CS221293B2 - Method of making the new derivatives of dihydro-as-triazino/5,6-c/chinoline - Google Patents
Method of making the new derivatives of dihydro-as-triazino/5,6-c/chinoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS221293B2 CS221293B2 CS812952A CS295281A CS221293B2 CS 221293 B2 CS221293 B2 CS 221293B2 CS 812952 A CS812952 A CS 812952A CS 295281 A CS295281 A CS 295281A CS 221293 B2 CS221293 B2 CS 221293B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- triazino
- quinoline
- acid addition
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 dimethoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 abstract 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 abstract 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 5
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 5
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N (2s,4s,5r,6r)-5-acetamido-2-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-{[(2r,3r,4r,5r)-5-acetamido-1,2-dihydroxy-6-oxo-4-{[(2s,3s,4r,5s,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexan-3-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydrox Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVZZUPJFERSVRN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCC(C)(CO)CO JVZZUPJFERSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001231783 Teira Species 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- LMESJJCHPWBJHQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O LMESJJCHPWBJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NKTNVSITVJLCCH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-[(8-fluoro-2-methoxyquinolin-4-yl)methyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C=12C=CC=C(F)C2=NC(OC)=CC=1CN(C=1C=C(Cl)C=CC=1)C(=O)C=1SC=NC=1C NKTNVSITVJLCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů dihydro-as-triazino [ 5,6-c ] chinolinu níže uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami. V obecném vzorci I
(I)
R značí alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, benzyl, dimethoxybenzyl, fenylethyl, fenyl, p-tolyl, p-methoxyfenyl nebo trimethoxyfenyl,
X1 značí atom vo^k^ alkanoylovou sapinu s 1 až 6 atomy uhlíku · nebo trifluoracetyl, χ2 a χ3 ^edstavuj^ nezáviste na sob^ atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, přičemž · ale jedna z těchto skupin tvoří spolu se Z chemickou vazb^ s výhrado^ že χ1 atom vodíku pak jeden ze substituentů X2 a. χ3 nevytvářející spolu se Z chemickou vazbu, má jiný význam než atom vodíku.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají v prvé řadě protizánětlivou, analgetickou, protikřečovou a tranquilisační účinnost.
Některé 3-!^i^ú^b^i^ituované 1,2-dihydro-as-triazino(5,6-c )-chinoliny jsou popsány v britských patentových spisech čís. 1 382 781 a 1401164. Avšak as-triazino( 5,6-c Jchrnoliny substituované v polohách 1, 2, popřípadě 4, nejsou dosud známy.
V obecném vzorci I značí alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku rovně probíhající nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, jako methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butyíovou, sek.-butylovou, terc.-butylovou, isobutylovou, pentylovou, hexylovou, heptylovou, oktylovou, nonylovou, decylovou, undecylovou nebo dodecylovou skupinu.
Alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku značí alkanoylovou skupinu s přímo probíhajícím nebo rozvětveným řetězcem, jako formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, valerylovou nebo hexanoylovou skupinu.
Jako farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami lze používat adičních solí s anorganickými kyselinami, jako síranu, hydrochloridu, hydrobromidu a podobných, nebo adičních solí s organickými kyselinami, jako octanu staveten^ vrnanu, maleb nanu, fumaranu a podobných.
Podtřídu sloučenin obecného vzorce I tvoří deriváty l,4-dihydro-as-triazmo( 5,6-c jchinolrnu . obecného vzorce la
Nové deriváty dihydro-as-tnazmo (5,6-c )chinolinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami lze podle vynálezu vyrábět tím způsobem, že se adiční sůl kyseliny s dihydro-as-triazino (5,6-cjchinohnem obecného vzorce II
ve kterém R a X1 mají shora uvedený význam, X3 značí alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Substituent χ1 značí výhodně alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo irifluoracetyl . a substituent X3 značí výhodně alkanoylovou skupinu s 1 až · 6 atomy uhlíku.
Dalsí podtřídu sloučenin obecného . vzorce I tvoří deriváty 1,2-clihydro-as-triazino(5,6-c jchinolrnu obecného vzorce lb
ve kterém ' R má shora uvedený význam, X1 značí alkanoylovou skupmu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ^11:1x0^001^, X- značí atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a . jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
Výhodnými deriváty dihydrocat-trlazmo(5,6-c jchinolrnu obecného vzorce I jsou jmenovitě následující sloučeniny:
l-acetylc3-amylcl,2cdihydro-at-triazmo(5,6-c ]chinolin,
4-acetyl-3-Cenyl-l,4cdihydrocas-triazmcic (5,6-c) chinolin, lcacetyl-3-butylcl,2-dihydгcι-atciriazmcc (5,6-c) cMnoilin l-acetylc3ccktylcl,2-dihydгo-atciriazmcc (5,6-c) l^^a^cetyJ^-^3ci^sobuty]^-l-CdiΠ^]^ílπ^нa^-^1^irl·azino (5i,6-c) . chinoiin :L·acetyl-3cierc.-blltylcl;2-dihydrccatctric azino (5,6-c) chinolin, l-acetyDSc^-methyM^butyl) cl+dihydro-as-trlazino (5,6-c) chinolin.
ve toerém R má shora uvedený význam, Z1 značí atom vodíku a Z- a Z3 značí atomy vodíku, přičemž jeden z těchto substituentů vytváří společně se Z chemickou vazbu, uvede reakce s reakávrnm acylačním derivátem alkankarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tri1:1uoracetylové kyseliny a získaná monoacylová sloučenina, popřípadě uvolněná ze své adiční soli s kyselinou, se popřípadě uvede do reakce s reaktivním acylačním derivátem alkankarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo irif1uoracetylové kyseliny, přičemž se získá diacylová sloučenina obecného vzorce I a popřípadě se kterákoliv takto . získaná sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, anebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své adiční soli s kyselinou působením báze.
Jako acylačního činidla se dá s výhodou použít příslušného anhydridu kyseliny obecného vzorce III
R1—CO \
O /
R2—CO (III), ve kterém R1 a r2 znaft nezávtele na sobě atom vodíku, alkylovou . skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo irif1uormethylcvcu skupinu.
Acylační reakce podle vynálezu se výhodně provádějí v prostředí karboxylové kyseliny odpovídající použitému acylačnímu činHlu. Jako rozpou&ědla nebo ředidla lze však rovněž použít přebytku acylačního činidla. Acylace lze dále provádět v přítomnosti jakéhokoliv interního rozpouštědla, které nereaguje· s přítomnými, reakčními složkamt Reakce se obecně provádí při rea^rtí te^ofé v rozmezí od 0 °C do 200 °C, výhod221293 ně při 40 až 150 °C. Obvykle se výchozí sloučeniny obecného vzorce II acylují při bodu varu reaWrn směsi.
Výchozí látka obecného vzorce II se nechá s výhodou reagovat se 2 až 3 molekvivalenty acylačního činidla, obvykle při bodu varu reakční směsi. · Produkt, který se vyloučí po ochlazení, jest obvykle tvořen adiční solí monoacylovaného dihydro-as-triazino( 5,6-c jchinolinu s kyselinou. Uvedený monoacylovaný produkt lze přev^ na diacylovanou sloučeninu v dalším acylačním stupni, za použití přebytku acylačního činidla, jak bylo uvedeno výše. V tomto případě se před acylací do druhého stupně monoacylovaný produkt s výhodou uvolní ze své adiční soli s kyselinou působením vhodné báze, jako ^dr^enuhhčtíanu sodného.
V některých případech, v závislosti na reakčních podmínkách, jako na přebytku acylačního činidla a na reakční době, mohou vznikat mono- a diacylované produkty. Monoacylované dihydro-as-triazino (5,6-c) chinohny vznikají přetaostaě pri kratší re akční době a pri menším ' přebytku acylačního činidla. Diacylaci lze kompletně provést při použití delší reakční doby a vyššího přebytku acylačního činidla.
Sloučeninu obecného vzorce I lze popřípadě uvolnit ze získané adiční soli s kyselinou nebo ji lze převést na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Výchozí sloučeniny obecného · vzorce II lze připravovat způsobem popsaným v britských patentech . číslo 1 382 781 a 1 401 164.
Nové dihydro-as-triazmo (5,6-c)chinolmy obecného vzorce. I vykazují v řadě farmiakologických testů významnou biologickou účinnost. Uvedené sloučeniny vykazují především protizánětlivou, analgetickou, protikřečovou a tranquilisační účinnost, a dále potencují účinnost narkotik.
Akutní toricha 'sloučenin obecného vzorce I byla stanovena na myších samicích a samcích o· hmotnosti 18 až 24 g. Sloučeniny byly podávány orálně. Nalezené hodnoty středních letálních dávek LDso jsou shrnuty v tabulce I, ve které jsou rovněž uvedeny akutní toxicity následujících srovnávacích látek:
meprobamátu (2-methyl-2-propylpropan-l,3-diol, dikarbamát], f enylbutanonu (4-b uty 1- 1,2-dif enylpyrazolidin-3,5-dion), paracetamolu (p-hydroxyacetaniiid), trimethadionu (S^^-rimethyloxazolidin-2,4-dion) a amitriptylinu [ 5- (3-dimethylnminopropyliden ] -10,ll-dihydro-5H-dibenzo (a,d) cykloheptenj.
Tabulka I
Akutní toxicity některých sloučenin obecného vzorce I
Sloučenina LDso p.o.
(msto úkladu) mg/kg
2000
2000
2000
2000
2000
2000
2000 meprobamát 1100 ftnylbutazon 1000 paracetamol 540
2050 nmiiripryiin 225
Analgetická účinnost byla studována na myších za použití testu svíjem vyvotaráho kyselinou octovou. Po intraperitoneálním podání O,* 3 4 ml 0,5 % kyselrny octové byly spočítány svíjecí reakce zvířete mezi pátou a desátou minutou. Pro každou testovanou stoučeninu bylo vypočítáno ^shténé „ftsto svíjení“ jako procento z hodnoty natezené u kontrolní skupiny. Testované sloučeniny byly podávány zvířatům orálně 1 hodinu před aplikací kyseliny octové. Kontrolní skupině byl orálně podán nosič bez účinné sloučeniny. Získané výsledky jsou · shrnuty v tabulce II, ve které jsou uvedeny hodnoty středně účinných dávek EDso a terapeutické indexy testovaných látek a rovněž srovnávacích látek. Jako referenčních látek bylo použito paracetamolu a fenylbutazonu.
Tabulka II
Analgetická účinnost sloučenin obecného vzorce I
Sloučenina (číslo příkladu]
EDso p. o. mgftg
Teira^ei^u^i.cký index
Ml)»
| 1 | 125 | 16 |
| 6 | 320 | 6 |
| 10 | 100 | 20 |
| paracetamol | 180 | 3 |
| fenylbutazon | 60 | 16 |
Protizánětlivá účinnost nových sloučenin podle vynálezu byla sledována u krys Winterovou metodou (viz J. Pharm. Exp. Ther. 141, 369 /1963/). Do chodidlové oblasti jedné ze zadních pracek zvířete bylo subkutánně milkováno· 0,1 ml 1% suspenze karageninu. Testované sloučeniny byly zvířatům podány orálně 1 hodinu před aplikací suspense karageninu. Velikost vyvolaného
Tabulka III otoku byla stanovena měřením objemu ošetřené pracky rtuťovým pletysmometrem před podáním a za tři hodiny po podání injekce. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce III, ve které jsou uvedeny hodnoty ED50 a terapeutické indexy testovaných sloučenin a srovnávací látky (fenylbutazonu).
Protizánětlivá účinnost sloučenin obecného vzorce I
Sloučenina (číslo příkladu)
EDso p. o. mg/kg
Terapeutický index LDso/EDso
| 1 | 100 | 20 |
| 6 | 36 | 55 |
| 10 | 200 | 10 |
| fenylbutazon | 100 | 10 |
Protikřečová účinnost sloučenin obecného vzorce I byla testována na bílých myších o hmotnosti 20 až 25 g na základě inhibice křečových stahů vyvolaných elektrošokem. Elektrošok byl vyvolán proudem o intenzitě 45 mA zavedeným do korneálních elektrod. Frekvence použitého elektrického proudu byla 50 Hz a doba trvání každého elektrošoku 0,4 sekundy. Za kritérium pro tikrečového účinku látek byla pokládána úplná inhibice svalové extense zadních končetin. Testované sloučeniny byly podávány orálně 1 hodinu před elektrošokem. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce IV, ve které jsou uvedeny hodnoty EDso a terapeutické indexy testovaných sloučenin a rovněž analogické hodnoty srovnávací látky (trimethadionu).
WS^erabulka IV
Inhibice spasmů vyvolaných elektrošokem sloučeninami obecného vzorce I
Sloučenina (číslo příkladu)
EDso p. o. mg/kg
Terapeutický index LDso/EDso
| 6 | 160 |
| 7 | 450 |
| 8 | 200 |
| trimethadion | 400 |
12,5
4,4 10
5,3
Protikřečová účinnost sloučenin obecného vzorce I byla rovněž sledována v testech inhibice křečových stahů vyvolaných pentamethylentetrazolem (6,7,8,9-tearahydro-5H-tetrazolazepinem). Bílým myším rozděleným do skupin po 6 zvířatech byl intraperitoneálně podán pentamethylentetrazol v dávkách po 125 mg/kg a byly registrovány křečové stahy svalů zadních končetin. Testované sloučeniny byly podávány orálně 1 hodinu před aplikací injekce pentamethylentetrazolu. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce V, ve které jsou uvedeny hodnoty EDso a terapeutické indexy testovaných sloučenin a srovnávací sloučeniny (trimethadionu).
Tabulka V
Inhibice křečových stahů vyvolaných pentamethylentetrazolem sloučeninami obecného vzorce I
| Sloučenina (číslo příkladu) | EDso p. 0. mg/kg | Terapeutický index LD50/ED50 |
| 6 | 90 | 22,2 |
| 7 | 350 | 5,7 |
| 8 | 72 | 27,8 |
| 9 | 165 | 12 |
| trimethadion | 490 | 4,3 |
Účinek nových sloučenin obecného vzorce I na potenciaci narkosy byl testován na skupinách myší skládajících se ze 6 zvířat Zvířata kontrolní skupiny obdržela orálně 0,9'% vodný roztok cMoridu sodného- v dávce 20 ml/kg, zvrnaia v ostatmch skupinách orálně testovanou sloučeninu. Po 1 hodině byl zvířatům podán intravenosně hexobarbital [kyselina 5-(l-cyklc)hexenyl )^;5'-dimethylbarbituiOvá] v dávce 40 mg na kg. Za ^sitívrá odpověď bylo považováno 1501% prodloužím - doby spánku ve srovnání s průměrnou hodnotou nalezenou u kontrolních zvířat. Počet zvířat s positivní reakcí byl srovnán s celkovým počtem ošetřených zvířat Hodnoty EDso vypočtené z těchto dat a rovněž příslušné terapeutické indexy jsou uvedeny v tabulce VI; jako srovnávací sloučeniny bylo použito meprobamátu.
Tabulka VI
| Potenciace narkosy sloučeninami obecného vzorce I | Terapeutický index LDso/ED50 | |
| Sloučenina (číslo příkladu) | EDso p. 0. mg/kg | |
| 1 | 200 | 10 |
| 3 | 150 | 13,3 |
| 6 | 125 | 16 |
| 8 | 70 | 28,5 |
| 10 | 100 | 20 |
| meprobamát | 260 | 4,2 |
Antagonistický účinek nových sloučenin obecného vzorce I vůči tetrabenazinu byl testován na skupinách myší skládajících se z 10 zvířat. Zvířata z kontrolní skupiny dostala orálně 0,9 % vodný roztok cWoridu sodného v dávce 20 ml/kg a zvrnattm v ostatních skupinách byly orálně aplikovány testované sloučeniny. Za 30 minut po podání účinné látky nebo vehikula byl zvířatům intraperitoneálně aplikován tetrabenazin (3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa hydrobenzo/a/chinolisin-2-on]. Za 3°, 60, 90 a 120 minut po podání tetrabenazinu byla spočítána zvířata s oční štěrbinou zavřenou očními víčky. Data získaná v jednotlivých měřicích intervalech byla sečtena a bylo vypočteno procento inhibice vzhledem ke kontrolám. Nalezené hodnoty EDso a z nich vypočtené terapeutické indexy jsou uvedeny v tabulce VII; jako srovnávací látky bylo použito a^mtriptylir^u.
Tabulka VII Antagonistický účinek složenin obecného vzorce I vůči tettatenazrnu
| Sloučenina (číslo příkladu) | EDso p. o. mg/kg | Terapeutický index LDšO/ED5l) |
| 8 | 20 | 100 |
| 10 | 14,5 | 138 |
| 11 | 54 | 37 |
| a^i^iriptylin | 12 | 19 |
Dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolinů obecného vzorce I a rovněž jejich adičních solí s kyselinami lze používat jako účinných látek ve farmaceutických prostředcích. Léčivé přípravky podle vynálezu lze připravovat smícháním nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky vhodnými nosiči a převedením získané směsi na vhodné farmaceutické přípravky.
Typická dávka sloučeniny obecného vzorce I pro dospělé pacienty je 1 až ' 1000 mg/ /kg výhodně 5 až 500 mg/kg.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se s výhodou vyrábějí pro orální aplikaci, jako ve formě tablet, tobolek, potahovaných tablet, roztoků, suspensí a podobně, nebo pro perenterální . aplikaci, jako například ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí.
Jako vhodných nosičů se v pevných farmaceutických přípravcích používají pojivá, jako želatina, s^jrb^tol nebo p/lyvinylpyr/lidon, plnidlá, jako laktosa, cukr, škrob nebo fosforečnan vápenatý, pomocné látky pro tabletování, jako stearan hořečnatý, polyethylenglykol nebo kysličník křemičitý, a smáčedla, jako laurylsulfát sodný, a další.
Jako nosičů se v kapalných farmaceutických přípravcích dá používat suspendačních činidel, jako sorbitolu, roztoků cukru, želatiny nebo karboxymethylcelulosy, emulgačních prostředků, jako monooleátu sorbitolu, rozpouštědel, jako olejů, glycerinu, propylenglykolu nebo ethanolu, ochranných prostředků, jako methyl-(p-hydroxybenzo221293 átu nebo propyl-(p-hydroxybenzoátu), a dalších.
Farmaceutické přípravky mohou popřípadě rovněž obsaliovat známé aromattsaěrn prostředky a barviva.
Další podrobnosti způsob podle vynálezu vyplynou z následujících příkladů, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.
Příklad 1 i-AcetyFa-amyl-l^-dihydro-as-triazlno(5,6-c)chinolin
Směs 13,0 g (0,045 mol) hydrochloridu
3- amyl-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-e) chinolinu a 30 ml acetanhydridu se zahřívá 15 minut k varu pod zpětným chladičem. Po 5 minutách varu se výchozí látka rozpustí a po dalších 5 minutách se začíná vylučovat produto ve formě paprikově červených lírystaMů. po octoazern reakční směsi se krystalická látka odfiltruje a promyje ethylacelátem. Získá se 11,2 g (výtožek 74,ÍJ%) hydrochloridu l-acetyl-3-amyl-l,2-dihydro-as (5,6-c JcJii-nolinu o toptoto tom 212 až 213 ’°C.
Za účelem uvolnění ' báze se 6,0 g (0,018 mol) h^rochloňdu · l-acety^-amyl-^-dihydro-as-triazino(5,6-c·) chinolinu suspenduje ve 40 ml vody a pH směsi se upraví koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 7. Získaná, žlutě zbarvená krystalická látka se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 5,26 g l-acetyl-3-amyl-1,2-dihydro-as-triazino(5,6-c) chinolrnu o t. t. 178 až 180 °C; výtěžek 98,5 %.
příklad 2 l,2-Diacetyl-3-amyltl,2tdihydIΌ-as-triazino(^e-cJchinoMn
Směs 9,5 g (0,032 mol) lacetyl-3-amyl-1,2 -dihydrotas-triazino(5,6-.c Jchinolinu a 85 ml acetanhydridu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem a po ochlazern se roztok nahje do vody. Vyloučená světle žlutě zbarvená krystalická látka se odfikruje _ a promyje vodou. Získá se 9,25 g (85,3 % výtěžek) H^MMcetyk^amyl-l^-dihydro-as-triazino( 5,6-c ) chinolinu o t. t. 116 až 117 °C.
příklad 3
4- Acetyl-3-fenyl-l,4-dihydro-as-triazino(5,6-c )chinolin Směs 10,0 g (0,033 mol) ^tonyl-l^-dk hydro as-triazino(5,6-c) chinolinu hydrochloridu a 20 ml acetanhydridu se zahřívá hodinu k varu pod zpětným chladičem.
Tmavě fialově zbarvená výchozí sloučenina se během reakce rozpustí a vyloučí se cihlově červeně zloarvený toystahcký produkt Po jeho odfiltrování se získá 6,2 g (výtěžek 55,6 %) hydrochloridu ^асе^-З^епуМД-djhy^o-as-tnazino^te-c)-chinolinu o t. t. 256 až 258 °C.
Za účelem uvolnění báze se 6,2 g (0,018 mol) hydrochloridu 4-асе1у1-3--епу1-1,4^Ь hydro-as-triazino(5,6-c) -ctonolmu nasuspenduje ve 100 ml vody a pH sm&i se upraví koncentrovaným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného na hodnotu 7. Získaná žlutě zbarvená krystalická látka se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 5,0 g (výtěžek 92 %) ^ΰβίγ^-ΜηγΜ,4^^^^--^ azino(5,6-c)chinolinu o t. t. 267 až 268 °C.
příklad 4 l,4-Diacetyl-3-fenyltl,4-dihydro-as-triazinot (5,6-c J^Hj^n^l^^in
Směs 10,0 g (0,033 mol) hydrochloridu 3-f eny 1-14-dtoytero-as-triazmo (5,6-c) chinolinu a 50 ml acetanhydridu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chámem. Získaný roztok se nalije do vody a vyloučená krystalická látka se odfiltruje a promyje vodou. získá se 7,0 g (výtěžek 68 %.) 1^-diacetyl-3-fenyl-l,4-dihydro-as-triazino(5,6-c) chrnolinu o t. t. 200 až 202 °C.
Stejná sloučenina se získá, když se nechá reagovat 4-acety1-3-teny1l-l,4-dihydro-as-triazino(5,6-c) chrnoUn připravený způsobem popsaným v příkladu 3, nebo jeho adtóní sůl s kyselinou, s acetanhydridem.
příklad 5 l-PrΌpionyl-2tacetylt3tamy1-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Směs 3,5 g (0,01 mol) l-pгopionyl-3-amylt ^-dihydro-as-triazmo (5,6-c) chinolinu s 30 mililitry acetanhydridu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Směs se nalijte do vody, vyloučený olejovitý produkt se po ztuhnutí odfiltruje a promyje vodou. Získá se 2,4 g (výtěžek 68%) l-propionyl-2-acety1-3-amy1ll,2-d1hydrotas-triazinot (5,6-c)chmo]Lmu o t. t. 115 až 116 '°C.
p ř í k 1 a d 6 l-Acetyl^-butyl-l^-dihydro-as-triazino(5,6-c )chinolm
Hydrochlorid 3-buty1-l,2tdihydrotas-triazino(5,6-c)chinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a zfekte se l-acetyF^butyM^toh^ro-as-trl· azino^te-cjchmoHn ve výtěžku 61°%; t. t. 168 až 170 °C. Teplota tání hydrochloridu je 218 až 220 °C.
Příklad 7 l-Acetyl-3-oktyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c )«chmolin
Hydrochlorid 3-oktyl-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c Jchinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-acetyl-3-oktyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolin ve výtěžku 63%; t. t. 97 až 99 C. Hydrochlorid taje při 210 až 212 °C.
Příklad 8 l-Acetyl-3-isobutyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c Jchinolin
Hydrochlorid 3-isobutyl-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c Jchinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-acetyl-3-isobutyl-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c Jchinolin ve výtěžku 65%; t. t. 234 až 236 °C. Hydrochlorid taje při 206 až 208 °C.
Příklad 9 l-Acetyl-3-terc.butyl-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c Jchinolin
Hydrochlorid 3-terc.butyl-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c Jchinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-acetyl-3-terc.butyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c Jchinolin ve výtěžku 71 %; t. t. 272 až 274 °C. Hydrochlorid taje při 268 až 270 °C.
Příklad 10 l-Acetyl-3- (3‘-methyl-l‘-butyl )-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Hydrochlorid 3- (3‘-methyl-l‘-butyl)-1,2-dihydro-as-trlazino (5,6-c) chinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-acetyl-3-(3‘-methyl-l‘-butyl) -1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c)chinolin ve výtěžku 52 %; t. t. 124 až 126 °C. Hydrochlorid má t. t. 194 až 196 °C.
Příklad 11 l-Acetyl-3-(Γ-ethyl-r-propyl )-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Hydrochlorid 3- (l‘-ethyl-l‘-propyl ] -1,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-acetyl-3-(l‘-ethyl-r-propyl) -1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin ve výtěžku 75%; t. t. 245 až 247 °C. Hydrochlorid má t. t. 212 až 214 °C.
Příklad 12 l-Acetyl-3-(2<,2<-dimethylpropyl)-l,2-dih у dr o - as -tr i azi no (5, 6 - c) <c hi n oil in
Hydrochlorid 3- (2‘,2‘-dimethylpropyl)-1,2-dihydro-as-triazino( 5,6-c) chinodinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-acetyl-3-(2‘,2‘-dimethylpropyl) -1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin ve výtěžku 45 %; t. t. 248 až 250 °C. Hydrochlorid má t. t. 235 až 237 °C.
Příklad 13 l-Acetyl-3-benzyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c Jchinolin
Hydrochlorid 3-benzyl-l,2-dihydro-as-triazino( 5,6-c Jchinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-acetyl-3-benzyl-l,2-dihydro-as-triazinof 5,6-c Jchinolin ve výtěžku 63%; t. t. 195 až 197 °C. Hydrochlorid má t. t. 215 až 216 °C.
Příklad 14 l-Acetyl-3- (beta-f enylethyl) -1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Hydrochlorid 3-(beta-fenylethyl)-1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c Jchinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-acetyl-3-( beta-fenylethyl ) -1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin ve výtěžku 35%; t. t. 238 až 240 °C. Hydrochlorid má t. t. 206 až 208 °C.
Příklad 15 l-Acetyl-3- (3‘,4ť-dimethoxybenzyl) -1,2-dihydro-as-triazinof 5,6-c Jchinolin
Hydrochlorid 3- (3‘,4‘-dimethoxybenzyl) -lí2-diihydro-aiSHtri‘a>zinoÍ(5,-6-c Jchinolin se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-acetyl-3-(3‘,4í-dimethoxybenzyl) -1,2-dihydro-as-triazino(5,6-cJchinolin ve výtěžku 54 %; t. t. 200 až 202 °C. Hydrochlorid má t. t. 235 až 236 °C.
Příklad 16 l-Propionyl-3-amyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)-chinolin, hydrochlorid
Hydrochlorid 3-amyl-l,2-dihydro-as-triazino( 5,6-c Jchinolinu se acyluje propionanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se hydrochlorid l-proplonyl-3-amyl-1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolinu o t. t. 236 až 238 °C.
Příklad 17 l-Butyryl-3-amyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c Jchinolin
Hydrochlorid 3-amyl-l,2-dlhydró-as-triazino(5,6-c)chinolinu se acyluje butyranhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-butyryl-3-amyl-l,2-dihydro-as-triazino( 5,6-c Jchinolin ve výtěžku 73%; t. t. 123 až 125 °C. Hydrochlorid taje při 220 až 222 °C.
Příklad 18 l-Valeroyl-3-amyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-cjchinolin
Hydrochlorid 3-amyl-l,2-dihydro-as-triazino( 5,6-c Jchinolinu se acyluje valeroylanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-valeroyl-3-amyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chlnolin ve výtěžku 81%; t. t. 118 až 120 °C. Hydrochlorid má t. t. 216 až 218 °C.
Příklad 19 l-Trifluoracetyl-3-amyl-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Hydrochlorid 3-amyl-l,2-dlhydro-as-triazino( 5,6-c Jchinolinu se acyluje trifluoracetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se l-trifluoracetyl-3-amyl-l,2-dihydro-as-triazino( 5,6-c Jchinolin ve výtěžku 73%; t. t. 187 až 189 °C. Hydrochlorid má t. t. 160 až 161 °C.
Příklad 20
1.2- Diacetyl-3-butyl-l,2-dlhydro-as-triazino( 5,6-c Jchinolin l-Acetyl-3-butyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolin se ocyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se l,2-diacetyl-3-butyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolin ve výtěžku 95 %; t. t. 104 až 106 °C
Příklad 21
1.2- Diacetyl-3-oktyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c) chinolin l-Acetyl-3-oktyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolin se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se
1.2- diacetyl-3-oktyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolin ve výtěžku 80%; t. t. 95 až 97 °C.
Příklad 22
1.2- Diacetyl-3- (3‘-methyl-l‘-butyl) -1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin l-Acetyl-3-(3‘-methyl-l‘-butyl)-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolin se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se l,2-diacetyl-3-(3‘-methyl-l‘-butyl) -1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c )chinolin ve výtěžku 60%; t. t. 116 až 118 °C.
Příklad 23
1.2- Diacetyl-3-isobutyl-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin l-Acetyl-3-isobutyl-l,2-dihydro-as-triazino (5,6-c Jchinolin se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se l,2-diacetyl-3-isobutyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c jchinolin ve výtěžku 58 %; t. t. 184 až 186 °C.
P ř í к 1 a d 24
1.2- Diacetyl-3- (l‘-ethyl-l‘-propyl) -1,2-dihydro-as-tr iazino (5,6-c) chinolin
1-Acetyl-3- (l‘-ethyl-l‘-propyl) -1,2-dihydro-as-triazino(5,6-cJchinolin se acyluje acetanhydriedem způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se l,2-diacetyl-3-(l‘-ethyl-l‘-propyl) -1,2-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin ve výtěžku 67 %; t. t. 124 až 126 °C.
Příklad 25
1.2- Diacetyl-3-benzyl-l,2-dihydro-as-triazino( 5,6-c Jchinolin
1-Acetyl-3-benzyl-l,2-dihydro as-triazino (5,6-c Jchinolin se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se l,2-diacetyl-3-benzyl-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolin ve výtěžku 62 %; t. t. 125 až 127 °C.
Příklad 26
1.2- Diacetyl-3- (beta-f enylethyl) -1,2-dihydro-as-triazíno (5,6-c) chinolin
1-Acetyl-3- (beta-f enylethyl) -1,2-dihydro-as-trlazino(5,6-cJchinolin se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se l,2-diacetyl-3-(beta-fenylethyl) -lť2:-dihydro-as-triazino('5,.6-c Jchinolin ve výtěžku 68 %; t. t. 203 až 205 °C.
Příklad 27
1.2- Diacetyl-3-(3‘,4‘-dímethoxybenzyl )-1,2-dihydro-as-tríazinoi( 5,6-c) chinolin l-Acetyl-3- (3‘,4‘-dimethoxybenzyl) -1,2-dihydro-as-trlazlno (5,6-c) chinolin se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se l,2-diacetyl-3-(3‘,4‘-dimethoxybenzyl)-l,2-dihydro-as-triazino(5,6-c)chlnolin ve výtěžku 98 %; t. t. 196 až 197 °C.
Příklad 28
4-Acetyl-3- (p-tolyl) -1,4-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin.
3- (p-Tolyl) -1,4-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin, hydrochlorid, se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 3 a získá se 4-acetyl-3-(p-tolyl)-l,4-dihydro-as-triazino( 5,6-c) chinolin ve výtěžku 66%; t. t. 280 až 282 °C. Příslušný hydrochlorid má 1.1. 254 až 256 °C.
Příklad 29
4-Acetyl-3- (p-methoxyf enyl) -1,4-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Hydrochlorid 3- (p-methoxyfenyl) -1,4-dihydro-as-triaizinof5,i6-c Jchinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 3 a získá se 4-acetyl-3-(p-methoxyfenyl ) -1,4-dihydro-as-triazlno (5,6-c) chinolin ve výtěžku 10 %; t. t. 240 až 241 °C.
P ř í к 1 a d 30
4-Propionyl-3-fenyl-l,4 dihydro-as-triazino(5,6-c)chir
Hydrochlorid 3-fenyl-l,4-dihydro-as-triazino(5ý6-c) chinolinu se acyluje propionanhydridem způsobem popsaným v příkladu 3 a získá se 4-propionyl-3-fenyl-l,4-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolin ve výtěžku 5 %; teplota tání 236 až 238 °C.
Příklad 31 l,4-Diacetyl-3- (p-tolyl) -1,4-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Hydrochlorid 3- (p-tolyl) -1,4-dihydro-as-triazinof5,6-c ) chinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 4 a získá se l,4-diacetyl-3-(p-tolyl )-l,4-dihydro-as-triazino (5,6-c)chinolin ve výtěžku 77 procent; t. t. 204 až 205 °C.
P ř í к 1 a d 32
1.4- Diacetyl-3- (p-methoxyfenyl) -1,4-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Hydrochlorid 3- (p-methoxyfenyl )-l,4-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 4 a získá se l,4-diacetyl-3-(p-methoxyfenyl) -1,4-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin ve výtěžku 80 %; t. t. 193 až 194 °C.
Příklad 33
1.4- Diacety 1-3- (3‘,4‘,5‘-trimethoxyf enyl) -1,4-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Hydrochlorid 3- (3‘,4‘,5‘-trimethoxyfenyl)-1,4-dihydro-as-triazino (5,6-c)chinolinu se acyluje acetanhydridem způsobem popsaným v příkladu 4 a získá se l,4-diacetyl-3- (3‘,4‘,5‘-trimethoxyf enyl) -1,4-dihydro-as-triazinof 5,6-c) chinolin ve výtěžku 60%; t. t. 222 až 223 °C.
Příklad 34
1.4- Dipropionyl-3-fenyl-l,4-dihydro-as-triazino (5,6-c) chinolin
Hydrochlorid 3-fenyl-l,4-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolinu se acyluje propionylanhydridem způsobem popsaným v příkladu 4 a získá se l,4-dipropionyl-3-fenyl-l,4-dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolin ve výtěžku 46 %; teplota tání 156 až 157 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby nových derivátů dihydro-as-triazino(5,6-c)chinolinu obecného vzorce I ve kterém
R značí alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, benzyl, dimethoxybenzyl, fenylethyl, fenyl, p-tolyl, p-methoxyfenyl nebo trimethoxyfenyl,
X1 značí atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluoracetyl,
X2 а X3 představují, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž ale jedna z těchto skupin tvoří spolu se Z chemickou vazbu, s výhradou, že značí-li X1 atom vodíku, pak jeden ze substinentů X2 а X3 nevytvá
1S řející spolu se Z chemickou vazbu, má jiný význam nežatom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se adiční sůl kyseliny s dihydro-as-triazino(5,6-cjchinolinem obecného vzorce II ve kterém R má shora uvedený význam, Z1 značí laitom vodíku a Z2 a Z3 značí atomy vodíku, přičemž jeden z těchto substituentů vytváří společně se Z chemickou vazbu, uvede do reakce s reaktivním acylačním derivátem alkankarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluoracetylové kyseliny a získaná monoacylová sloučenina, popřípadě uvolněná ze své adiční soli s kyselinou, se popřípadě uvede do reakce s re aktivním acylačním derivátem alkankarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluoracetylové kyseliny, přičemž se získá diacylová sloučenina obecného vzorce I a popřípadě se kterákoliv takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, anebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své adiční soli s kyselinou působením báze.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako reaktivního acylačního derivátu alkankarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluoracetylové kyseliny použije příslušného anhydridu obecného vzorce III
Ri—CO \
O /
R2—CO (III), ve kterém R1 a R2 značí nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluormeihylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU80939A HU181689B (en) | 1980-04-18 | 1980-04-18 | Process for producing new dihydro-as-triazino-square bracket-5,6-c-square bracket closed-quinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221293B2 true CS221293B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=10952123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS812952A CS221293B2 (en) | 1980-04-18 | 1981-04-17 | Method of making the new derivatives of dihydro-as-triazino/5,6-c/chinoline |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4342766A (cs) |
| EP (1) | EP0038528B1 (cs) |
| JP (1) | JPS56166190A (cs) |
| AT (1) | ATE8893T1 (cs) |
| AU (1) | AU540758B2 (cs) |
| CS (1) | CS221293B2 (cs) |
| DD (1) | DD158399A5 (cs) |
| DE (1) | DE3165346D1 (cs) |
| DK (1) | DK170581A (cs) |
| ES (1) | ES502078A0 (cs) |
| FI (1) | FI70896C (cs) |
| GR (1) | GR74516B (cs) |
| HU (1) | HU181689B (cs) |
| SU (1) | SU1014475A3 (cs) |
| YU (1) | YU100981A (cs) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3721670A (en) * | 1971-04-05 | 1973-03-20 | Morton Norwich Products Inc | 3-substituted-as-triazino(5,6-c)quinolines |
| HU165677B (cs) * | 1972-05-05 | 1974-10-28 | ||
| HU165678B (cs) * | 1972-05-05 | 1974-10-28 | ||
| HU165520B (cs) * | 1972-05-05 | 1974-09-28 |
-
1980
- 1980-04-18 HU HU80939A patent/HU181689B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-14 DK DK170581A patent/DK170581A/da active IP Right Grant
- 1981-04-15 ES ES502078A patent/ES502078A0/es active Granted
- 1981-04-15 EP EP81102906A patent/EP0038528B1/de not_active Expired
- 1981-04-15 AT AT81102906T patent/ATE8893T1/de active
- 1981-04-15 DE DE8181102906T patent/DE3165346D1/de not_active Expired
- 1981-04-16 FI FI811193A patent/FI70896C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-16 US US06/254,763 patent/US4342766A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-04-16 DD DD81229303A patent/DD158399A5/de unknown
- 1981-04-16 YU YU01009/81A patent/YU100981A/xx unknown
- 1981-04-16 AU AU69645/81A patent/AU540758B2/en not_active Ceased
- 1981-04-17 JP JP5727081A patent/JPS56166190A/ja active Pending
- 1981-04-17 GR GR64727A patent/GR74516B/el unknown
- 1981-04-17 SU SU813273760A patent/SU1014475A3/ru active
- 1981-04-17 CS CS812952A patent/CS221293B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI70896B (fi) | 1986-07-18 |
| GR74516B (cs) | 1984-06-29 |
| EP0038528B1 (de) | 1984-08-08 |
| JPS56166190A (en) | 1981-12-21 |
| YU100981A (en) | 1983-10-31 |
| DD158399A5 (de) | 1983-01-12 |
| US4342766A (en) | 1982-08-03 |
| FI70896C (fi) | 1986-10-27 |
| ES8203369A1 (es) | 1982-04-01 |
| AU6964581A (en) | 1981-10-22 |
| ES502078A0 (es) | 1982-04-01 |
| DK170581A (da) | 1981-10-19 |
| AU540758B2 (en) | 1984-12-06 |
| EP0038528A1 (de) | 1981-10-28 |
| SU1014475A3 (ru) | 1983-04-23 |
| FI811193L (fi) | 1981-10-19 |
| ATE8893T1 (de) | 1984-08-15 |
| DE3165346D1 (en) | 1984-09-13 |
| HU181689B (en) | 1983-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86723C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo/4,5-b/kinolinyleterderivat | |
| FI64357C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ftalazin-4-ylaettiksyraderivat | |
| US4062858A (en) | Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines | |
| NZ207156A (en) | (2 quinazolinyl)-oxalkylamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5837705A (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| CS258483B2 (en) | Method of new thienopyridones production | |
| US3947449A (en) | Tetrahydroacridones having chemotherapeutic action and process for preparing them | |
| FI57105B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan | |
| US4390541A (en) | Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease | |
| CS248720B2 (en) | Production method of quinolines | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| CS221293B2 (en) | Method of making the new derivatives of dihydro-as-triazino/5,6-c/chinoline | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| CA1306255C (en) | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| IE51542B1 (en) | Therapeutic agents | |
| US3474112A (en) | Alpha-tetronic acid derivatives | |
| AU601723B2 (en) | Pyrido(1,2-a) pyrimidine derivatives | |
| SU1124886A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| CS241026B2 (en) | Method of pyrazolo(1,5-c)-quinozoline derivatives production | |
| US4221797A (en) | Dihydroquinoline-one derivatives | |
| SK40494A3 (en) | Method for preparing benzo/b/naphthyridines | |
| US3901895A (en) | Cyclopentenoquinolone compounds and therapeutic compositions | |
| US3894005A (en) | Hydrazones of pyrazolo{8 3,4-b{9 pyridines | |
| US4356302A (en) | 4H-1,4-Benzothiazine derivatives |