( 1_aH,9apH)-7p-(o-chlorfenyl)oktahydro-2-oxo-2H-chinolizin-1-karboxylátu použije ekvimolární množství příslušně substituovaného β-ketoesteru a ten se dekarboxyluje, pak se získají následující produkty:

rac-(9a|]H)-7p-(R_a)~oktahydro~2H-chinolizin-2-on:

Ba	Teplota tání (°C)
fenyl	71 až 72
p-chlorfenyl	60 až 82
p—trifluormetylfenyl	103 až 104
o-metylfenyl	IC (film) 1 726 cm’
m-metoxyfenyl	IČ (film) 1 726 cm’
2,4-dichlorfenyl	116 až 117
2,6-dichlorfenyl	116 až 118
o-chlorfenyl	80 až 82

f) Oktahydrokarboxylát, který se v příkladu 1e) používá jako výchozí látka, se může získat z odpovídajícího hexahydrokarboxylátu, a to následujícím způsobem:

180 g metyl-rac-7-(o-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2-oxo-2H-chinolizin-1-karboxy látu se suspenduje v 3,6 litru monoglymu (dimetoxyetan), suspenze se ochladí na -30 °C a za míchání se přidá 1,33 litru DIBAH (diisobutylaluminiumhydridu, 20% roztok v toluenu). Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě -20 až -30 °C a potom se při této teplotě hydrolyzuje 1,72 litru 2N roztoku hydroxidu sodného. Za účelem zpracování se reakční směs rozdělí mezi 25 litrů vody a 20 litrů chloroformu. Organická fáze se znovu promyje dvakrát 5 litry vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt krystaluje ze směsi eteru a hexanu. Chromatografií matečného louhu na 1 kg silikagelu za použití etylacetátu se získá další podíl produktu. Získá se metyl-rac-(1aH,9apH)-7p-(o-fluorfenyl)oktahydro-2-oxo-2H-chinolizin-1-karboxylát, teplota tání Ю9 až 110 °C.

Jestliže se místo metyl-rac-7-(o-fluorfenyl)-3,5,6,7,8,9-hexahydro-2-oxo-2H-chinolizin-1-karboxylátu použije ekvimolárního množství příslušně substituovaných eduktů a provede se redukce diisobutylaluminiumhydridem, pak se dospěje к následujícím sloučeninám:

metyl-rac-( 1aH,9apH)-7p-(R_a)oktahydro-2-oxo-2H-chinolizin-1-kerboxylát:

Ra	Teplota tání (°C)
fenyl	114 až 116
p-chlorfenyl	102 až 105
p-trifluormetylfenyl	108 až 111
o-metylfenyl	94 až 98
m-metoxyfenyl	IČ spektrum (film): 1 752, 1 723, 1 660 cm“’
2,4-dichlorfenyl	116 až 118
2,6-dichlorfenyl	130 až 131
o-chlorfenyl	122 až 124

g) Hexahydrokarbooylát, který se používá jako výchozí látka v příkladu 1f), · se může vyrobit následující způsobem:

i

150 g 5-(o~fluoofenyl)-2-pipeoidinu se oozpuutí ve 2 libeech matylenclhoridu a tento roztok se při teplotě místnoosi během 60 minut za míchání přikape k 410 g trietyooonniímietrafluoriooáiu (Meerweinova sůl) v 1 litru meeylenchhoridu. Potom se reakční směs vaří 4 hodiny pod zpětcýfo chladičem a ponechá se dalších 15 hodin při teplotě místnoosi. Do to^hoto roztoku ochLazen^o na 0 °C se potom přikape ^{372 g} uhll^eni draseln^o v ³⁷⁰ ml vody, přieemž se směs intenzívně míchá. Pak se nechá reakční směs míchat další 2 hodiny při teplotě místnoosi, meevlenchloridová fáze se oddělí dekor tací a zbytek se extrahuje dvakrát 500 ml mseylennchoridu. Meeylenchloridová fáze vysušená иНИСЛЛ^ет drasel^m se zahubí na olejovitý, dílem kbtstaluiící zbytek, který se pak vyvádí v 1 litru hexanu a za horka se zfiltruje. Z filtrátu se po odpaření hexanu získá olejovitý laktimeter:

3- (o--fuuoffenlΊ-6--^οχο^-,3,4,5--etrahydroppytděn.

Laktimeter se rozpuisí v 1,4 litru mmeaiolu, přidá se 1,3 g bezvodé p-toluecLtulOonove kyseliny a potom se během 60 minut přidá 85 g meeylesteru 3-ooo-5-pintecLOve kyseliny (Naza rovovo činidlo). Po 20 hodinách při teplotě místnosto se snadno těkavé poddly odebraní ve vakuu, zbytek se potom vyjme meiylenchlsrěiem a promne se 500 ml nasyceného roztoku Hičiami sodného·. Meeylenchlsridsvá fáze se vysuší sírnem hořečnatým a potom se znovu zahnito a zbytek se nechá vtkttsttlovtt ze směni a eteri 4:1 (800 ml). Získá se meiyt-rtc-⁷-(o-f‘iuofieryrl)-3,4,6,⁷,8,h-ioth}ydro-²-oos-2H--ChncOizic-1-kabOoэQt.át · o teplotě tání 165 až 167 °C.

Jess-liže se místo 5-(o-fluoriectl)“--piierě0onl pouHje ek^jLm^oi^i^j^íí wioossví příslušně tubstiiuovtcýhh piperidsců, pak se získaj cásteduiící sloučeniny:

me ^1-^8^7-(^)-3,4,6,7,8,9-hexa^htdOs2-oxos2H-chhncSi zin-1 -karbojolát:

Ra	Teplota	tání (°C)
feny!	148	až	149
l-chlsrficyl	185	až	187
p— trff lotrme tylf enyl	144	až	145
s-mθittfentl	183	až	184
m-mmetoofenyl	133	až	134
2,4-dichLorf enyl	153	až	155
2,6-dichLorfenyl	159	až	162
.o-c]h.orfinУL	145	až	147

i

222700 10

Příklad 2

TaUety	na 1 tabletu
rac-l -[(9apH)-7e-(o-fluorfenrl)oktιafhrdro-22-clcLnolozilo22-yl] -5-brom-2-beozimirazoliooo . HC1	10,0 mg
laktoza	129,0 mg
kukuřičný škrob	50,0 mg
želatinový kukuřičný škrob	8,0 mg
vápenatá sůl stearové Kyseliny	3,0 mg
celková hmotnost	2010,0 mg

Účinná látka, laktoza, kukuřičný škrob a želatinový k^íkuřičný škrob se vzájemně důkladně promísí. Směs se protlačí rozmělňovacrm strojem a potom se vodou zvlhčí na hustou pastu. Vlhká hmota se · · protlačí · sítem. Vlhký granulát se vysuší při teplotě 45 °C. Vysušený granulát se důkladně promísí s vápenatou sooí stearové kyseliny. Gnanuuát se nyní slisuje na tablety o hmoonooti 200 · mg a o průměru as! 8 mm.

Příklad 3

Tablety	na 1 tabletu
rac-1 -[ (9ββΗ)-7β -(o-fluorfe°y. )okta^dro--2^ W.nolizino22-yl] -5-jod-2-beozimldazolinoo . HC1	10,0 mg
laktoia	1219,0 mg
kukuřičný škrob	50,0 mg
želatinový kukuřičný škrob	8,0 mg
vápenatá sůl stearové Kyseliny	3,0 mg
celková hmotnost	200,0 mg

Účinná látka, laktoza, kukuřičný škrob a želatinový kukuřičný Škrob se vzájemně důkladně promísí. Směs se rozemele na rozmělňovacím stroji a potom se zvlhčí vodou na hustou pastu. Vlhká pasta se protlačí sítem. Vlhký grarnu.át se vysuší při teplotě 45 °C. Vysušený grarnu.át se důkladně promísí s vápenatou sooí stearové kyseliny. Granuuát se nyní slisuje do tablet o. hmoonnosi 200 mg a o průměru asi 8 mm.

Příkl-ad 4

Kapsle rac-1 -[ (9ββΗ) -7β -(o-fluorf ernl) oktahrddO-22-cl^,C.noOOzino2α-yl]-5-brom-2-benzimi.dazolinon . HC1 laktoza kukuřičný škrob mastek celková hmotnost na 1 kapsli

10,0 mg

175,0 mg

30,0 mg

5,0 mg

220,0 mg

Účinná látka, laktoza a kukuřičný škrob se vzájemně důkladně promísí a směs se rozmělní na rozmělňovacíta stroji. Potom se ke směli přidá maatek, vše se důkladně promísí a směs se plní do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad 5

Každá kapsle o obsahu 1 m obsahuje:

r ac-1 -[ (9apH) - 7β - (o-fluorf ein!) okt^ahydro-2H-c^cinn^oi zin-2a-yl]-5-brom-2-benzimidazolinon . HC1 gluko£p pro injekční účely voda pro'injekční účely podle potřeby do

0,204 mg (2% nadbytek)

40,0 mg· ,0 ml

2,04 g účinné látky se smísí s 400 g glukózy, směs se rozpussí ve vodě pro injekční účel^{y a} roztok se čloplní vodou ' pro ^je^ni ^účely na objem W ⁰⁰⁰ ml. . Roztok se ^buň sterilně filtuuje, plní do bezbarvých amuU, dusíkem se odstraní vzduch a arnpule se uzavřou, nebo se plní do -bezbarvých sípH, dusíkem se odstraní vzduch, ammule se uzavřou a potom se 30 minut steeriují proudicí párou nebo se steeílují v autoklávu p^i teplot! 120 °C.

Claims (4)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Ir Způsob výroby fe^lchinooizidinů obecného vzorce I (I) v němž

   X znamená vodík, fluor, chlor, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy Oblíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Irffluormetyoovou skupinu,

   Y znamená vodík, fluor, Uhoř, al^xy-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy Uh.íku, jeden ze zbytků R⁴ a R⁵ znamená vodík a druhý znamená brom, - jod, kyano skip inu, alkoxykarbon/lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové čásSi nebo sulf molovou skupinu, ve formě racemátu nebo jakož i adičních soo.í takových sloučenin s kyselinami, vyznačuuící se Iíí, že se kondenzuje fenylendiamin obecného vzorce VII

   Η Η v němž

   X, Y, R· a R· mají shora uvedené významy, s cyklizačním činidlem obecného vzorce IX0

   R^b-C-R^c(IX) v němž

   R^b a R^c znamenj^ halogen, aminoskupinu nebo 1-imidazolylovou skupinu, načež se získané raceméty popřípadě·štěpí a získané báze se popřípadě převedou na adiční • soli s kyselinami.
2. 2. Z^půso^{b b}o^du 1, ^k výro^bě rac-^1- (9aβ^p)-^-7p(Olflulr^fl^nyl)l^ktahydr o-211-0^3^1- zin-^ft-ylj^-hoom^-benzlmidazolinonu ve formě racemétu nebo enaitiomerů, jakož i adičních soH těchto sloučenin s kyselinami, vyznaaující se tím., že se· jako výchozí látka používá sloučenina otacróho vzorce TOI^ v němž X znamená -fluo^ Y znamená vodíty R⁴ znamená ^brom a ^R? znamen^á vodí^k. .
3. 3. Z^půso^{b p}odle ^bodu ¹, ^k výrotté rac-í-t (9aβ^p)-7β-(olfluor^flⁱyl)lk^tztydro-2H-cCini^liiin-2z-yl]-5-lod-2-lin2imi^deillinonu ve formě racemátu nebo ernaitiomerů, jakož i adičních soH takových sloučenin s kyselinami, vyinaZující se tm, že se jako výchozí látka používá složenina otocnáho vzorce ΉΙ^ v němž ^χ znamená o-fluo^ ^γ znamen^á vodík, R⁴ znamená jod a R^ znamená vodík.
4. 4. Způso^b podle ^bK3u ¹, к výro^bě rac-^1- (9zβ^p)-^-βp(olfluor:^fl^nyl)lktzh^ydro-^2p--hini^liiin-^-α-^yl]-5k^kyi1-^--^lenzimⁱdaillinonu ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i adtontoh solí ftakových sloučenin s kyselinami, vyinaZující se tím, že se jako výchozí látka používá složenina o^becn^ého vzorce ΠΙ^ v němž ^χ znamená l-^flulr^{, γ} znamená vodíty R⁴ znamená tyanoslk^inu a ^R? znamená vo^]f^k.

   Severografia, n. p., MOST

   Cena 2,40 Kčs