CS218387B1 - 7-substitution derivatives of the 7h-benzo/c/fluorene - Google Patents
7-substitution derivatives of the 7h-benzo/c/fluorene Download PDFInfo
- Publication number
- CS218387B1 CS218387B1 CS252781A CS252781A CS218387B1 CS 218387 B1 CS218387 B1 CS 218387B1 CS 252781 A CS252781 A CS 252781A CS 252781 A CS252781 A CS 252781A CS 218387 B1 CS218387 B1 CS 218387B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzo
- fluorene
- hydroxy
- formula
- group
- Prior art date
Links
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title 1
- -1 3,9-Dimethyl-5- (2-diethylaminoethoxy) -7-hydroxy-7H-benzo (c) fluorene hydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- AMLZJBJUPQPFNG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7h-benzo[c]fluoren-7-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCN(C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2O AMLZJBJUPQPFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRIJWEQBTIZQMD-UHFFFAOYSA-N Benzo[c]fluorene Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1CC1=CC=CC=C12 FRIJWEQBTIZQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WNLNIVVFWRVLTM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,9-dimethylbenzo[c]fluoren-7-one Chemical compound C12=CC=C(C)C=C2C(OCCN(CC)CC)=CC2=C1C1=CC=C(C)C=C1C2=O WNLNIVVFWRVLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzo[c]fluoren-7-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCN(C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2=O IALAUUKEGMAATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOXIYIHTWMCOOR-UHFFFAOYSA-N Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCN(C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2O Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCN(C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2O GOXIYIHTWMCOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEPCLZVXSSTRW-UHFFFAOYSA-N F.F.F.Cl Chemical compound F.F.F.Cl GJEPCLZVXSSTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001123227 Saccharomyces pastorianus Species 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká 7-substitučních derivátů 7H-benzo(c)fluorenu obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí atom vodíku nebo methylskupinu,
R2 seskupení obecného vzorce II —CIT2CH2N(R3)2 (II), kde R3 znáči methyl- nebo ethylskupinu nebo seskupení vzorce III —CH2—C(CH3)2—CH2N(CH3)2 (III), a X značí hydroxyskupinu nebo atom chloru, jakož i jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, zejména se silnými kyselinami organickými a anorganickými.
Vynález se rovněž týká adičních solí se silnými kyselinami organickými i anorganickými.
Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R1, R2, R3 a X jsou deriváty benzo(c)fluorenu, o nichž je známo, že v závislosti na druhu substituentu a jeho poloze na aromatickém skeletu, vykazují různé biologické účinnosti potenciálně použitelné v humánní i veterinární medicíně (viz např. čsl. autorská osvědčení č. 204 211, 202 213, 200 094). Autoři vynálezu nyní nalezli, že látky obecného vzorce I vykazují antibakteriální účinnost in vitro, která je charakterizována hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC) vyjádřená v ^g/ /ml, testované na bakteriích (Streptococcus pyogenes Cl, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes, Mycobacterium tuberculosis), dvou druzích kvasinek (Saccharomyces pastorianus, Trichophyton mentagrophytes) a dvou druzích plísní (Candida albicans, Aspergillus niger).
Testované látky vykázaly slabý účinek na kvasinky i plísně, s hodnotou MIC = 50 /ťg/ml. Výraznější aktivita byla zjištěna u bakterií. Tak např. 5-(2-dimethylaminoethoxy) -7-hydroxy-7H-benzo (c jf luorenhydr ochlorid vykazuje účinek proti Streptococcus pyogenes, Escherichia coli a Mycobacterium tuberculosis a hodnotu MIC = 6,25 ,ug/ml a proti Streptococcus faecalis a Streptococcus pyogenes hodnotu MIC = 50 ,ug/ml; 3,9-dimethyl-5- (2-diethylaminoethoxy) -7-hydroxy-7H-benzo(c)fluorenhydroehlorid vykazuje následující hodnoty MIC: (^g/mlj Streptococcus pyogenes Cl (6,25), Streptococcus faecalis (25,0), Streptococcus pyogenes (12,5). Escherichia coli (25,0) a Mycobacterium tuberculosis (12,5); 5-[2-(dimethylamino) ethoxy ] -7-chlor-7H-benzo (c) fluorenhydrochlorid vykazuje MIC = 6,25 ^g/ml u Streptococcus pyogenes, Escherichia coli a Mycobacterium tuberculosis a MIC = 12,5 ^ig/ml u Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes.
Ke stanovení aktivity byla použita diluční metoda, pro bakteriální kmeny v živném bujónu č. 2 (IMUNA), pro Mycobacterium tuberculosis půda podle Šuly (IMUNA) a pro kvasinky a plísně Sabouraudova tekutá půda.
Látky obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají výše uvedený význam a kde X značí hydroxyskupinu, se podle vynálezu připravují z látek obecného vzorce IV
ve kterém R1 má výše uvedený význam a R2 značí seskupení obecného vzorce II, nebo vzorce III, redukci 7-oxoskupiny působením natriumborohydridu, v množství 20 až 40 molekvivalentů, v prostředí nižšího alkoholu, výhodně v ethanolu, v rozmezí teplot od 20 °C do teploty varu reakční směsi.
Látka obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku, R2 značí seskupení vzorce II, ve kterém R3 značí methylskupinu, a X značí atom chloru, se podle vynálezu připravuje z látky obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku, R2 značí seskupení vzorce II, ve kterém R3 značí methylskupinu, a X značí hydroxyskupinu, reakcí s 5 až 10 molekvivalenty thionylchloridu v prostředí benzenu při teplotě varu reakční směsi.
Redukce 7-oxoskupiny na 7-hydroxyskupinu lze provést i za použití jiných postupů, i jiných činidel, např. komplexních hydridů, alkalických kovů nebo alkoholátů kovů ve vhodném prostředí, tlakových redukčních postupů a takových podmínek, které nepovedou k destrukci etherické vazby v poloze 5.
Použiti natriumborohydridu se jeví však jako nejjednodušší z hlediska přípravy a provedení reakce. Podobně i k výměně 7-hydroxyskupiny za atom chloru lze použít i jiných činidel; použití thionylchloridu se však jeví jako nejschůdnější a nejekonomičtější.
Látky obecného vzorce I, nesoucí bazickou skupinu v etherické vázané části lze připravit jednak ve formě bází nebo ve formě adičních solí se silnými kyselinami, které lze považovat z farmaceutického hlediska za vyhovující. Zvláště vhodné se z hlediska rozpustnosti jeví použití adičních solí s kyselinou chlorovodíkovou.
Reakční směsi se po proběhnutí reakcí zpracovávají obvyklými postupy, např. se odpaří k suchu a surové produkty se po úpravě pH přečistí krystaíizací nebo sloupcovou chromatografií. Adiční soli se nejlépe přečistí krystaíizací. Látky obecného vzorce IV, používané jako výchozí suroviny, jsou látky známé a snadno získatelné. Podrobnější údaje o přípravě látek vyplynou z následujících příkladů provedení, které rozsah vynálezu neomezují.
Přikladl
3,9-dimethyl-5- (2-diethylamirioethoxy) -7-hydroxy-7H-benzO'(c)fluorenhydrochlorid
K suspenzi 500 mg (1,2 mmol) 3,9-dimethyl-5-( 2-diethylaminoethoxy )-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu ve 20 ml ethanolu se po částech přidá 1,5 g (40 mmol) natriumborohydridu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin a pak se odpaří k suchu. Surový produkt se rozmíchá s vodou, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a vyjme do chloroformu. Chloroformový extrakt se zalkalizuje vytřepáním nasyceným roztokem uhličitanu sodného, po vysušení odpaří a přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Spojené jednotné frakce se rozpustí v ethanolu a okyselí se ethanolickým roztokem chlorovodíku a zahuštěním se získá látka o teplotě tání 180 až 182 °C. Analogickým postupem byly připraveny:
5- (2-diethylaminoethoxy) -7-hydroxy-7H-benzo(c)fluorenhydrochlorid o t. t. 122 až 124 °C (EtOH),
G
5-[ (3-dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy ]-7-hydroxy-7H-benzo (c jfluorenhydrochlorid o t. t. 241 až 244 °C (ethanol) a
5- (2-dimethylaminoethoxy) -7-hydroxy-7H-benzo(c)fluorenhydrochlorid o t. t. 224 až 230 °C (ethanol).
Příklad 2
5- (2-dimethylaminoethoxy) -7-hydroxy-7H-benzo(c)fluoren
K suspenzi 500 mg (1,6 mmol) 5-(2-dimethylaminoethoxy ) -7-oxo-7H-benzo (c) fluorenu, ve 20 ml ethanolu se po částech přidá 1,5 g (40 mmol) natriumborohydridu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin a odpaří se k suchu.
Surový produkt se rozmíchá s vodou, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a vyjme do chloroformu. Chloroformový extrakt se zalkalizuje vytřepáním nasyceným roztokem uhličitanu sodného, po vysušení odpaří a přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního' činidla. Spojením jednotných frakci a krystalizací v ethanolu se získá látka o t. t. 152 až 155 °C.
Příklad 3
5- (2-dimethylaminoethoxy) -7-chlor-benzo(c) f luorenhydrochlorid
Suspenze 500 mg (1,6 mmol) 5-(2-dimethylaminoethoxy) -7-hydroxy-7H-benzo (c) fluorenu v 5 ml benzenu a 1 ml (1,77 g) (15 mmol) thionylchloridu se refluxuje 6 hodin. Vyloučený surový produkt se po ochlazení odsaje a přečistí krystaíizací ze směsi chloroform — hexan. Získá se látka o teplotě tání 198 až 200 °C.
Claims (7)
- předmEt1. 7-Substituční deriváty 7H-benzo(c)fluorenu obecného vzorce I ve kterémR1 značí atom vodíku nebo methylskupinu,R2 seskupení obecného vzorce II-CH2CH2N(R3)2 (II), kde R3 značí methyl- nebo ethylskupinu nebo seskupení vzorce IIIVYNÁLEZU —CH2C(OH3)2CH2N(CH3)2 (III), a X značí hydroxyskupinu nebo atom chloru, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami.
- 2. 3,9-dimethyl-5- (2-diethylaminoethoxy) -7-hydr oxy-7H-benzo( c) f luorenhydrochlorid.
- 3. 5-(2-diethylaminoethoxy)-7-hydroxy-7H-benzo (c) f luorenhydrochlorid.
- 4. 5- [ (3-dimethylamino·) -2,2-dimethylpropoxy ]-7-hydroxy-7H-ben'zo(c) fluorenhydrochlorid.
- 5.5- ( 2-dimethylaminoethoxy) -7-hydroxy-7H-benzo( c) f luorenhydrochlorid.
- 6. 5- (2-dimethylaminoethoxy) -7-hydroxy-7H-íbenzo( c Jfluoren.
- 7.5- ( 2-dimethylaminoethoxy) -7-chlor-7H-benzo (c) f luorenhydrochlorid.severografia, n. p., závod 7 Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS252781A CS218387B1 (en) | 1981-04-03 | 1981-04-03 | 7-substitution derivatives of the 7h-benzo/c/fluorene |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS252781A CS218387B1 (en) | 1981-04-03 | 1981-04-03 | 7-substitution derivatives of the 7h-benzo/c/fluorene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS218387B1 true CS218387B1 (en) | 1983-02-25 |
Family
ID=5362661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS252781A CS218387B1 (en) | 1981-04-03 | 1981-04-03 | 7-substitution derivatives of the 7h-benzo/c/fluorene |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS218387B1 (cs) |
-
1981
- 1981-04-03 CS CS252781A patent/CS218387B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4051141A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| FR2501204A1 (fr) | Derives d'un acide quinoleine-carboxylique, procede pour les preparer et medicament en contenant | |
| NO160782B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo-(ij)-kinolizin-2-carboxylsyre. | |
| IE55233B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| US4051247A (en) | Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives | |
| AU599829B2 (en) | 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids useful as antibacterial agents and preparation thereof | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| IE54972B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4273776A (en) | Antibacterial and antifungal derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones | |
| CS218387B1 (en) | 7-substitution derivatives of the 7h-benzo/c/fluorene | |
| NL8202908A (nl) | Nieuwe bicyclische verbindingen en werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| US4049816A (en) | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones | |
| US4169205A (en) | Imidazole derivatives of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepines and 6,11-dihydrodibenz[b,e]thiepines | |
| US4159380A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols | |
| FI89595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(tioalkylamino)etyl-1h-imidazolderivat | |
| US4228177A (en) | 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylene)-4H-1-benzothiopyran-4-ones | |
| Miyai et al. | Synthesis and anti-deoxyribonucleic acid virus activity of certain 9-. beta.-D-arabinofuranosyl-2-substituted adenine derivatives | |
| JPS6011711B2 (ja) | テトラヒドロチオピラノピラゾ−ル類 | |
| US4202985A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols | |
| GB2058788A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3- dioxolo quinolines | |
| BACHMAN et al. | Synthesis of substituted quinolylamines. Derivatives of 4-amino-7-chloroquinoline | |
| US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols | |
| US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use |