CS219079B1 - {7S )-4-Methoxy-0-(2-hydroxyalkyl)-7,8,9,10-tetrahydro-B,9,ll-trihydroxy-5,12-naftacenchinony a způsob jejich přípravy - Google Patents
{7S )-4-Methoxy-0-(2-hydroxyalkyl)-7,8,9,10-tetrahydro-B,9,ll-trihydroxy-5,12-naftacenchinony a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CS219079B1 CS219079B1 CS613181A CS613181A CS219079B1 CS 219079 B1 CS219079 B1 CS 219079B1 CS 613181 A CS613181 A CS 613181A CS 613181 A CS613181 A CS 613181A CS 219079 B1 CS219079 B1 CS 219079B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydro
- methoxy
- trihydroxy
- hydroxyalkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 1
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220254 Streptomyces coeruleorubidus Species 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N doxorubicine Natural products O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) {7S )-4-Methoxy-0- (2-hydroxy alkyl) -7,8,9,10-tetrahydro-B,9,ll-trihydroxy-5,12-naftacenchinony a způsob jejich přípravy
Vynález se týká (7S)-4-methoxy-O-(2-hydroxyalkyl ) -7,8,9,lO-tetrahydro-6,9,ll-trihy droxy-5,12-naítacenchinonů a způsobu jejich přípravy. Tyto látky jsou biologicky aktivní, což bylo prokázáno testováním na mikroorganismech.
Ks známým sloučeninám podobné struktury patří například 4-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,7,9,ll-tetrahydroxy-5,12-naftacenchinon (daunomycinon) vzorce I [Wong C. M. at. al.: Can. J. Chem. 51, 488 (1973),],
který tvoří výchozí látky pro polosyntetickou přípravu derivátů antracyklinů, z nichž některé nalézají použití v klinické praxi jako kancerostatika (glykosidy — adriamycin, daunomycin, karminomycinj. Uvedený preparát vzorce I nemá biologickou aktivitu [Berg H. at al.: Z. Naturforsch., 25b, 382 (1970)].
Podstatou vynálezu jsou tedy nové slou219079 ceniny (7S ] -4-methoxy-O- (2-hydroxyalkyl) -7,8,9,li0-tetrahydro-6,9,ll-trihydroxy-5,12-naftacenchinony obecného vzorce II
(II) kde n=i2-—4 -a to v konfiguraci S-(7).
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby těchto nových sloučenin. Jeho podstatou Je, že výchozí sloučenina 4-methoxy-7,8,9,ll0-tetrahydro-6,7,9,ll-tetrahydroxy-5,12-naftacenchinon vzorce I se nechá reagovat v prostředí absolutního* benzenu za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny jako- katalyzátoru s Ι,η-alkandiolem, kde n = 2—4, za teploty od 1,20 až 140 °C po dobu 8 až 12 hodin, přičemž molární poměr výchozí sloučeniny vzorce I k l,n-alkandiolu je v rozsahu 0,2 : : 3,2 až 6,5, čímž se získá směs dvou stereoisomerů 7-(S) a 7-(R) obecného vzorce III o
(lil) kde n —2—4, přibližného po-měru 8 : 1. Směs se rozdělí chromatograficky a isolovaný stereoisomer 7-(S] vzorce III se pak hydrolyzuje ve směsi 2% kyseliny chlorovodíkové a methanolu v poměru C,1 : 50 při teplotě 65 °C.
Výchozí látka vzorce I byla připravena fermentací kmene Streptomyces coeruleorubidus [Blumauerová M. at al.: Folia Microbiol. 22, 275 (1977)]. Bylo zjištěno testováním na mikroorganismu Bacilu substilis, ze sloučeniny podle vynálezu, které mají absolutní konfiguraci 7-(S) vzorce II, jsou biologicky aktivní. Inhibují při plotnových testech růst zmíněného· testovacího mikroorganismu, jak je vyjádřeno· v přitažené tabulce.
Tabulka
Biologická aktivita látek vzorce II s konfigurací 7-(S), testovaná na Baeillus subtilis
Testovaná látka ____ Inhibični zóna (mm) ; . ··50 meg 16 meg
II; n~2 II; n —3 II; n = 4 Daunomycin
| 17,8 | 14,0 |
| 11,0 | 0 |
| 12,3 | 0 |
| 25,0 | 31,8 |
Příprava vzorků: 1 mg látky rozpuštěn v 1 ml methanolu a doplněn 1 ml fosfátového pufru pH 7,0. Dále se zředí směsí methanol-pufr (1 : 1).
Dále jsou uvedeny příklady způsobu výroby sloučenin podle vynálezu.
Příklad 1 g 4-Methoxy-7,8,9,l'0-tetrahydro-6,7,9,ll-tetrahydr'Oxy-5,12-naftacenchino'iiu vzorce I byl rozpuštěn v 250 ml absolutního· benzenu za přidání 10,1 g 1,2-ethandiolu a 0,25 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs byla ponechána při teplotě 130 °IC po 9 hodin. Pak byla ke směsi přidána voda a vše vytřepáno chloroformem. Po odpaření extraktu byl zbytek dělen sloupcovou chromatografií na silikagelu (Herrmann, NSR) za eluce benzenem.
Ze sloupcové chromatografie byla získána směs stereodsomerů, která byla rozdělena preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Silufol R20, Kavalier) v soustavě hexan:
• chloroform : methanol, 4:5: 1. Jednotlivé isolované stereoisomery byly hydrolyzovány 2% kyselinou chlorovodíkovou v methanolu při teplotě 65 °C po- 0.5 hodiny. Reakční směs byla po· přidání vody vytřepána chloroformem. Hydrolýza proběhla kvantitativně a bylo* získáno 160· mg látky vzoroe II o absolutní konfiguraci 7- (S) a 20 mg derivátu o absolutní konfiguraci 7-(R).
Sloučenina o absolutní konfiguraci 7-(S) má t. t. 115 až 116 °C (methanol), i-H-NMR spektrum (591,797 MHz, CDCI3, 25 °C, TMS):
l,93dd [ J = 14,7 a ·3,7Ήζ, Hen),
2,41s (3H, -COCH3),
2,47dd (J = 14,7a 1,8 Hz, Hsd),
2,91 a 3,24 AB (2H, JAB=T8,3 Hz, C(10)H2],
3,84brs (4H),
4,08s (3H, OCH3),
5,12mt (TH, H7),
7,21—8,17mt ('3H, aromatické protony),
13,23s (1H, OH),
14,25s (1H, OH); hmotnostní spektrum m/ /z [,o/o relat. intenzity, složení):
442 (6,3 Ο23Ή22Ο9, M),
362 (1C6, C21H14O6),
344 (69, C21H12O5].
Pří k la d 2 ,
Stejným způsobem jako- v příkladě 1 byla připravena látka vzorce II, kde n=3 o t. t. 121—122 °C (ehloroform-petrolether), iH-NMR spektra (59,797 MHz, CDCI3 25 °C, TMS):
l,88mt (2iH),
2,43s (3H, COCH3),
2,96 a 3,26 AB (2Ή, JAB = 18,9Hz, Cíí0)H2),
3,76mt (4H),
4,10s (3H, OCH3),
5,O4mt (TH, Hz),
7,32—8,llmt (3H, aromatické protony),
13,29s (TH, OH),
T4,Q9s (1H, OH), a hmotnostního spektra m/z (% relat. intenzity, složení):
456 (10,6, C24H24O9, M),
3612 (166', C21H14O6),
344 (44, C21H12O5),
36L (25, C19H9O4).
213079
Příklad 3
Stejným způsobem jako v příkladě 1 byla připravena sloučenina vzorce II, kde n = 4 o t. t. 11'3 °C (chloroform-petrolether), xH-NiMR spektra (59,797 MHz, CDCb, 25 °C, TMSj:
l,69mt (4H),
1,92 dd (J = 14,7 a 3,7Hz, Hen),
2,41s ('3iH, COCH3),
2,41dd (J =14,7 a 2,5Hz, H3d),
2,95 a 3,23 AB (2H, JAB = 19,5'Hz, C(10)H2),
3-,7-0mt (4H),
4,O8s (3H, OCH3),
7,37dd (J = 2,0 a 8,3Hz, 1H],
7,77t (J = 8,3Hz, 1H),
8,O5,dd (J=2,Oa 8,3Hz, lHj,
13,3'ls (l.H, OH],
113,S'6s (1-H, OH):
hmotnostního spektra m/z (% relat. intenzity, složení):
470 (0,5., C25H26O9, M),
3162 (.100, C21H14O6),
344 (5-9, C21H12O5),
301 (30, C19H9O4).
Všechny tyto látky se vyznačují antimikrobiálním spektrem a lze předpokládat využití při výzkumu nových léčebných preparátů. S ohledem na známý protirakovinný účinek této třídy látek mohou sloužit i při studiu kancerostatik.
Claims (2)
1. (7S)-4-Methoxy-O- (2-hy droxyalkyl]-7,8,9,10-tetrahydro-6,9,ll-trihydroxy-5,12-naftacenchinony obecného vzorce II, kde n = 2—4, a to· v konfiguraci S-(7).
2. Způsob výroby sloučenin podle bodu 1, vyznačený tím, že výchozí sloučenina 4-methoxy-7,8,9,ll0-tetrahydrO'-6,7,9,ll-tetrahydroxy-5,12-naftacenchinon vzorce I ynAlezu se nechá reagovat v prostředí absolutního benzenu za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny jako katalyzátoru s Ι,η-alkandiolem, kde n = 2—4, za teploty 120 °C až 140 °C po dobu 8 až 12 hodin, přičemž molární poměr výchozí sloučeniny vzorce I k l,n-alkandiolu je v rozsahu 0,2 : 3,2 až 6,5, získaná směs dvou stereoisomerů 7-(S) a 7-(R) obecného vzorce III, kde n = 2—4, přibližně v poměru 8:1,
Í///J se ro-zdělí chromatograficky a isolovaný stereois-omer 7-(S) vzorce III se pak hydrolyzuje ve směsi 2% kyseliny chlorovodíkové a methanolu v poměru 0,1 50 při teplotě 65 stupňů Celsia.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS613181A CS219079B1 (cs) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | {7S )-4-Methoxy-0-(2-hydroxyalkyl)-7,8,9,10-tetrahydro-B,9,ll-trihydroxy-5,12-naftacenchinony a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS613181A CS219079B1 (cs) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | {7S )-4-Methoxy-0-(2-hydroxyalkyl)-7,8,9,10-tetrahydro-B,9,ll-trihydroxy-5,12-naftacenchinony a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219079B1 true CS219079B1 (cs) | 1983-02-25 |
Family
ID=5407640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS613181A CS219079B1 (cs) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | {7S )-4-Methoxy-0-(2-hydroxyalkyl)-7,8,9,10-tetrahydro-B,9,ll-trihydroxy-5,12-naftacenchinony a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS219079B1 (cs) |
-
1981
- 1981-08-14 CS CS613181A patent/CS219079B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ33693A3 (en) | Baccatin iii derivatives | |
| Hoang et al. | Synthesis, characterization, anti-inflammatory and anti-proliferative activity against MCF-7 cells of O-alkyl and O-acyl flavonoid derivatives | |
| CZ419591A3 (en) | Novel morpholine derivatives of daunorubicine and doxorubicine | |
| US6284789B1 (en) | Formation and composition of new optically active compounds | |
| US5808137A (en) | Chalcones and esters thereof with antiproliferative activity in uterus, ovary and breast tumors | |
| KR19990028217A (ko) | 콜히친 유도체, 그의 용도 및 그를 함유한 제제 | |
| US5480907A (en) | Aromatic amide compounds and their production and use | |
| EP0014853B1 (en) | Anthracycline derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ261493A3 (en) | Pharmacologically active compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| Lin et al. | 2-Methylanthraquinone derivatives as potential bioreductive alkylating agents | |
| EP0290744A2 (en) | Anthracycline compounds and use thereof | |
| HU206221B (en) | Process for producing acylated derivatives of etoposide and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH08269065A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| EP0270992A2 (de) | Zytostatisch wirksame Anthracyclinderivate | |
| US4826964A (en) | Bridged oxygen analogs of daunorubcin and doxorubicin | |
| DE69033342T2 (de) | Etoposidanaloge | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| EP0169716A2 (en) | Pharmaceutical composition and method for producing antiallergic activity | |
| CS219079B1 (cs) | {7S )-4-Methoxy-0-(2-hydroxyalkyl)-7,8,9,10-tetrahydro-B,9,ll-trihydroxy-5,12-naftacenchinony a způsob jejich přípravy | |
| JPH08269063A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| Mukhopadhyay et al. | Convergent synthesis of a trisaccharide as its 2-(trimethylsilyl) ethyl glycoside related to the flavonoid triglycoside from Gymnema sylvestre | |
| US4374980A (en) | 3'-Deamino-3'-morpholino carminomycin | |
| US4216157A (en) | Substituted antitumor anthracyclines | |
| US4652637A (en) | Steroidal glycolipids | |
| CA2429539A1 (en) | Dibenzosberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives |