CS217941B1 - Způsob výroby 1 -(D-6-methyl-8 a -ergolinyl)-3,3-diethylmočoviny - Google Patents

Abstract

Vynález se týká nového způsobu výroby významně prolaktininhibičně účinné 1- -(D-6-metyl-8alfa-ergolinyl)-3,3-dietylmočoviny vzorce I spočívající v kondenzaci D-6-metyl-8alfa- -aminoergolinu s dietylkarbamoylchloridem v přítomnosti báze.

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby významně prolaktininhibičně účinné 1-(D-6-metyl-8alfa-ergolinyl)-3,3-dietylmočoviny vzorce I

spočívající v kondenzaci D-6-metyl-8alfa-aminoergolinu s dietylkarbamoylchloridem v přítomnosti báze.

Předmětem vynálezu je nový ekonomicky výhodný způsob výroby 1-(D-6-metyl-8alfa-ergolinyl)-3,3-dietylmočoviny vzorce I

H,

N—CH₃ h (I)

HN a jejího hydrogenmaleinanu.

Substituovaná močovina vzorce I vykazuje u živočichů významný inhibiční účinek na sekreci prolaktinu a růstového hormonu a stimulační účinek na sekreci gonadotropinů; její toxicita je ve srovnání s klinicky používanou 1-(D-6-metyl-9,10-didehydro-8alfa-ergolinyl)-3,3-dietylmočovinou (lisuridem) podstatně nižěí. Terapeuticky lze močovinu vzorce I používat všude tam, kde je žádoucí snížit sekreci prolaktinu nebo růstového hormonu, anebo zvýěit sekreci gonadotropinů, například v humánní terapii k zástavě poporodní laktece, při léčení galaktorhei, amenorhoei, některých ženských sterilit, akromegalie, hypofyzárních nádorů, rakoviny prsu, hypertrofie prostaty, Parkinsonovy nemoci a dalěích onemocnění, nebo ve veterinární terapii k zástavě laktace a vyvolávání říje u hospodářských zvířat.

Sloučenina vzorce I a některé způsoby její výroby jsou známé. Podle československého autorského osvědčení číslo 152 153 ji lze vyrábět katalytickou hydrogenací lisuridu v přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru; nevýhodou tohoto způsobu je, že současně s látkou vzorce I vzniká příslušný 8beta-isomer a získaná směs isomerů se musí dělit sloupcovou chromatografií.

Podle jiného postupu se redukce dvojné vazby lisuridu v poloze 9,10 provádí alkalickými kovy v prostředí kapalného amoniaku a v přítomnosti arylaminů; při tomto způsobu nevzniká příslušný 8beta-isomer, ale práce v kapalném amoniaku je z technologického hlediska velmi náročná. Posléze, podle československého autorského osvědčení číslo 156 178, se močovina vzorce I dá vyrábět z azidu kyseliny D-9,1O-dihydroisolysergové-I přes příslušný isokyanát; nevýhodou uvedeného způsobu je současný vznik dalších balastriích látek, které se musí odstraňovat sloupcovou chromatografií. Autoři vynálezu nyní nalezli, že se močovina vzorce I dá ve vysokém výtěžku a dobré čistotě připravovat z dobře přístupného D-6-metyl-8alfa-aminoergolinu.

Podle vynálezu se 1-(D-6-metyl-8alfa-ergolinyl)-3,3-dietylmočovina shora uvedeného vzorce I dá vyrábět tím způsobem, že se D-6-metyl-8alfa-aminoergolin vzorce II

H.

NH₂

N—CH₃ Ή (II)

HN uvede do reakce s Ν,Ν-dietylkarbamoylehloridem vzorce III

Cl-CO-N' (III)

v prostředí inertního, rozpouštědla a v přítomnosti báze k vázání vznikajícího chlorovodíku, a získaná báze vzorce I se popřípadě převede na vhodnou adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, výhodně s kyselinou maleinovou.

Jako inertního rozpouštědla lze při shora uvedené reakci používat aromatických uhlovodíků, například benzenu, toluenu nebo xylenu, chlorovaných uhlovodíků, například metylenchloridu, chloroformu nebo 1,1,2,2-tetrachloretanu, nebo dipolárních aprotickýoh rozpouštědel, jako dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu.

K vázání chlorovódíku lze používat buď anorganických bázi, jako uhličitanů a hydrogenuhličitanú alkalických kovů, nebo organických bází, výhodně terciárních aminů, jako pyridinu nebo trietylaminu.

Reakce se dá provádět v rozmezí teplot od -10 do +100 °C, podle povahy použitého rozpouštědla, s výhodou v atmosféře inertního plynu, jako dusíku.

žádaný produkt lze z reakční směsi izolovat běžnými způsoby, například sloupcovou chromatografií a/nebo krystalizaci.

Výchozí D-6-metyl-8alfa-aminoergolin vzorce III lze připravit známým postupem z hydrazinu kyseliny D-dihydroisolysergové-I (viz A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 30, 44 /1946/).

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.

Přikladl

Hydrogenmaleinam 1-(D-6-metyl-8alfa-ergolinyl)-3,3-dietylmočoviny

K roztoku 2,41 g (10 mmol) D-6-metyl-8alfa-aminoergolinu ve 12 ml dimetylformamidu se přidá 1,11 g (11 mmol) trietylaminu a pak se za míchání a chlazení, při teplotě 0 až +4 °C, přikape 1,49 g (11 mmol) Ν,Ν-dietylkarbamoylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při uvedené teplotě, pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a nalije se do 60 ml ledové vody. Vodná směs se zalkalizuje amoniakem na pH asi 7,5, vyloučená látka se odfiltruje e surový produkt (2,9 g, výtěžek 85 %) se překrystalizuje z etanolu. Získá se močovina vzorce I o t. t. 202 až 204 °C a optické rotaci [_α ] ρθ = +29° (c = 0,45, pyridin). Hydrogenmaleinam báze I se připraví z ekvimolárního množství obou složek v etanolu; t. t. 190 až 191 °C (za rozkladu);

Příklad 2

1-(D-6-Metyl-8alfa-ergolinyl)-3,3-dietylmočovina

K mírně vroucímu roztoku 0,48 g (2 mmol) D-6-metyl-8alfa-aminoergolinu v 50 ml benzenu se, v atmosféře dusíku, přidá roztok 0,22 g (2,2 mmol) trietylaminu v 5 ml benzenu a pak se přikape roztok 0,30 g (2,2 mmol) Ν,Ν-dietylkarbamoylchloridu v 5 ml benzenu. Reakční směs se zahřívá 2 h k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se vyjme do směsi chloroformu s benzenem (2:1) a roztok se chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu, za použití stejné směsi rozpouštědel jako elučního činidla. Ze spojených frakcí obsahujících žádaný produkt se rozpouštědla oddestilují za sní· ženého tlaku a odparek (0,27 g) se překrystalizuje z etanolu. Získá se v nadpisu uvedená látka o stejných fyzikálně-chemických konstantách jako v příkladu 1.

Claims (3)

1. Způsob výroby 1-(D-6-metyl-8alfa-ergolinyl)-3,3-dietylmočoviny vzorce I

H JVHCON(C₂H₅)2 (I) a jejího hydrogenmaleinanu, vyznačující se tím, že se D-6-metyl-8alfa-aminoergolin vzorce II

N— CH, (II) uvede do reakce s Ν,Ν-diatylkarbamoylchloridem vzorce III '^C2^H5

Cl-CO-N (III) '^C2^H5 v prostředí inertního rozpouštědla a v přítomnosti báze k vázání vznikajícího chlorovodíku, a získaná močovina vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou maleinovou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertního rozpouštědla použije aromatických uhlovodíků, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, chlorovaných uhlovodíků, jako metylenchloridu, chloroformu nebo 1,1,2,2-tetrachloretanu, anebo dipolárních aprotických rozpouštědel, jako dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako báze k vázání chlorovodíku použije anorganické báze, jako uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, nebo orga nické báze, výhodně terciárního aminu, jako pyridinu nebo trietylaminu.