CS219003B1 - 6-(4-Piperidyl)-BH-d’benz(b,e)-l,4“Oxatluepiny, jejich soli a způsoby je ich přípravy - Google Patents

Description

Tento· vynález se týká nových 6-(4-piperidyl)-6iH-dibenz(b,e)-l,4-oxathiepcnů obecné-

ve kterém

R¹ značí atom vodíku, methyl, hydro-xyalkyl o 2 až 5 uhlíkových atomech nebo acyloxyalkyl o celkovém počtu maximálně 15 uhlíkových atomů,

R² značí atom vodíku nebo methyl,

R³ je atom vodíku, atom chloru, methoxyl, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina,

R⁴ je atom vo-díku nebo atom fluoru, dále jejich S-oxidů, N-oxidů a solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami a konečně též způsobů jejich přípravy.

Látky podle vynálezu se vyznačují terapeu219003 ticky použitelnou neuroleptickou a trankvilizační účinností při přijatelné až velmi mírné toxicitě. Některé z nich jsou neuroleptiky s vysokým stupněm centrálně tlumivé, kataleptické a antiapomorfinové aktivity. U látek vzorce I, kde R⁴ je atom fluoru, neuroleptické působení·se stupňuje a vykazuje známky prolongace při orálním podání. U látek vzorce I, u nichž R³~R⁴ —H zůstává zachována mírná až výrazná centrálně tlumivá účinnost a příslušné látky lze označit jako· trankvilizéry.

U esterů neurolepticky účinných aminoalkoholů podle vynálezu, zvláště u esterů s vyššími mastnými kyselinami, přichází v úvahu intramuskulární injekční aplikace roztoků těchto· látek ve vegetabilních olejích. V těchto případech jde o depo-tní neuroleptika a léčebný efekt jediné dávky IQ—25 mg substance přetrvává dobu jednoho až několika týdnů. Jak je patrné, farmakologická aktivita naznačuje použitelnost látek podle vynálezu v terapii psychos schizofrenního okruhu a v terapii neurotických stavů.

Jako dosud farmakolcgických účinků látek podle vynálezu jsou konkrétně popsány vlastnosti většího počtu typických látek. Pokud není uvedeno jinak, byly všechny látky podávány orálně a uváděné dávky jsou přepočty na base. Při hodnocení bylo použito zejména dále uvedených farmakologických metod, které byly vesměs v literatuře popsány:

Akutní toxicita byla stanovena u myší, samic, ve skupinách po 10. Uhynutí bylo sledováno do 7 dnů po orálním podání. Výsledky jsou uvedeny jako střední smrtné dávky LDso v mg/kg.

Inkoordinační účinek jako kritérium centrálně tlumivého působení byl sledován u myší v testu rotující tyčky (J. Metyšová a spol., Arzneim.-Forsch. 13, 10139, 1963). Byly stanoveny střední účinné látky vyvolávající ataxii (EDso) v době optimálního účinku zkoušených látek.

Inhibiční účinek na pohyblivost myší — — rovněž jako kritérium centrálně tlumivého působení — byl sledován v observačním testu podle Thera (L. Ther, Deut. Apoth. — — Ztg. 93, 292, 1953). Jsou uvedeny dávky (Dso) vyvolávající účinek odpovídající 50% průměrné kontrolní hodnoty pohyblivosti,

Hypotermický účinek u myší je rovněž typický pro látky centrálně tlumivé a pro neuroleptika (J. Metyšová a J. Metyš, Int. J. Neuropharmacol. 4, 111, 1965).

Kataleptický účinek byl sledován u krys, samic, metodou podle Boissiera a Simona (Thérapie 18, 1257, 1963). Jsou uváděny střední účinné dávky EDso, které vyvolávají katalepsii u poloviny zvířat v pokusu.

Antiapomorfinový účinek — jako další indikátor neuroleptického působení — byl studován u krys, samců, v testu podle Janssena a spol. (Arzneim.-Forsch. 10, 1003, 1960; 17, 841, 1967). Jsou uváděny dávky Dso, které inhibují apomorfinem navozené „žvýkání” (orální stereotypie) a „agitaci“ na 50% kontrolní apomorfinové skupiny.

U -depotních neuroleptik byl antiapomorfinový účinek hodnocen u psů za použití metodiky Jansenna a Niemegeerse (Arzneim.-Forsch. 9, 7165, 1959), přičemž v týdenních intervalech bylo hodnocení, trvá-li blokáda zvracení, vyvolávaného podkožním podáním hydrochloridu apomorfinu.

Některé další uváděné účinky (například adrenolytický, spasmolytický, antihistaminový, lokálně anestetický, antiamfetaminový) byly stanovovány za použití obecně známých metod.

Aby bylo umožněno srovnání, jsou uvedeny nejdříve výsledky dosažené v nejdůležitějších testech s několika standardy:

Akutní toxicita, hodnoty LDso v mg/kg: chlorpromazin, 198; chlorothepin, 78.

Inkoordinační účinek (ataxie), hodnoty EDso v mg/kg: chlorpromazin, 8,2; chlorothepin, 2,2.

Inhibice pohyblivosti podle Thera, hodnoty EDso v mg/kg: chlorpromazin, 4,8.

Hypotermický účinek, prahová dávka v mg/kg, která snižuje tělesnou teplotu: chlorpromazin, 5,0.

Kataleptický účinek, dávky EDso v mg/kg:

chlorpromazin, 16,0; chlorothepin, 4,3.

Antiapomorfinový účinek u krys, dávky

Dso v mg/kg (a) pro žvýkání a (b) pro agitaci: chlorpromazin, (a) 69, (b) 38; chlorothepin, (a) 10,8.

_:Pokud jde o neuroleptika, uvedená jako standardy (chlorpromazin, chlorothepin), je nutné připomenout, že jejich účinky nevykazují prolongaci v čase, tj. ve všech provedených testech prakticky doznívají do 24 hodin.

Nyní farmakologická data pro jednotlivé látky podle vynálezu:

6- (1-Methy 1-4-piperidyl) -6H-diben (b,e) -1,4-oxathiepin (testován jako hydrogenmaleinát, látka 14018): Toxicita, LDso mezi 200 (netoxická dávka) a 500 mg/kg (úhyn 100 procent myší). Inkoordinační účinek, EDso = =4,2 mg/kg. Inhibice pohyblivosti (Ther), Dso =3^,5 mg/kg. Hypotermický účinek, dávka 5 mg/kg snižuje teplotu o 2,31 (táž dávka chlorpromazinu, resp. perfenazinu, snižuje o 1,92, respektive 2,86^0); dávka 10 miligramů/kg snižuje o 3,75 (táž dávka chlorpromazinu, respektive perfenazinu, snižuje o 3,86, respektive 3,85 °C. Katalepsie, EDso mezi 50 (katalepsie u 15 % zvířat) a. ÍOO mg/kg (katalepsie u 60% zvířat); efekt je silně překrýván hlubokým centrálním útlumem. V dávce 50 mg/kg látka potencuje kataleptické působení perfenazinu. Látku je nutno hodnotit jako velmi účinný trankvilizér s minimální kataleptickou komponentou účinku.

8-Chlor-6- (l-methyl-4-piperidyl) -OH-dibenzjb e)~l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenmaleinát, látka 14107): Toxicita, LDso = =108 mg/kg. Inkoordinační účinek, EDso= = 2,0 mg/kg. Kataleptický účinek, EDso = 4,2 miligramů/kg. Látka je neuroleptikem podstatně účinnějším než chlorpromazin; intensitou účinků i toxicitou se velmi podobá chlorothepinu.

8-Chlor-'6-methyl-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenz(h,e)-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogencxalát, látka 14085): Inkoordinační účinek, EDso = 75 mg/kg. Katalepsie, dávka 100 mg/kg vyvolává katalepsii u 20^ % zvířat. Látka je mírný trankvilizér téměř prostý kataleptického· působení.

8-Methoxy-6- (l-methyl-4-plperidyl) -6H-dibenz (b,e) -1,4-oxathiepin (testován jako hydrogenmaleinát, látka 14087): Toxicita, LDso = 98 mg/kg. Inkoordinační účinek, EDso = 0,92 mg/kg. Kataleptický účinek, EDso =3,8 mg/kg. Látka je vysoce účinným neuroleptikem s intensitou účinků vyšší než u chlorpromazinu nebo chlorothepinu.

8-Trif luormethyl-6- (l-methyl-4-plperidyl) -6H-dibenz(b,e)-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenoxalát, látka 14088): Toxicita, LDso=115 mg/kg. Inkoordinační účinek, EDso = 2,6 mg/kg. Kataleptický účinek, EDso = 1,8 mg/kg. Látka je vysoce účinným neuroleptikem, které předstihuje účinky chlorpromazinu i chlorothepinu.

2-Fluor-8-chlor-8-(l-methyl-4-piperidyl) -6H-dibenz (b,e)-1,4-oxathiepin (testován jako hydrogenmaleinát, látka 14135): Toxicita, LD50=1í84 mg/kg. Inkoordinační účinek nastupuje s jistým zpožděním a je silně protrahován; ve 2. hodině po podání je EDso 0,9 mg/kg, ve 3. hodině je EDso max. 0,3 mg/ /kg. Za 14 hodin je ED50 stále ještě 1,4 mg/ /kg, za 48 hodin 3,2 mg/kg, za 72 hodin 5,0' miligramů/kg. Ještě po 96 hodinách se projevuje ataxie u 20 % myší. Kataleptický účinek, ED50 = 1,7 mg/kg. Antiapomorfinový účmek u krys, D50=l,14 mg/kg (útlum žvýkání) a 1,66 mg/kg (útlum agitace). Látka je extrémně účinným neuroleptikem předstihující v testu antiapomorfinového účinku chlorpromazin téměř o 2 řády; tlumivé účinky projevují vysoký stupeň prolongace.

2-Fluor-8-methoxy-6- (l-methyl-4-piperidyl) -6H-dibenz(b,e) -1,4-oxathiepin (testován jako hydrogenmaleinát, látka 14105): Toxicita, LD5O=^!164 mg/kg. Při i.v. podání je LD5O=6iO mg/kg. Inkoordinační účinek nastupuje se zpožděním a je značně protrahován; ve 2 hodinách podání je ED50 0,77 mg/ /kg, optimum účinku je ve 4 hodinách — — ED50='0',45 mg/kg, za 24 hodin EDso = 2,3 miligramů/kg, za 48 hodin 3,6 mg/kg. Kataleptický účinek, ED50 = 3,O mg/kg. Antiapomorfinový účinek u krys, D5o = 2,9 mg/kg (útlum žvýkání), 3,5 mg/kg (útlum agitace). Látka má anaigetický účinek v Haffnerově testu v dávkách 1—5 mg/kg i.v., v koncentraci 0,1—0,5 % má lokálně anestetický efekt v testu rohovkové anestesie, je značně účinná α-adrenolyticky (dávka 0,01 mg/kg i.v. snižuje adrenalinovou presorickou reakci u krys o 501%), v koncentraci 0,1 (Ug/ml tlumí acetylcholinové kontrakce isolovaného krysího duodena o 50 %, podobně v koncentracích 1—10 ^g/ml tlumí baryumchloridové kontrakce. V dávkách 1—5 mg/kg snižuje rektálně měřenou tělesnou teplotu krys o 1 °C (hypotermický účinek). V dávkách 0,1—‘1,0 mg/kg s.c. chrání 50% morčat před letální dávkou histaminu (antibistaminový účinek). V dávkách 6,1—1,0 mg/kg i.v. prodlužuje trvání thiopentalového spánku u myší o 100 % proti kontrolní thiopentalové skupině. Má výrazný antiamfetaminový účinek; dávky 0,01—0,1 mg/kg chrání 10O % myší před letálním účinkem standardní dávky amfetaminu. Látka je vysoce účinným neuroleptikem s vyšší intensitou účinků než u chlorpromazinu nebo chlorothepinu se zvláště vysekou antlapomorfinovou aktivitou a silnou prolongací tlumivého efektu.

2-FIuor-8-(trifluormethylthio)-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenz(b,e)-l,4-oxafhiepin (testován jako hydrogenmaleinát, látka 14716): Toxicita, LD50 = 33 8 mg/kg. Inkoordinační účinek nastupuje jako v předešlých případech opožděně a je silně p-rolongován; za 2 hodiny podání je ED50 3,0 mg/kg, optimum účinku nastává v 5. hodině po podání — ED50 = l,8 mg/kg, za 24 hodin ED50='6,'G miligramů/kg, za 48 hodin dávka 10 mg/kg vyvolává inkoordinaci u 310 % myší, za 72 hodin u 10 % myší.

Antiapomorfinový účinek u krys, D50 = “1,6 mg/kg (útlum žvýkání i agitace); účinek odeznívá do 24 hodin po podání. Podobně jako předešlé látky je i tato vysoce účinným neuroleptikem se silně protrahovanými tlumivými efekty.

8-Methoxy-6-/l- (2-hydroxyetihyl)-4-piperidyl/-6H-dibenz(b,e)-l,4-O'Xathiepin (testován jako hydrogenfumarát, látka 14106): Inkoordinační účinek, ED50==2,8 mg/kg, za 24 hodin 10i mg/kg. Kataleptický účinek, EDso = =8,0 mg/kg. Látka je neuroleptikem účinnějším než chlorpromazin.

8-Methoxy-6-/l- (4-hydroxypentyl) -4-piperidyl/-;6H-dibenz[b,e)-1,4-oxathiepin (testován jako hydrogenfumarát, látka 1410'δ): Inkoordinační účinek, ED50=10 mg/kg (v intervalu 2 hodiny po podání), za 24 hodin 19,5 miligramů/kg. Kataleptický účinek, EDso = = 5,6 mg/kg. Antiapomorfinový účinek u krys, D50 = 3,l mg/kg (pro útlum žvýkání) a

2,5 mg/kg (pro útlum agitace). Látka je značně účinné neuroleptikum s relativně nízkou tlumivou komponentou účinku.

2-FlU'Or-8-chlor-6-/l- (2-dekanoyloxyethyl) -4-piperidyl/-6H-dibenz;(b,e)-1,4-oxathiepin (testován jednak jako base — látka 14717, jednak jako hydrogenmaleinát — látka 14719): Toxicita, LD50 =425 mg/kg (orálně ve formě hydrogenmaleinátu). Antiapomorfinový účinek u krys při i.m. podání roztoku base v miglyolu, jednorázové podání dávky 25 mg/kg vyvolává antiapomorfinový účinek trvající 3 dny, dávka 50 mg/kg má efekt trvající 8 dnů. V testu antiapomorfinového působení u psů blokuje dávka 5 mg/kg i.m. apomorfinovou emesi 2 týdny po aplikaci, ve třetím týdnu účinek doznívá. Látka má vlastnosti depotního neuroleptika typu flufenazindekanoátu.

Jak již bylo uvedeno, do předmětu tohoto vynálezu náleží též soli látek vzorce I s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Zvláště se uplatňují hydrochloridy a dále kyselé soli s di~ karboxylovými alifatickými kyselinami (oxalová, maleinová, fumarová), které jsou mírně rozpustné ve vedě a vhodné k přípravě lékových forem pro orální použití. Jsou též vhodnější než volné base k provádění farmakologických testů. Volné base v případě vysoce lipofilních esterů — jsou vhodné k intramuskulární aplikaci ve formě olejových roztoků.

Součástí tohoto vynálezu jsou dále způsoby přípravy látek vzorce I a jejich solí, respektive oxidačních produktů (S-oxidy a N-oxidy). Při synthese látek podle vynálezu se uplatňují hlavně tyto metody:

(a) Velmi důležitá část látek podle vynálezu vzorce I, ve kterém R¹ je methyl a R² až R⁴ je totéž jak bylo uvedeno v prvním odstavci, se získává intramolekulární substituční reakcí fluorovaných aminoalkoholů obecného vzorce II,

(ii) ve kterém

R² až R⁴ značí totéž, jak bylo uvedeno pro vzorec I. Tato intramolekulární substituční reakce se provede působením hydridu sodného ve vhodném inertním· rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, při teplotách 50—1'0íO^qC, s výhodou při 70 °C, v inertní — — nejlépe dusíkové atmosféře.

Výchozí aminoalkoholy vzorce II se připraví reakcí karbonylových sloučenin vzorce III,

F COR

R“ (fll) kde

R² až R⁴ značí opět totéž jako ve vzorci I, s l-methyl-4-piperidylmagnesiumhalogenidy, s výhodou s l-methyl-4-piperidylmagnesiumchloridem. Tyto Grígnardovy reakce se provedou s výhodou v absolutním vroucím tetrahydrofuranu. Výchozí karbonylové sloučeniny vzorce III jsou většinou nové a způsoby jejich přípravy jsou popsány v příkladech provedení; pokud jsou známé, je uveden odkaz na příslušnou literaturu.

(bj Látky vzorce I, v nichž R¹ = H, lze připravit z příslušných sloučenin vzorce I, v nichž R^{1 =} CH3, přístupných postupem podle (aj, dvoustupňovým procesem, který pozůstává v první fázi v působení chlormravenčanu ethylnatého ve vroucím benzenu, kterou resultují karbamáty obecného vzorce IV,

ve kterém

R² až R⁴ značí totéž jako ve vzorci I, a v druhé fázi v alkalické hydrolyse sloučenin vzorce IV. Karbamáty vzorce IV není nutno isolovat v čistém stavu, ale pouze jako surové neutrální produkty první fáze reakční sekvence. K alkalické hydrolyse se použije s výhodou hydroxidu draselného ve velmi koncentrovaném roztoku v ethanolu; hydrolysa se provádí při teplotě varu tohoto· roztoku.

(c) Látky vzorce I, ve kterém R¹ značí hydroxyalkyl, se připraví například alkylací příslušných sekundárních aminů vzorce I, kde R¹ = H, halogenalkanoly, například 2-bromethanolem. Reakce se provádí s výhodou ve vroucím acetonu za přítomnosti alkalických činidel vážících halogenvodík, s výhodou bezvodého uhličitanu draselného.

(d) Látky vzorce I, ve kterém R¹ značí hydroxyalkyl, lze připravit též alkylací příslušných sekundárních aminů vzorce I, kde R¹ = H, příslušnými halogenaldehydy nebo halogenketony a následující redukcí získaných karbonylových meziproduktů. K alkylaci lze použít podobných podmínek jako při metodě (c) a redukce se provede některou z obecných metod pro přípravu alkoholů z aldehydů nebo ketonů, s výhodou borohydridem sodným.

e) K přípravě látek obecného vzorce I, ve kterém R¹ je acyloxyalkyl, je vhodná acylace látek podle bodů (c) a (d), tj. látek vzorce I, kde R¹ je hydroxyalkyl, příslušnými mastnými kyselinami nebo jejich reaktivními deriváty (halogenidy, anhydridy, reesterifikace estery). Zvláště výhodná je acylace volnými kyselinami za podmínek „azeotropické“ esterifikace, která spočívá v destilaci směsi výchozího aminoalk-oholu, mastné kyseliny a xylenu, přičemž destilující xylen odvádí reakcí vzniklou vodu formou azeotropické směsi.

(f) S-Oxidy látek obecného vzorce I se připraví oxidací látek vzorce I mírným přebytkem peroxidu vodíku v kyselině octové nebo ve vodném roztoku kyseliny methansulfonové při teplotě místnosti. Dále lze užít též dalších oxidačních činidel p-ro tuto reakci obvyklých (kyselina m-chlorperbenzoová, kyselina jcdistá).

(g) N-oxidy odvozené od látek vzorce I, které jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu, se připraví oxidací roztoků basí vzorce I v ethanolu mírným přebytkem peroxidu vodíku při teplotě místnosti.

Způsob přípravy solí, které jsou rovněž předmětem vynálezu, spočívá v neutralisacl basí vzorce I příslušnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodných roztocích, zejména v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a etheru. Získané soli jsou krystalické a hodí se též k charakterisaci basí vzorce I. Identita všech kritických látek ve vynálezu popsaných, tj. konečných produktů a nových meziproduk(IV) tů, byla zajištěna analysami a dále všemi běžně používanými spektrálními metodami (UF, IC, iH-NMR a MS spektra).

Další podrobnosti realizace vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu a není jejich účelem všechny tyto ‘možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Příklady provedení

Přikladl

6- (l-Methyl-4-piperidyl) -6H-dlbenz(b,e)-l,4-oxathiepin

K míchané suspensi 25 g hydr’du sodného ve 103 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféra přikape během 9 hodin roztok 13,25 g (1-methyl-4-piperidyl) -2- (2-fluorfenylthio) benzylalkoholu v 80^ ml dimethylformamidu při 70= °C a směs se při téže teplotě nrchá ještě dalších 5 hodm. Potom se rozloží nalitím do 2,1 1 vody. vyextrahuje se etherem, extrakt se suší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek (12,1 g) se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem a směsí benzenu a chloroformu se eluuje celkem 7,3*3 g žádané base, která krystaluje ze směsi cyklohexanů a petroletheru a v čistém stavu taje při 77—79 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, který v čistém stavu taje při 152—1-53^qC (aceton-ether).

Výchozí a- (l-methyi-4-piperidyl)-2- (2-fluorfenylthio] benzylalkohol je látkou novou a připraví se tímto způsobem:

K roztoku 43,8 g 2-fluořth^:oíenolu (I. Červená a spoř., Collect. Czech. Commun. 44, 213^, 1979) v 85 ml hexamethylfosforamidu se v dusíkové atmosféře přidá nejdříve roztok 13,8 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody a potom 450 g 2-chlorbenzaldehydu a směs se zahřívá 3,5 h na 1TO°C. Potom se nalije do 500 ml vody a produkt se extrahuje benzenem. Exrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek krystaluje po smísení se 120 ml petroletheru. Získá se 57,1 g (77 % ) 2- (2-f luorf enylthio) benzaldehýdu, který krystaluje z benzenu a v čistém stavu taje při 50—57 °C.

Reakcí 1 40 g hořčíku s 8.0 g l-methyl-4-chlo-rpiperidinu (S. M. McElvain a K. Rorig, J. Amer. Chem. Soc. 70, 1826, 1948) ve 25 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok Grignardova čmidla, ke kterému se za míchání během 30' minut přikape roztok 9,3 g 2-(2-f luorf enyltlro)benzaldehýdu v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se rozloží přidáním 50 ml 20% roztoku chloridu amonného a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným· a odpaří. Zbytek — 13,25 g (ΙΟΟΨο) — — je surový olejovitý a-(l-methyl-4-piperi10 dyl) -2- (2-f luorf enylthio) benzylalkohol, který krystaluje z cyklohexanů a v čistém stavu taje při íll—114 °C.

Příklad 2

8-iChlor-6-{l-methyl-4-piperidyl) -6H-^!(dibenz(b,e)-l,4-oxathíepin

K suspensi 5,7 g hydridu sodného ve 180 mililitrech dimethylformamidu se za míchání zvolna přidá v dusíkové atmosféře roztok 26,8 g ,α- (l-methyl-4-piperidyl) -2- (2-f luorfenylthlo)-5-chlorbenzylalkoholu ve 135 ml dimethylformamidu, směs se míchá 14 hodin při 70 °C, potom se rozloží nalitím do vody a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek (20 g oleje] se chromatografuje na sloupci 1 kg neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí bonzenem se předně odstraní nejméně polární produkt a potom se eluuje 6,57 g homogenní žádané base. Potom se získá 3,52 g směsi této base s polárnější komponentou. Tato- směs se rechromatografuje na sloupci 2,20 g sillkagelu. Elucí chlorofo-rmem se získá dalších 2,18 gramů žrdané látky, jejíž výtěžek se tak zvyšuje na 8,75 g. Neutralisací této· olejovitá base kyselinou maleinovou se získá krystalický hydrogenmaleinát, t. t. 188,5—190 °C (aceton-ethanol-ether).

Výchozí a- (l-methyí-4-piperidyl) -2- ( 2-f luorf enylthio)-5-chlorbenzy laik ohol je látkou novou a získá se tímto způsobem:

K roztoku 10,8 g 2-fluorthiofenolu (lit. citována) ve 20 ml hexamethylfosfortriamidu se přidá roztok 3,4 g hydroxidu sodného v 6 ml vody a potom 14 g 2 5-dichlorbenzaldehydu (H. Erdmann, Justus Liebigs Ann. Chem. 272, 155, 1893) a směs se zahřívá 5,5 hod^:ny na 10O°C. Po ochlazení se zředí 150' mililitry vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se surový 2-(2-fluorfenylthio)-5-chlorbenzaldehyd, který se překrystaluje z 20 ml ethanolu; 16,0 g, t. t. 85,5—83 ^O,C. Další krystalisace poskytuje analyticky čistý produkt s t. t. 87—83 °C.

Reakcí 2,7 g hořčíku s 13,7 g l-methyl-4-chlorpiperidinu (lit. citována) v 80 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla, ke kterému se během 10 minut přikape roztok 20 g 2-(2-fluo-rfenylthio)-5-chlorbenzaldehydu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 4 5 hodiny pod zpětným chladmem, po stání přes noc se rozloží přídavkem. 20s% roztoku chloridu amonného a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 27,4 g (100·%) surového olejoví tého a- (l-methyl-4-pIperidy 1)-2-( 2-fluorfenylthío)-5-ChIorbsnzylalkoho-lu, jehož vzorek lze charakterizovat převedením na krystalický 2,4,0-trinitrobenzoát, t. t. 100-101,5 stupňů Celsia za rozkladu (ethanolether).

219 0 0 3

Příklad 3

8-Chlor-8-methyl-6-(l-mettiyl-4-piperidylj -6H-dibenz( b,e) -1,4-oxathiepin i

K míchané suspensi 4,5 g hydridu sodného ve 150 ml dimethylformamidu se během 6 hodin přikape roztok 20 g surového' 1-/2-(2-fluorfenylthio)-5-chlorfenyl/-l-(l-methyl-4-piperidyl) ethanolu ve 120 ml dimethylformamidu při 70 °C v dusíkové atmosféře. Směs se míchá ještě 8 hodin při téže teplotě, po ochlazení se rozloží nalitím do vody a produkt se extrahuje benzenem'. Extrakt se suší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek (20 g) se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se nejprve odstraní 2,25 g méně polárních podílů a potom se eluuje 4,45 g surového* produktu, jehož rechromatografií na silikagelu (90 g) se získá homogenní produkt. Neutralisací kyselinou oxalovou poskytuje krystalický hydrogenoxalát, t. t. 167—Í69 ^aC (aceton-ether).

Výchozí 1-/2- (2-f luorfenylthio) -5-chlorfenyl/-l-(l-methyl-4-piperidyl)ethanol je látkou novou a připraví se tímto způsobem:

Reakcí 2,92 g hořčíku s 16,03 g l-methyl-4-chlorpiperidinu (lit. citována) v 50 ml tetrahydrofuranu (iniciace zrnkem jodu) se připraví obvyklým způsobem roztok Grignardova činidla. K tomu se přidá roztok 22,5 g 2- (Í2- (fluorfenylthio) -5-chloracetof enonu (I. Červená a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 44, 21130, 1979) ve 40 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po stání přes noo se rozloží přídavkem 100 ml 20% roztoku chloridu amonného a extrahuje se etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 24,8 g (82%) surového olejovitého 1-/2- (2-f luorfenylthio) -5-chlorf enyl/-l- (1-methyl-4-piperidyl)ethanolu, který se bez dalšího čištění použije k další práci.

P ř í k 1 a d 4

8-Methoxy-6-(l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenz (b,e)-1,4-oxathiepin

K suspensi 5,4 g hydridu sodného ve 170 mililitrech dimethylformamidu se za míchání při 70 °C přikape během 4 hodin v dusíkové atmosféře roztok 23,7 g a-_;(l-methyl-4-piperidyl) -2- (2-f luorfenylthio) -5-methoxybenzylalkoholu ve 120 ml dimethylformamidu a směs se při této teplotě míchá ještě 11 hodin. Potom se rozloží nalitím do vody a vyextrahuje se etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se zpracuje kombinací krystalizace ze směsi cyklohexanu a petroletheru a chromatografie odparku matečných louhů na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II); žádaná látka je eluována směsí benzenu a chloroformu.

Celkem se získá 17,1 g žádané base, která krystaluje ze směsi cyklohexanu a petroleťheru a v čistém stavu taje při 103—105 “C. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, t. t. 182,5 až 183,5 °C (aceton-ethanol).

Výchozí a- (l-methyl-4-piperidyl) -2- (2-fluorfenylthioj-5-methoxybenzylalkohol je látkou novou, kterou lze připravit tímto postupem:

Směs 27,1 g 2-brom-5-methoxybenzaldehydu (T. Kametani a spol., Chem. Pharm. Bull. 23, 26134, 1975), 17,0 g 2-fluorthiofenolu (lit. citována), 19,3 g bezvodého uhličitanu draselného, liOO ml dimethylformamidu a 3 g mědi se zahřívá za míchání 8 hodin v lázni o teplotě 150 Po· částečném ochlazení se zředí vodou a benzenem, směs se zfiltruje, z filtrátu se oddělí organická fáze, vodná se extrahuje benzenem a benzenové roztoky se spojí. Promyjí se vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získaný olejO'Vitý produkt se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého' (aktivita II). Benzenem se eluuje 18,9 g (57 %) homogenního 2- (2-f luorfenylthio) -5-methoxybenzaldehydu, vroucího· při 153 ^QC/40 Pa a krystalujícího· ze směsi cyklohexanu a petroletheru, t. t. 58—59 ^qC.

Reakcí 2,5 g hořčíku s 13,35 g l-methyl-4-chlorpiperidinu (lit. citována) v 80 ml tetrahydrofuranu se obvyklým způsobem připraví roztok Grignardova činidla. Během 15 m'nut se za míchání přikape rozloh 18,2 g 2- (2-f luorfenylthio·) -5-methoxybenzaldehydu ve 40 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží 20% roztokem chloridu amonného a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá. se 23,7 g (100 % j surového olejovitého a- (1-methy 1-4-piperidyl j -2- (2-f luorfenylthio) -5-methO'xybenzylal'koholu, který se bez čištění použije do· další operace.

Příklad 5

8-Trif lu .ormet hy l-O- (l-methyl-4-piperidyl) -OH-dibenz (b,e) -1,4-oxathiepin

K suspensi 4,5 g hydridu sodného ve 140 ml dimethylformamidu se za míchání během B hodin při 70 °C v dusíkové atmosféře přikape roztok 23,2 g surového a-(,l-methyl-4-piperidyl j -2- (2-f luorfenylthio) -5-trif luormethylbenzylalkoholu ve 100 ml dimethylformamidu a směs se míchá ještě 16 hodin při uvedené teplotě. Rozloží se nalitím do vody a extrahuje se směsí benzenu a etheru. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita IIj. Elucí benzenem se odstraní méně polární podíly a elucí směsí benzenu a chloroformu se potom eluuje

1,48 g homogenní žádané látky. Neutralisací kyselinou obalovou poskytuje krystalický hydrogeno-xalát tající při 215,5—216,5 ^QC za rozkladu (aceton-ethanol).

Výchozí a- (l-methyl-4-piperidyl) -2- (2-f luorf enylthio ) -5-trif luormethylbenzylalkohol je látkou novou, která se získá následujícím postupem:

K roztoku 260 ml kyseliny solné ve 230 ml vody se za míchání zvolna přidá 212'2 g 3-amino-4-chlorbenzotrifluoridu (A. E. Porai-Košic a spol., Z. Prikl. Chim. 28, 969, 1965; Chem. Abstr. 50, 4880, 1956), vzniklá suspense hydrochloridu se ochladí, přidá se 450 g ledu a při 0—5 °C se diazotuje přikapáním roztoku 80 g dusitanu sodného ve 110 ml vody. Směs se míchá ještě 1 hodinu při uvedené teplotě a přidá se chladný roztok 100 g trihydrátu octanu sodného ve 150 ml vody. Vyloučená nerozpustná látka se oddělí (destilací se regeneruje 70,8 g výchozího 3-amino-4-chlorbenzotrifluoridu) a roztok diazoniové soli se za míchání přidá při 10 až 20 °C k roztoku formaldoximu (připraví se ISminutovým vařením 57,5 g paraformaldehydu se 131,5 g hydrochloridu hydroxylaminu ve 850 ml vody za přídavku 255 g trihydrátu octanu sodného) a dále roztoku

32,5 g pentahydrátu síranu měďnatého, 5 g siřičitanu sodného a 800 g trihydrátu octanu sodného ve 300 ml vody za přídavku 300 ml toluenu.

Směs se míchá 2 hodiny, přidá se 1100 ml kyseliny solné a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se destiluje s vodní párou a destilát se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem natriumhydrogenkarbonátu a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml etheru a roztok se míchá 2 hodiny se 450 ml 40% roztoku kyselého siřičitanu sodného, po stání přes noc se vyloučený adukt odsaje, promyje etherem, suspenduje vil vody, přidá se 200 ml kyseliny solné a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se extrahuje benzenem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a zbytek se zpracuje destilací. Získá se 49,1 gramu (31 °/o na konverzi) 2-chlor-5-trifluormethylbenzaldehydu s t. v. 93—96 °C/ /2,1 kPa.

K roztoku 12,2 g 2-fluorthiofenolu (lit. citována} ve 25 ml hexamethylfosfortriamidu se přidá roztok 4,0 g hydroxidu sodného v 7 ml vody a dále 16,8 g 2-chlor-5-trifluormethylbenzaldehydu. Směs se míchá 6 hodin při 100 °C, nalije se do vody a produkt se extrahuje benzenem. Odpařením extraktu se získá 25,5 g (97 %) surového 2-(2-fluorfenylthio) -5-trif luormethylbenzaldehydu tajícího při 130—132 °C. Krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru se získá analyticky čistá látka tající při téže teplotě.

Reakcí 12,0 g l-methyl-4-chlorpiperidinu s 2,3 g hořčíku v 70 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla, ke kterému se během 10 minut přikape roztok

17,4 g 2-(2-fluorfenylthio)-5-trifluormethylbenzaldehydu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží 20% roztokem chloridu amonného a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 23,2 g (100 %) surového olejovitého a-(l-methyl-4-piperidyl j-2- (2-f luorf enylthio) -5-trif luormethylbenzylalkoholu, který se v tomto stavu použije pro konečnou reakci.

Příklad 6

2-Fluor-8-chlor-6- (l-methyl-4-piperidyl )-6H-dibenz (b,e j -1,4-oxathiepin

K suspenzi 3,9 g hydridu sodného ve 140 mililitrech dimethylformamidu se přidá za míchání v dusíkové atmosféře při 70 °C roztok 21,2 g surového a-(l-methyl-4-piperidyl)-2-(2,5-dif luorf enylthio }-5-chlorhenzylalkoholu ve 100 ml dimethylformamidu a směs se míchá za uvedených podmínek 14 hodin. Potom se rozloží nalitím do vody a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získaný olej se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II).

Elucí benzenem se předně vymyje 2,13 g méně polárního podílu a potom se eluuje

7.1 g žádané báze, která krystaluje z cyklohexanu a v čistém stavu taje při 127—129 stupních Celsia. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi acetonu a etheru nebo z ethanolu a v čistém stavu taje při 190 až 192 °C.

Výchozí a-(l-methyl-4-piperidyl)-2- (2,5-difluorfenylthia)-5-chlorbenzylalkohol je látkou novou a připraví se tímto způsobem:

Κ/ roztoku 13,1 g 2,5-difluorthiofenolu (I. Červená a spol., Collect. Czech. Commun. 45, 2688, 1988) ve 20 ml hexamethylfosfortriamidu se přidá roztok 3,6 g hydroxidu sodného v 6 ml vody a dále 13,65 g 2,5-dichlorbenzaldehydu (lit. citována) a směs se za míchání 5,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Potom se zředí 150 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru; získá se 16,4 g (74 %) 2-(2,5-difluorfenylthio)-5-chlorbenzaldehydu, který v čistém stavu taje při 88—90 °C.

Reakcí 11,35 g 4-chlor-l-methylpiperidinu s 2,3 g hořčíku v 70 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla, ke kterému se během 10 minut přikape roztok

16.1 g 2-(2,5-difluorfenylthio)-5-chlorbenzaldehydu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží 20% roztokem chloridu amonného a extrahuje se benzenem.

ltí

1S

Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 21,7 g (100 %) surového olejovitého a-(l-methyl-4-piperidyl) -2- (2,5-difluorfenylthio) -5-chlorbenzylalkoholu, který se do posledního stupně použije v tomto stavu.

Příklad 7

2-Fluor-8-methoxy-6- (l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenz(b, é) 1,4-oxathiepin

K suspenzi 2,5 g hydridu sodného v 80 ml dimethylformamidu se přidá najednou roztok 12,5 g a-(l-methyl-4-piperidyl)-2-(2,5dif luorf enylthio ) -5-methoxybenzylalkoholu v 60 ml dimethylformamidu za míchání v dusíkové atmosféře. Směs se míchá 11 hodin při 70 °C, potom se nalije do vody a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se odstraní méně polární podíly a potom se směsí benzenu a chloroformu eluuje 7,17 g žádané báze, která je olejovité a neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje 8,0 g hydrogenmaleinátu. Tento krystaluje ze směsi acetonu a etheru a v čistém stavu taje při 180—181,5 °C.

Výchozí a-(l-methyl-4-piperidyl)-2-(2,5-dif luorfenylthio) -5-methoxybenzylalkohol je látkou novou a připraví se tímto postupem:

Směs 19,7 g 2-brom-5-methoxybenzaIdehydu (lit. citována), 14,1 g 2,5-difluorthiofenolu (lit. citována), 14,0 g uhličitanu draselného, 75 ml dimethylformamidu a 2,1 g měděného katalyzátoru se zamíchání zahřívá 6 hodin v lázni na teplotu 150 ^|OC. Potom se zředí 150 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se zpracuje destilací. Získá se 13,3 g (52 %) 2-(2,5-dif luorf enylthio) -5-methoxybenzaldehydu vroucího při 163—165 °C/40 Pa.

Produkt krystaluje z cyklohexánu a v čistém stavu taje při 67—68 °C.

Reakcí 6,7 g 4-chlor-l-methylpiperidinu s 1,25 g hořčíku ve 40 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla, ke kterému se za míchání během 10 minut přikape roztok 9,35 g 2-(2,5-difluorfenylthio)-5-methoxybenzaldehydu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží 20% roztokem chloridu amonného a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se

12,6 g (100 %) surového olejovitého a-(l-methyl-4-piperidyl) -2- (2,5-dif luorfenylthio') -5-methoxybenzylalkoholu, který se v tomto stavu použije do další reakce. Pro charakterizaci se připraví neutralizací vzorku kyselinou oxalovou krystalický hydrogenoxalát, který krystaluje z acetonu a v čistém stavu taje při 160—163 °C.

Příklad 8

2-Fluor-8- (trifluormethylthio) -6- (1-methyl-4-piperidyl) -6H-dibenz (b,e) -1,4-oxathiepin

K suspenzi 4,3 g hydridu sodného ve 150 mililitrech dimethylformamidu se přidá roztok 26,9 g surového a-(l-methyl-4-piperidyl)-2- (2,5-difluorfenylthio) -5-trifluormethylthiobenzylalkohoíu ve 10 ml dimethylformamidu za míchání a v dusíkové atmosféře. Směs se míchá 15 hodin při 70 °C, potom se rozloží nalitím do vody a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 1 kg neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Po eluci méně polárních podílů benzenem se chloroformem eluuje 5,3 g žádané báze, která krystaluje z petroletheru a taje při 77 až 81 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleinát, který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a v čistém stavu taje při 151—153 °C.

Výchozí a-(l-methyl-4-piperidyl) -2- (2,5-dif luorf enylthio)-5-(trif luoormethylthio )benzylalkohol je novou látkou, která se připraví tímto postupem:

Ke směsi 106,3 g 4-(trifluormethylthio)chlorbenzenu (L. M. Jegupolskij a M. S. Marenec, Z. Obšč. Chim. 29, 278, 1959) a 20 g paraformaldehydu se za míchání při —5 °C přikape 61 g kyseliny chlorsulfonové, směs se míchá 3 hodiny při teplotě max. 0 °C, potom ještě 12 hodin při teplotě +5 °C a rozloží se nalitím na led. Produkt se izoluje extrakcí směsí benzenu a chloroformu, extrakt se vysuší síranem horečnatým, odpaří a zbytek se destiluje.

Jako nejnižší frakce s t. v. okolo 70 °C/ /1,6 kPa se regeneruje 58 g nezměněné výchozí látky. Potom se jímá 26,8 g frakce vroucí při 115—140 °C/2 kPa, která představuje směs monochlormethylderivátů. Podle hodnocení plynovou chromatografií a pomocí ^H-NMR spektra obsahuje 80 % žádaného 2-chlormethyl-4- (trifluormethylthio) chlorbenzenu a zbytek nežádoucího isomeru. Redestilovaný vzorek má t. v. 118—120 °C/1,6 kPa. Látka je v surovém stavu vhodná k dalšímu zpracování.

Směs 55,7 g surového 2-chlormethyl-4-(trifluormethylthio jchlorbenzenu, 2(3 g octanu draselného, 150 ml dimethylsulfoxidu a 10 g triethylbenzylamoniumchloridu se míchá 5 hodin při 60 °C. Rozloží se nalitím do vody, vytřepe se benzenem a benzen se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 200 mililitrech ethanolu, přidá se 100 ml vody a 20 ml kyseliny solné a směs se za míchání vaří 7 hodin pod zpětným chladičem. Potom se oddestiluje ethanol, zbytek se smísí s vodou a extrahuje benzenem. Odpařením vysušeného extraktu získaný olej se předestiluje ve vakuu. Získá se 40,2 g surového 2219003

-chlor-5-( trif luormethylthio )benzylalkoholu vroucího při 140—150 °C/2 kPa. Podle 1H-NMR spektra obsahuje produkt přibližně 80 % jmenované látky a zbytek je polohový isomer. V tomto stavu je látka vhodná k dalšímu zpracování.

K roztoku 39,9 g surového 2-chlor-5-(trifluormethylthioj-benzylalkoholu ve 400 ml dichlormethanu se přidá 3,6 g triethylbenzylamoniumchloridu a při teplotě 15—20 °C se za míchání přikape roztok 20,6 g dvojchromanu draselného ve 270 ml vody obsahující 135 ml kyseliny sírové. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, ponechá v klidu přes noc, vodná vrstva se oddělí, organická fáze se promyje vodou a 5% roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se 34,1 g surového 2-chlor-5- (trifluormethylthio) benzaldehydu vroucího při 120—130 °C/2 kPa. Podle 1H-NMR spektra obsahuje produkt přibližně 80 % jmenované látky a zbytek je polohový isomer. V tomto stavu je látka vhodná k dalšímu zpracování.

K roztoku 27,6 g surového 2-chlor-5-(trifluormethylthio)benzaldehydu ve 30 ml hexamethylfosfortriamidu se přidá 13,4 g 2,5-difluorthiofenolu (lit. citována) a roztok 4,0 g hydroxidu sodného v 7 ml vody. Po uklidnění samovolné reakce se směs míchá

5.5 hodiny při 100 °C, rozloží nalitím do vody, vyloučená krystalická látka se po několika hodinách stání odsaje, -vysuší ve vakuu a překrystaluje z cyklohexanu. Získá se 24,0 g surového 2-(2,5-dif luorf enylthio)-5- (trif luormethylthio) benzaldehydu tajícího neostře při 92—102 °C. Čistá látka se získá další krystalizaci z cyklohexanu, t. v. 103 až

104.5 °C.

Reakcí 12,0 g 4-chlor-l-methylpiperidinu s 2,4 g hořčíku v 70 ml tetrahydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla, ke kterému se během 10 minut přikape roztok

21,2 g 2-(2,5-difluorfenylthio)-5-(trifluormethylthio) benzaldehydu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží 2‘Q% roztokem chloridu amonného a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 26,9 g surového olejovitého a-(l-methyl-4-piperidy 1) -2- (2,5-dif luorf enylthio )-5-( trifluormethylthiojbenzylalkoholu, který se v tomto stavu použije do další reakce.

Příklad 9

8-Methoxy-6- (4-piperidyl )-6H-dibenz (b, e)-l,4-oxathíepin

K roztoku 13,1 g 8-rnethoxy-6-(l-methyl-4-piperidyl) -6H-dibenz (b, e) -1,4-oxathiepinu (příklad 4) v 50 ml benzenu se za míchání přikape během 1,5 hodiny roztok 6,5 gramu chlormravenčanu ethylnatého ve 30 mililitrech benzenu a směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje vodou, 10% kyselinou sirovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek (karbamát) se rozpustí v 17 ml ethanolu, přidá se 15 g hydroxidu draselného a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 140 °C. Potom se zředí vodou a extrahuje benzenem. Z benzenového roztoku se báze extrahuje do přebytečné 10% kyseliny solné, kyselý extrakt se zalkalizuje vodným amoniakem a uvolněná báze se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se

11,1 g (88 %] olejovité báze, která neutralizací kyselinou oxalovou v acetonu poskytuje hemioxalát (tj. neutrální oxalát), krystalizující jako hemihydrát, t. t. 234—235,5 stupňů Celsia (95% ethanol).

Příklad 10

2-Fluor-8-chlor-6- (4-piperidyl) -6H-dibenzfb, e)l,4oxathiepin

K vroucímu roztoku 11,0 g 2-fluor-8~chlor-6- (l-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenz( b, e) -1,4-oxathiepinu (příklad 6) v 50 ml benzenu se během 30 minut přikape roztok 5,7 ml chlormravenčanu ethylnatého ve 30 ml benzenu a směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsaje malé množství hydrochloridu (monohydrátu) výchozí látky, filtrát se promyje vodou, 10% kyselinou sírovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek (karbamát) se rozpustí v 15 ml ethanolu, přidá se 13 g hydroxidu draselného a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem (lázeň 125 °C). Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje benzenem. Z benzenového roztoku se báze extrahuje do přebytečné 10% kyseliny solné, vyloučený hydrochlorid se odsaje, suspenduje se v kyselé vodné vrstvě filtrátu a suspenze se alkalizuje vodným amoniakem. Volná báze se extrahuje benzenem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 9,0 g krystalické báze, která krystaluje z cyklohexanu a v čistém stavu taje 120—122 °C. Neutralizací chlorovodíkem poskytuje hydrochlorid, který krystaluje z vodného ethanolu a v čistém stavu taje při 313 až 317 °C za rozkladu.

Příklad 11

8-Methoxy-6- [ 1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidyl ] -6H-dibenz (b, e)-1,4-oxathiepin

Směs 0,05 g methoxy-6-( 4-piperidyl )-6H-dibenzfb, e)-l,4-oxathiepinu (příklad 10), 5,8 g 2-bromethanolu, 5,0 g uhličitanu draselného a 100 ml acetonu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odfiltrují nerozpustné podíly a filtrát se odpa............

ří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 400 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí směsí benzenu a chloroformu se odstraní méně polární podíly a potom se chloroformem vymyje 2,16 g homogenní olejovité báze, která neutralizací kyselinou fumarovou v etheru poskytuje hydrogenfumarát tající při 101—104 °C.

Příklad 12

2-Fluor-8-chlor-6- [ 1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidyl]-6H-di‘benz(b,e)-l, 4-oxathiepin

Směs 7,0 g 2-fluor-8-chlor-6-(4-piperidyl)-6-dibenz (b, e)-1,4-oxathiepinu (příkl. 10), 3,75 g 2-bromethanolu, 5,0 g uhličitanu draselného a 100 ml acetonu se za míchání vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a promyje acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru, malé množství nerozpustné látky se odfiltruje a filtrát se neutralizuje pomocí 2,0 g kyseliny oxalové v acetonu. Vykrystaluje 5,55 g hydrogenoxalátu, který se vyčistí krystaíizací z acetonu, t. t. 141—143 °C.

Příklad 13

8-Methoxy-6- [ 1- (4-hydroxypentyl')’-4-piperidyl ] -6H-dibenz (b, e) -1,4-oxathiepin

K roztoku 5,90 g 8-methoxy-6-[l-(4-oxopentyl) -4-piperidyl ] -6H-dibenz (b,e) -1,4-oxathiepinu ve 100 ml ethanolu se přidá 1,0 g hydridu sodnoboritého v 5 ml vody a 1 kapka 20% roztoku hydroxidu sodného a směs se za míchání vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se zředí 10 ml acetonu, míchá se 30 minut, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi zředěný roztok hydroxidu sodného a benzen. Benzenový roztok se odpaří a neutralizuje pomocí 2,0 g kyseliny maleinové ve směsi acetonu a etheru. Vyloučený olejovitý maleinát se izoluje dekantací a promyje etherem, potom se rozloží vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá ve výtěžku 5,6 g olejovité báze. Neutralizací etherickým roztokem kyseliny fumarové poskytuje krystalický hydrogenfumarát tající při 95—99 ^G.

Použitý výchozí 8-methoxy-6- [ 1- (4-oxopentyl]-4-piperidyl ]-6H-dibenz(b, e )-1,4-oxathiepin je látkou novou, která se získá tímto postupem:

K roztoku 5,65 g 8-methoxy-6-(4-piperidyl )-6H-dibenz(b, é)-1,4-oxathiepinu (příkl. 9) a 3,9 g 5-brompentan-2-onu (A. Lipp, Ber. Deut. Chem. Ges. 22, 1196, 1889) ve 100 mililitrech acetonu se přidá 5,0 g uhličitanu draselného a směs se za míchání vaří 7 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v acetonu, neutralizuje se kyselinou maleinovou a přídavkem etheru se vyloučí olejovitý maleinát. Izoluje se dekantací a promyje se etherem. Rozkladem zředěným hydroxidem sodným se znovu uvolní báze a izoluje extrakcí etherem. Zpracováním extraktu se získá 7,0 g olejovité báze 8-methoxy-6- [ 1- (4-oxopentyl) -4-piperidyl] -6H-dibenz(b, e)-1,4-oxathiepinu, která neutralizací kyselinou oxalovou ve směsi acetonu a etheru poskytuje krystalický hydrogenoxalát, který v čistém stavu taje při 87—89 stupních Celsia (aceton-ethanol).

Přikladli

2-Fluor-8-chlor-6- [ 1- (2-dekanoyloxyethyl)-4-piperidyl] -6H-dibenz (b, e) -1,4-oxathiepin

Ze směsi 4,35 g 2-fluor-8-chlor-6-[l-(2-hydroxethyl·)-4-piperidyl·]-6H-dihenz(b, e)-1,4-oxathiepin (příklad 12), 6,0 g kyseliny děkanové a 50 ml xylenu se zvolna oddestilovává vlhký xylen, který se nahrazuje bezvodým xylenem. Během 6 hodin se takto oddestiluje 350 ml vlhkého xylenu a ke směsi přikape stejné množství bezvodého xylenu. Zbytek se zředí benzenem, roztok se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 150 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se nejprve odstraní malé množství méně polární znéčištěniny a potom se tímtéž rozpouštědlem éluuje 3,35 g homogenní esterbáze. Ze vzorku lze pro charakterizaci připravit neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi acetonu a etheru krystalický hydrogenmaleinát, který v čistém stavu taje při 135—136,5 ^tíC (aceton-ether).

Příklad 15

8-Chlor-6- (Í-methyl-4-piperidyl) -6H-dibenz (b, e) -1,4-oxathiepin-ll-oxid

V roztoku 0,80 g kyseliny methansulfonové ve 20 ml vody se rozpustí 2,18 g 8-chlor-6- (l-methyl-4rpiperidyl) -6H-dibenz(b, e)-1,4-oxathiepinu (příklad 2), přidá se 36 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a směs se ponechá 36 hodin pří teplotě místnosti v klidu. Potom se alkalizuje vodným amoniakem a extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Neutralizací získané surové báze (2,23 g) kyselinou oxalovou ve směsi acetonu a etheru se získá

2,6 g hemioxalátu (neutrální oxalát), který krystaluje ze směsi vodného ethanolu a etheru jako solvát s molekulou ethanolu, 1.1. 150—154 °C (zbytek 160 °C).

Příklad 16

8-Chlor-6- (l-methyl-4-plperidyl) -6H-dibenzfb, e)-l,4-oxathiepin-N-oxid

K roztoku 2,24 g 8-chlor-6-(l-methyl-4219003 teplotě místnosti v klidu. Po dalších 12 hodinách stání při 0 °C se vyloučený produkt odsaje; 1,50 g, t. t. 126—129 °C (zbytek 140 stupňů Celsia] (ethanol].

-piperidyl)-6H-dibenz(b, e )-l,4-oxathiepinu (příklad 2) v 15 ml ethanolu se přidá 1,5 ml 28% peroxidu vodíku, směs se míchá 4 hodiny při 0 °C a potom se ponechá 3 dny při

Claims (3)

1. PŘEDMĚT

   1. 6-(4-Piperidyl)-6H-dibenz(b, e)-1,4-oxathiepiny obecného vzorce I, (IJ ve kterém R¹ značí atom vodíku, methyl, hydroxyalkyl o 2 až 5 uhlíkových atomech nebo, acyloxyalkyl o celkovém počtu maximálně 15 uhlíkových atomů, R² značí atom vodíku nebo methyl, R³ je atom vodíku, atom chloru, methoxyl, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina, R⁴ je atom vodíku nebo atom fluoru, dále jejich S-oxidy, N-oxidy a soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. 2. Způsob přípravy látek vzorce I podle bodu 1, ve kterém substituent R¹ je omezen na methyl a R² až R⁴ značí v plném rozsahu to, co bylo u-vedeno pro látky vzorce I, vyznačující se tím, že se fluorované aminoalkoholy obecného vzorce II, (f/J ynAlezu

   -methylderiváty vzorce I, kde R¹ = methyl, získané podle bodu 2, podrobí působení chlormravenčanu ethylnatého ve vroucím benzenu a získané surové karbamáty obecného vzorce III, ve kterém R² až R⁴ značí totéž jako ve vzorci I, se alkalicky hydrolyzují.

   4. Způsob přípravy látek vzorce I podle bodu 1, ve kterém substituent R¹ je omezen na hydroxyalkyl, zatímco R² až R⁴ značí v plném rozsahu to, co bylo uvedeno pro látky vzorce I, vyznačující se tím, že se sekundární aminy vzorce I, kde R¹ = H, získané podle bodu 3, alkylují halogenalkanoly za přítomnosti alkalických činidel, s výhodou uhličitanu draselného, ve vroucím acetonu.

   5. Způsob přípravy látek vzorce I podle bodu 1, ve kterém substituent R¹ je omezen na hydroxyalkyl, zatím co R² až R⁴ značí v plném rozsahu to, co bylo uvedeno pro látky vzorce I, vyznačující se tím, že se sekundární aminy vzorce I, kde R¹ = H, získané podle bodu 3, alkylují příslušnými halogenaldehydy nebo halogenketony a vzniklé karbonylové meziprodukty se redukují, s výhodou hydridem sodnoboritým.

   6. Způsob přípravy látek vzorce I podle bodu 1, ve kterém substituent R¹ je omezen na acyloxyalkyl, zatímco R² až R⁴ značí v plném rozsahu 'to, co bylo uvedeno pro látky vzorce I, vyznačující se tím, že se aminoalkoholy vzorce I, kde R¹ = hydroxyalkyl, získané podle bodů 4 a 5, acylují příslušnými mastnými kyselinami nebo· jejich reaktivními deriváty, tj. halogenidy, anhydridy nebo estery, s výhodou volnými kyselinami ve vroucím xylenu za podmínek „azeotropické esterifikace”.

   7. Způsob přípravy S-oxidů látek obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se látky vzorce I selektivně oxidují peroxidem vodíku v kyselém prostředí.

   8. Způsob přípravy N-oxidů látek obecného vzorce I, ve kterém R¹ je omezeno na methyl a hydroxyalkyl, vyznačující se tím, že ve kterém R² až R⁴ značí totéž, jak bylo uvedeno pro vzorec I, cyklisují intramolekulární substituční reakcí působením hydridu sodného v dimethylformamidu při teplotách 50—100 °C v inertní atmosféře.
3. 3. Způsob přípravy látek vzorce I podle bodu 1, ve kterém substituent R¹ je omezen na vodíkový atom, zatímco R² až R⁴ značí v plném rozsahu to, co bylo uvedeno pro látky vzorce I, vyznačující se tím, že se N219003 vzorce I neutralizují farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodných rozpouštědlech, s výhodou v ethanolu, acetonu nebo jejich směsích s etherem.

   se roztoky bází vzorce I v ethanolu oxidují mírným přebytkem peroxidu vodíku při teplotě místnosti.

   9. Způsob přípravy solí látek vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se báze

   Severografia, n. p., závod 7 Most

   Cena 2,40 Kčs