CS217261B1

CS217261B1 - Cinnamylpiperazinove deriváty a jejich seli

Info

Publication number: CS217261B1
Application number: CS549981A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Zdenka Kopicova; Jaroslava Grimova
Original assignee: Miroslav Protiva; Zdenka Kopicova; Jaroslava Grimova
Priority date: 1981-07-17
Filing date: 1981-07-17
Publication date: 1982-12-31

Abstract

Vynález se týká nevýoh l-cinnampl-4- -(amineacétyl)piperazinévých derivátů a jejich selí, v jejichž molekulách je amineskupina tvářená anilinovým, prepienanilidevým a 4-hydroxy(nebe prepienexy)-4-arylpiperidinevým zbytkem, přičemž v arylu může být substituce atomem chloru, fluoru nebe trifluermethylen. Látky pedle vynálezu jeeu nenarketickými analgetiky, které mají v testech vyvolávání bolesti mechanickým nebe chemickým drážděním podobnou účinnost jeke eminefenazen. Látky pedle vynálezu lze připravit ze známého 1-cinnamylpiperazinu acylací chleracetylchleridem a následujícími substitučními reakcemi získaného 1- -cinnamyl-4-(chleraeetyl)piperazinu s anilinem nebo 4-hydrexy-4-arylpiperidiny; syntézy meheu být uzavřeny případnou acylací volné hydrexyskupiny nebe 8kupiny NH pre-. pieeylchleriiem.

Description

Tento vynález se týká nevých cinnamylpiperazinevých derivátů obecného vzorce I

(I), ve kterém R¹ značí fenyl a R² atem vedíku nebe propionyl, nebe ve kterém celý zbytek 12

WR R je substituovaný piptriáyl obecného dílčího vzerce II

je atom vodíku, chloru nebo fluoru, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými neb· organickými kyselinami.

Látky padle vynálezu obecného vzorce I a jejich sáli jsou nenarkotickými analgetiky, které mají v testech mechanické a chemické analgesie podobný stupeň účinnosti jako aminafenazen; současně však nemají jeha vedlejší účinky. Tyta vlastnosti je činí použitelnými jako léčiva. Vlastnosti látek podle vynálezu lze doložit těmito konkrétními daty_

Hydrochlorid l-cinnamyl-4-/ří-(pr<pionanilido)acetyl/piperazinu je velmi málo toxický. Jeho akutní jedevatost u myší je vyjádřena střední smrtnau dávkau při arálním podání, <sc· 1 β/kg. Orální dávka 183 mg/kg je střední účinnou dávkou látky v testu mechanické analfezie u myší (tlačka). V testu chemické analgezie (dráždění intraperitoneální aplikací kyseliny octové u myší) je BD^q - 74 mg/kg p.·.; v tomto.teatu je nová látka účinnější než aminofenazon (ΕΕ^θ = 104 mg/kg p.·.).

Dihydrochlorid l-cinnamyl-4-(4-fanyl-4-hydroxypiperidinoacetyl)piperazinu má LB^q u myší cca 0,6 g/kg p.o. Při orálním pocání je ED^q v testu mschanické analgezie 205 mg/kg, v testu chemické analgezie 113 mg/kg.

Bihydrochlorid l-cinnamyl-4-/4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxpiperidinoacetyl/piperazinu má orální LB^q u myší přibližně 0,5 g/kg. V testu chemické analgezie je orální ^ED50 62 mg/kg, takže látka je téměř dvakrát tak účinná jako aminofenazon.

Dimaleinát l-cinnamyl-4-(4-fenyl-4-propionoxypiperidinoacetyl)piperazinu má orální LE^q u myší rovněž přibl. 0,5 g/kg. V testu chemické analgezie je arální ΕΒ^θ ^a 153 mg/kg.

Postupy přípravy látek podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení. Vychází se při nich ze známého 1-cinnéimylpiperazinu (T.Irikura a spol., J.Med.Chem. II. 801, 1968)'. který se v prvé řadě reakcí s chloracetylchloridem v chlerefermu při teplotě místnosti převede na hydrochlorid chloracetylderivátu vzorce III

-CH=CHCH₂W hC0CH₂Cl (III),

Razkladem roztokem natriumhydregenkarbenJtu sezíská krystalická báze lil, která ee v surovém stavu podrobí reakcím s aminy. Tak například reakpí s anilinem v? vroucím benzenu se získá příslušný anilinaacetylderivft. Reakcemi· chloracetylderivátu vzorce III a 4-fenylpiperidin-4-elem (P.A.J.Janssen a apel., J.Med. Pharm.Chem. 1, zul, 1959;

Belg. 577.977; U.S. 2,973.363; Brit. 881.893), 4-(4-fluorfenyl)piperidiu-4-6.i.t.ai (Holand, přihl.65/10107; Chem. Abdtr. .65, 7154, 1966) a 4 -(4-chler ~3~ t, rif lue rmethy Heny 1) piperidia-4-eleR, (K.Šindelář a«pel. Cellect.Czech.Chem.Cemmun.J8, 3879.1973) ve vreucía. chloroformu aa získají piperidinevé deriváty ebecnéhe vzerce I. Z látek obecného vzorce I, jejichž atruktura vykazuje přítamnast valné OH nebe NH skupiny, lze púsebením prapianylchloridu připravit příslušné propienové estery nebe N-propionylderiváty, které jsou rovněž předmětem vynálezu.

Látky obecného vzorce I jsou bázická povahy a neutralizací kyselinami poskytují soli, z nichž některé dobřit krystalují a jsou vhodné k preváuění farmakolegickýeh testů a k přípravě lákavých farem. Identita všech látek dále uváděných byla zajištěna jednak analysami, jednak všemi typy ebvyklých spekter (UF, IČ, ^Ή-ΝΜΗ, hmotnostní).

Příklad 1 l-(Anilineacetyl)-4-cinnamylpiperazin

Směs 2,5 g 1-ichloracotyl)-4~cinnamylpiperozinu, 3,5 ml anilinu a 5 ml benzenu se za míchání vaří 2 had pod zpětným chladičem a potem se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Vyloučený hydrochlorid produktu se zfiltruje, rozloží ae 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a báze se izoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 2,2 g (73 %) produktu tajícího při 142až 144 *C. Po krystalizaci. z benzenu taje analytický vzorek při 144 až 146 *C.

Výchezí l-(chleracetyl)-4-cinnamylpiperazin je novou látkou a připraví se tímto způsobem: K míchanému roztoku 14,3 g 1-cinnamylpiperazinu v 90 ml chloroformu se během 20 minut při 5 až 10 *C přikape 8,0 g chlaracetylchloridu. 2měa se míchá 3 hod při teplotě místnosti a ponechá se v klidu 48 hod. Vyloučený hydrochlorid produktu (17,0 g, 78 %) se zfiltruje a překrystaluje z ehlerefermu; teplota tání 174 až 177 *C (jihnutí při 111 *0 a nové ztuhnutí na jehlice). Rozkladem hydroehloridu nasyceným roztokem natriumhydregonkarbenátu a extrakcí benzenem se získá surová pevná báze s teplotou tání 98 už 104 *C, která se dále užívá bez čištění.

Příklad 2 l-Cinnamyl-4-/(N-prepienanilide)acetyl/piperazin

K roztoku 6,2 g l-(anilineacetyl)-4-cinnamylpiperazinu ve směsi 100 ml benzenu a 10 ml chloroformu se za míchání při 30 *C přikape roztok 1,75 g prepienylchleridu v 10 ml benzenu. Směs se potem vaří 2 hod pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučený surový hydrochlorid zfiltruje, rozloží se vodným amoniakem a surová báze se izaluje extrakcí benzenem. Vyčistí se chremategrafii na 130 g kysličníku hlinitéhe (neutrální, aktivita II). Získá se 5,7 g (79 %) heugenní tóljovité báze. Neutralizací rozteku báze v acetonu roztokem Chlorovodíku v etheru ae připraví hydrochlorid tající za rozkladu při 210 až 215 *C (ethanel). Neutralizací báze kyselinou maleinavau v ethanalu se získá hyáregenmaleinát, teplota tání 146 až 148 *C (ethanal).

Příklad 3 l-Cinnamyl-4-/U-hydrexy-4-f enylpiperidiae) acetyl/-piperazia

K míchanému rezteku 4,9 g 4-fenylpiperidia-4-relu v 50 ml chlerefermu ae během 30 min přikope roztek 7,2 g l-(chleracetyl)-4-cimnamylpiperazimu ve 30 ml chlerefermu.

Směs se vaří 4 had ped zpětným chladičem, edpaří ae ve vakuu, zbytek se rezleží 100 ml 10%.rozteku hydroxidu sodného a extrahuje ae chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 7,2 g (67 %) produktu tajícího při 135 až 140 *C. Rekrye.talizaeí se směsi ethamelu a etheru se získá analytický predukt a tepleteu tání 137,5 až 139,5 *0. Bázi lze převést neutralizací chlerevedíkem jednak na menehydrechlorid tající při 225,5 až 227 *C za rezkladu (ethanel-ether), jednak na dihydrechlerid, který krystaluje ze aměsi 97% ethanelu a etheru jako menehydrát, tepleta táni 254 až 255 *C.

Příklad 4 l-Cinnamyl-4-/4-fluerfenyl)-4-hydrexypiperidine/-acetylpiper*zin

K rezteku 5,45 g 4-(4-fluerfenyl)piperidin-4-elu v 50 ml chlerefermu se přidá roztek 7,7 g l-(chleraceťyl)-4-cinnamylpiperazinu v 45 ml chlerefermu a směs se zpracuje pedebně, jak je te popsáno v příkladu 3. Získá se 9,1 g (75 %) krystalické báze, Iterí pe krystalizování z acetonu taje při 145,5 až 147 *0. Neutralizačními reakeemi lze připravit tyté seli: bis(hydregenealeinát)-menehydrát, tepleta tání 94 až 97 (ethanel-ether); dihydreehlerid-menehydrát, tepleta tání 243 až 245,5 *C za rezkladu (95% ethanel).

Příklad 5 l-Cinnumyl-4-Z4~ohler-3-trifluermethylfenyl)-4-hydre;xy-piperidine/aeetylpiperazin

Reakce 2,3 g 4-(4-ehler-3-trifluermethylfenyl)piperidin-4-elu a 2,4 g l-(ehleracetyl)-4-cinnamylpiperazinu ve 25 ml vroucího chlerefermu poskytuje pedebně jaké v předešlých příkladech 2,6 g (54 %) surové báze, xterá krystaluje z benzenu a taje při 156 až 158 *C. Neutralizací kyselinou maleineveu poskytuje bie(hydřegenmaleinát) a tepleteu tání 151 až 154 *C (aoeten-ether).

Příklad 6 l-Ciananyl-4-/(4-fenyl-4-prepienexypiperidiae)acetyl/-piperazin

K rezteku 5,2 g l-cinnaayl-4-/(4-hydrexy-4-fenylpiperidine)-acetyl/piperazinu a 1,0 g triethylaminu v 25 ml chlerefermu ae za míchání a vnějšíhe chlazení vedou přikape 2,5 g prepienylahleridu. Směs ae míchá 6 hed při teplotě místnosti, ponechá ae v klidu přes nec, potem ae pretřepe ae 150 ml nasyceného rezteku uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vedou, vysuší síranem heřečaatým a edpaří. Zbytek ae chremategrafuje na sleupei 250 g kysličníku hlinitéhe. Elucí benzenem, ke kterému ae přidá 25 % chlerefermu, ae získá 2,8 g (48 %) hemegenní elejevité báze. Neutralizací kyselineu maleineveu v acetonu se získá bis(hydragenmaleinát) s tepleteu tání 184 až 186 ^aC (ethanel).

Claims

Cinnamylpiporazinové deriváty ebecaého vzorce I ch=chch₂.n ncoch₂nk¹r² (I),

1 2 ve kterém R značí fenyl a R atem vodíku neb· propionyl, neb· ve kterém celý zbytek NR^R² je substituovaný piperidyl obecného dílčího vzorce II \(II),

Υχ/ ve kterém R^J je atom vodíku nebo propionyl, R* jo atom voaíku nebo trifluormethyl a Ir je qt«i vodíku, chloru nebo fluoru, a jejich farmaceuticky nezáv.ané seli s anorganickými nebo organickými kyselinami.