CS216507B2

CS216507B2 - Způsob výroby derivátů 7-[2-(2^aminothiazQl-4-yl)-2-oximinoacetamido] -cef-3rem-4,-karboxylové kyseliny

Info

Publication number: CS216507B2
Application number: CS480879A
Authority: CS
Inventors: Volker Hitzel; Rudolf Lattrell; Dieter Bormann
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1979-07-09
Filing date: 1979-07-09
Publication date: 1982-11-26

Description

Je známo, že sloučeniny obecného vzorce I,

které obsahují oxyiminové seskupení vzorce —C—CO—,

II

N

I

OR_t mohou existovat ve formě syn- a antia že jejich biologické aktivity, jsou rozdílné.

Je dále známo, že syn-oxyiminoether přechází velmi lehce vlivem různých reakčních podmínek na anti-sloučeniny, takže se musí používat zvláštní způsoby, aby se zamezila tato izomeirace a byly získány jednotné produkty ve formě syn-.

Tak je například známo z DOS 2 702 501, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupina RiO je v poloze syn-, vznikají jestliže se acylace provádí symetrickým anhydridem 2-alkoxyiminooctové kyseliny.

• Tento přesmyk má tu nevýhodu, že se při něm musí přidávat 2-alkoxyiminooctová kyselina ve dvojnásobném množství, vztaženo na acylovanou aminosloučeninu.

Je známo dále ze spisů DOS 2 223 375 a 2 26,5 234, že chloridy sloučenin vzorce II se mohou připravit ve směsi se svými anti-sloučeninami použitím sodné soli odpovídající karboxylové kyseliny s oxalylchloridem za použití katalytického množství dimethylformamidu, nebo volné kyseliny s fosforpentachloridem. Dále je v DOS číslo 2 556 736 popsáno pro aminothiazolylové sloučeniny, že při použití oxalylchloridu jako činidla vytvářejícího chlorid kyseliny ze sodné soli vzniklá sloučenina, jejíž NMR-spektrum ukazuje, že jde o sloučeninu ve formě anti-.

syn Η anti Η

6,75 (D₂O)

7,58 (D₂O)

DOS 2 702 501 DOS 2 556 736

V literatuře je konečně popsáno, že při použití dimethylformamidu a fosforoxychloridu, thionylchloridu nebo fosgenu dobře probíhá acylace 7-amino-cefemové sloučeniny kyselinou 2-(2-amino-thiazolyl)alkoxyiminooctovou. Vlastní výzkumy ukazují, že tímto způsobem vyrobené produkty vznikají v mírném množství a v nedostatečné čistotě. Jak je v literatuře dále popsáno, je třeba nakonec provádět čištění chromatografií, aby se získal čistý produkt.

Mimoto je z literatury známo, že diimethylformamid s thionylchloridem tvoří sloučeninu, která není přliš stabilní a která se stopami Fe³⁺ může prudce rozložit.

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že při použití sloučeniny obecného vzorce IV vznikají po přidání činidla vytvářejícího halogenid kyseliny, jako fosgenu, oxalylchloridu, fosforpentachloridu nebo fosforoxychloridu, reakční produkty, které se vyznačují vyšší stabilitou. Z těchto reakčních produktů vznikají s karboxylovými kyselinami obecného vzorce II aktivní komplexy, které překvapivě reagují se 7-amino-cefemovými sloučeninami vzorce II v neočekávaně výborném výtěžku a vysoké čistotě na deriváty vzorce I. Je třeba s překvapením zdůraznit, že acylace probíhá bez přesmyku 2-oxyiminoetherového seskupení ze syn- na anti-formu.

kairboxyskupinou, alkoxykarbonylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylem, alkylfenylem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo halogenfenylem, alkenyl s 2' až 6 atomy uhlíku, který může být ještě substituován halogenem, fenyl, alkylfeinyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a hailoigenfenyl, ‘Rz značí aminothiazolyl, ve kterém je aminoskupina popříp. chráněna skupinou až β 19 atomy uhlíku, odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, a

B značí acetoxymethyl, karbamoylmethyl nebo skupinu —CHzS—Het, kde Het znamená pětičlenný kruh, ve kterém jsou 1 až 4 atomy uhlíku nahrazeny atomy síry a/nebo dusíku, nebo l-methyl-tetrazol-2-yl nebo 2-methyl-l,3,4-ťhiadiazol-5-ylový zbytek, skupina RiO je v poloze syn- a n znamená číslo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat kairboxylová kyselina obecného vzorce II,

Rz—C—COOH II

N

ORi (II)

Podle vynálezu výroba sloučenin obecného vzorce I, kde Ri a R2 mají výše uvedený význam, nebo její sůl, v přítomnosti od 0,1 do 3,0 mol sloučeniny obecného vzorce IV,

R3

R5

Z II N

OR,

(U kde

A značí vodík, ekvivalent alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo organické dusíkaté báze,

Ri značí vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, který může být popřípadě substituován

N—C / \

R4 O (IV] kde zbytky R3, Rí a Rs jsou stejné nebo rozdílné a představují alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž zbytky R3 a R4, popřípadě R3 a Rs mohou také společně tvořit čtyř až osmičlenný kruh, popřípadě přerušený kyslíkem nebo dalším atomem dusíku, a

Rs může také značit dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 6 atomů? uhlíku a mohou spolu tvořit šestičlenný kruh, nebo 4 až 8'členný kruh, který je přerušen kyslíkem nebo dalším atomem dusíku, s činidlem vytvářejícím halogenid kyseliny a získaný komplex se nechá reagovat s cefemovou kyselinou obecného vzorce III,

kde B a n mají výše uvedený význam, ve formě soli s aminem nebo esterů, odštěpitelných popřípadě kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, nebo ve formě silylesterů, a je-li to žádoucí, cefemová sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje karboxyskupinu, se převede známým způsobem na jinou sloučeninu ve významu substituentu A.

V eefemových sloučeninách obecného vzorce I může A značit vodík, alkalický kov, zvláště sodík, ekvivalent kovu alkalických zemin, zvláště vápníku, ekvivalent organické dusíkaté báze, zvláště diethylaminu, diethanolaminu nebo prokainu.

Ri může například značit vodík, alkyl s až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, s výhodou methyl, který může být popřípadě ještě jednou nebo vícekrát substituován karboxyskupinou, alkoxykar bony lem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, výhodně methyloxykarbonylem nebo ethcxykarbonylem, fenylem, který může být popřípadě ještě dále substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylem, nebo halogenem, výhodně chlorem nebo bromem, dále může Ri znamenat alkenyl s až 6 atomy uhlíku, jako například allyl nebo krotonyl, který může být popřípadě ještě dále substituován halogenem, zvláště chlorem nebo bromem. Dále může Ri znamenat fenyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem.

Rž může znamenat aminothiazolyl, ve kterém je aminoskupina popřípadě chráněna skupinou obsahující do 19 atomů uhlíku, která může být odštěpena kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, jako je například chlor- nebo bromacetylová skupina, benzoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina nebo zvláště tritylová skupina.

Substituent B může znamenat acetoxymethyl, karbamoyloxymethyl nebo skupinu —CHzS—Het, ve které Het představuje pětičlenný kruh, ve kterém jsou 1 až 4 atomy uhlíku nahrazeny atomy síry a/nebo dusíku, jako je například thiadiazolyl, zvláště 1,3,4-thiadiazolylový zbytek nebo tetrazolylový zbytek, dále l-methyl-tetrazol-2-yl- nebo¹ 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl.

n může mít význam 0, 1 nebo 2.

Syntéza karboxylových kyselin je popsána v patentové literatuře, například v DOS 2 702 501. Karboxylové kyseliny obecného vzorce II, ve kterých Ri představuje fenyl nebo* benzyl, jsou nové.

Syntéza výchozích sloučenin obecného vzorce III je známa z literatury. V případě, že n je rovno 1 nebo 2, musí se sloučeniny vyrobit předcházející oxidací, jak je například popsáno v Ε. H. Flynn, Cephalosporíns and Penicillins, Academie Press, New York and London (19721).

Aktivní komplexy karboxylových sloučenin obecného vzorce III, nutné pro provedení způsobu podle vynálezu, se nechají ihned po svém vzniku reagovat se 7-aminocefemOřvými sloučeninami.

Karbo-xylové kyseliny obecného vzorce· II se používají s výhodou jako· volné kyseliny. Je též možné použít jejich solí, jako například solí alkalických, zvláště sodných, nebo· také solí s aminy, jako například triethylaminových.

Jako činidla vytvářející chlorid kyseliny mohou být uvedeny thionylhalogenidy, jako thionylchloridy nebo thionylbromiď, obzvláště fosforpentachlorid, fosforoxychlorid a oxalylchlorid a přednostně fosgen.

Zma|čí-li ve sloučenině obecného vzorce IV substituenty Rs, R4 a Rs alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přicházejí v úvahu například methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, s výhodou zbytky alkylové s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methyl. Rs a Rá, popřípadě R3 a Rs mohou také společně tvořit čtyř až osmičlenný kruh, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo dalším atomem dusíku, výhodné jsou pěti až šestičlenné kruhy, jako· například piperidiinový, morfolinový, pyrrolidinový, pyrrolidonový, azetidinon-2- nebo piperazinový kruh.

Jako sloučeniny obecného vzorce IV se používají zvláště N-disubstituované amidy karboxylových kyselin, jako například dialkylamidy, kde obě alkylové skupiny mají 1 až 6 atomů uhlíku, mohou také uzavírat kruh se šesti členy, nebo 4 až Sčlenný kruh, který je přerušen kyslíkem nebo dalším atomem dusíku.

Jako příklady jsou uváděny

N-methylpyrrolidon,

N-methylaizetidinon,

N,N-diethylbutyramid, dialkylpropionamid a dialkylacetamid,.

ve kterých alkylové skupiny obsahují 1 až

Θ atomů uhlíků, jako je například dimethylacetamid, •diethylacetamid,

N-acetylpiperidin,

N-acetylmorfolin,

N-propionylpíperidin,

N-butyrylpyirrolidin,

N-butyrylpiperidin,

N,N-dimethyl-N‘,N‘-pentamethylenmočovina, tetramethylmočoviina, tetraethylmioičovina.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce IV jsou diethylucetamid,

Ν,Ν-dimethylpropionamid,

N.N-diethylproptanamid,

N-acetylpiperidín a tetrametylmočovlna, zvláště výhodný je dimethylacetamid.

Pro· použití sloučenin obecného vzorce IV ve způsobu podle vynálezu je zvláště důležitá stabilita odpovídajících reakčních produktů vzniklých s činidlem vytvářejícím halogenid. Naproti tomu je známo o reakčním produktu thionylchloridu a dimethylformamidu, že se může explozivně rozkládat již stopalmi Fe³⁺, jak již bylo uvedeno.

Výroba aktivních komplexů s karboxylovými sloučeninami obecného vzorce II je úspěšná v suchém, inertním rozpouštědle, které nebrání další reakcí. Jako rozpouštědla jsou uváděny halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, estery, jako například octan ethylnatý, nebo aromatické uhlovodíky, jako například toluen nebo xylen, ale také ether, jako například diethylether nebo diisopropylether.

K zajištění optimálního průběhu způsobu podle vynálezu se používá karboxylových kyselin obecného vzorce II v nejméně stechiometrickém množství, vztaženo na přidávanou 7-amino-cefemovou sloučeninu.

Když není izolace aktivních komplexů úspěšná, může se výhodněji postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce IV použije v množství asi 0,1 až asi 3 ekvivalentů, výhodně 0,1 až 1,5 ekvivalentů, přidá se odpovídající množství halogenačního činidla a pak karboxylová kyselina obecného vzorce

II. Pořadí přidávání nemá rozhodující význam.

Podle vynálezu může být aktivování karboxylové kyseliny obecného vzorce II popsanými komplexy prováděno v širokém teplotním rozmezí, například mezi —70 °C až +30 °C, zvláště výhodná je oblast mezi —20 stupních Celsia a +10 stupních Celsia.

Druhý stupeň způsobu podle vynálezu — acylace — následuje přímo po vzniku aktivních komplexů. K tomu se mohou použít karboxylové kyseliny obecného vzorce III například ve formě svých aminových solí, zvláště trialkylaminových solí, jako je například triethylaminová, trimethylbenzylaminová nebo ethyldicyklohexylaminová sůl, ale také dialkylarylaminová sůl, jako například Ν,Ν-dimethylanilinová. Mohou se také použít ve formě svých esterů, zvlášť v tom případě, když je požadováno pozdější převedení na volnou karboxylovou skupinu. Jsou vhodné takové estery, které se odštěpí kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou. Jako silylestery přicházejí v úvahu zvláště trialkyl-, s výhodou trimethylsilylestery, které lze získat způsoby známými z literatury.

Volný halogenovodík, vznikající při acylacl. se — pokud je to třeba — neutralizuje přidáním báze, při tom se zvláště osvědčil trialkylamin, jako například triethylamin, trimethylbenzylamin, ethyldicyklohexylamin, ale také dialkylarylamin, jako například N,N-dimethylanilin.

Acylační reakce může být úspěšně prováděna při teplotách například mezi —80 °C až +30 °C, zvláště mezi —20 °C až +30 °C. Při této teplotě je obecně reakce ukončena asi po 30 až 60 minutách.

Takto získané acylační produkty je možno dobře izolovat známým způsobem, popřípadě po odštěpení popřípadě přítomné chránící skupiny. Odštěpení chránící skupiny z aminoskupiny je možno provést například způsobem popsaným v DOS 2 702 501 nebo v Houben-Weyl, sv. XV/1, str. 272f.

Estery podle vynálezu mohou být izolovány a použity jako takové nebo mohou být také převedeny známými metodami, jako například kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, na volné kyseliny. Získají-li se podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I ve formě svých aminových solí, lze tyto převést známými způsoby na volné kyseliny nebo alkalické soli.

Následující příklady ilustrují způsob podle vynálezu, aniž jej jakkoliv omezují.

Příklad 1

Diethylaminová sůl 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyiminoaceamido] -3-cefemové kyseliny g (0,1 molj 82% 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl j -2- (syn ) -methoxyimino-octové kyseliny se suspenduje v 800 ml toluenu ve čtyřhrdlé baňce. Při teplotě lázně asi 50 °C se oddestiluje ve vakuu 400 ml toluenu. Potom se suspenze ochladí na —5 °C a po přidání 9,3 ml (0,1 mol) N,N-dimethylacetamidu při —5 °C se po kapkách přidá roztok

12,2 g (0,12 mol) fosgenu v 60 ml toluenu. Pak se míchá 16 hodin při —5 °C. Do takto získané suspenze se přikape při —5 až 7°C roztok 28,6 g 7-aminocefalosporanové kyseliny (95%·='0,1 mol), filtrovaný s přídavkem aktivního uhlí, a 55,3 ml (0,4 mol) triethylaminu v 500 ml methylenchloridu. Míchá se 30 minut při —5 C a pak 60 minut tak, že teplota vystoupí na 10 až 15 °C. Pak se upraví pH přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 2, obsah se vlije do směsi 500 ml methylenchloridu a 500 ml vody a fáze se oddělí. Organická fáze se jednou promyje 500 ml vody, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu (ke konci s olejovou vývěvou). Zbytek se rozpustí ve 270 ml acetonu a zahřívá se 30 minut po přidání 10,3 ml diethylaminu pod zpětným chladičem. Po krátké době začne krystalizace. Po vícehodinovém stání při teplotě místnosti se ochladí v ledové lázni, odsaje, promyje studeným acetonem a suší. Tímto způsobem se získá ve velmi dobrém výtěžku diethylaminová sůl v syn-konfiguraci.

NMR (DMSO, 60 MHz):

6,68 ppm = protony thiazolového kruhu

Příklad 2

Diethylaminová sůl 3-acetoxymethyl-7-[2- (2-tritylamino-4-thiazolyl )-2-( syn) -methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny g (0,1 mol) 82% 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyiminooctové kyseliny se suspenduje ve čtyřhrdlé baňce v 600 ml toluenu a toluen se oddestiluje ve vakuu při teplotě lázně asi 50 až 60 °C. Zbytek se suspenduje ve 400 ml toluenu, ochladí se na —10 °C a po přidání 9,3 ml (0,1 mol) Ν,Ν-dimethylacetamidu se přikape během 20 minut při teplotě —10 ^toC 10,2 ml (0,12 mol) oxalylchloridu, zředěného 40 ml toluenu. Míchá se 2,5 hodiny při —15 °C a 2,5 hodiny při —15 až —5 °C.

Do takto získané suspenze se přikape při —8 až —5 °C během 20 minut uhlím filtrovaný roztok 28,6 g (0,1 mol) 95% aminocefalosporanové kyseliny a 55,3 (0,4 mol) triethylaminu v 500 ml methylenchloridu. Míchá se 30 minut při —5 °C a 60 minut při —5 až -j-TO °C, hodnota pH se upraví přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové na 2 a vylije se do směsi 500 ml methylenchloridu a 500 ml vody, protřepe se a oddělí se fáze. Organická fáze se promyje 500 ml vody a zahustí se ve vakuu (na závěr s olejovou vývěvou).

Světležlutý zbytek se rozpustí ve 270 ml acetonu a po přidání 10,3 ml diethylaminu se míchá 30 minut pod zpětným chladičem. Po dvouhodinovém stání při teplotě místnosti se chladí 1 hodinu v ledové lázni, odsaje, promyje acetonem a suší. Ve velmi dobrém výtěžku se získá diethylaminová sůl, která má syn-konfiguraci.

NMR (DMSO, 60 MHz):

6,68 ppm — protony thiazolového kruhu

Příklad 3

Diethylaminová sůl 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl )-2-( syn) -methoxy imino-acetainido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny

5,4 g (10 mmol) 82% (2-tritylamino-410

-thiazolyl )-2-(syn) -methoxyiminooctové kyseliny se suspenduje v 80 ml toluenu. Při teplotě 50 až 60 °C se oddestiluje ve vakuu polovina rozpouštědla a suspenze se ochladí na —25 °C. Po přidání 1,02 ml (11 mmol) Ν,Ν-dimethylacetamidu se přidají 2,2 g (11 mmol) fosforpentachloridu. Míchá se 30 minut při —20 °C a 3 hodiny při —5 °C. Po přidání 100 ml absolutního diisopropyletheru se odsaje pevný produkt za vyloučení vlhkosti a uloží se ve vakuovém exsikátoru.

Takto získaná komplexní sloučenina se při —25 °C vnese do roztoku 2,8 g (10mmol) 95% 7-aminocefalosporanové kyseliny a 5,4 mililitru (40 mmol) triethylaminu v 50 ml methylechloridu. Po zahřátí na teplotu místnosti se při této teplotě míchá 1 hodinu. Zpracování a převedení na diethylaminovou sůl obvyklou cestou je popsáno v příkladech 1 a 2. Získaný produkt má rovněž konfiguraci syn-.

Příklad 4

Diethylaminová sůl 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl )-2-( syn) -methoxyimino-acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny

4,8 g (24 mmol] fosforpentachloridu se suspenduje ve 100 ml toluenu, za míchání při teplotě místnosti se přidá roztok ,2,2 ml (24 mmol) Ν,Ν-dimethylacetamidu v 10 ml toluenu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Komplex vykrystalizuje a usadí se. Po odlití odsátého roztoku a opakování postupu se 100 ml čerstvého toluenu se na zbytek znovu působí 100 ml toluenu a suspenze se ochladí na —5 °C. Přidá se 8,8 g (20 mmol) 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoxyiminooctové kyseliny a míchá se 20 hodin při —5 °C.

Po téže době se při —5 °C přikape do získané suspenze roztok 5,4 g (20 mmol) 7-aminocefalosporanové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Zpracování a převedení na diethylaminovou sůl se provede tak, jak je popsáno v příkladech 1 až 3. Získaný produkt má syn-konfiguraci.

Příklad 5

Diethylaminová sůl 3-acetoxymethyl-7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny

46,5 g (0,1 mol) sodné soli 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyiminooctové kyseliny se suspenduje v 600 ml toluenu a toluen se oddestiluje ve vakuu při teplotě lázně 60 °C. Zbytek se suspenduje ve 400 ml toluenu, přidá se 9,3 ml (0,1 mol) Ν,Ν-dimethylacetamidu a ochladí se na —10 °C. Za míchání se pak přikape během 30 minut při teplotě —10 až —5 °C roztok 12 g (0,12 mol) fosgenu ve 150 ml toluenu. Míchá se 17 hodin při —10 °C a takto získaná suspenze se vnese během 10 minut do míchané a —10 °C chladné směsi 25,8 g 7-aminocefalosporanové kyseliny, 55,3 ml triethylaminu a 500 ml methylendichloridu. Během 90 minut stoupne teplota na +15 °C, pH se upraví na 2 2N kyselinou chlorovodíkovou, obsah se vlije do směsi 500 ml methylendichloridu a 500 ml vody, fáze se oddělí. Organická fáze se jednou promyje 500 ml vody a zahustí se ve vakuu. Světležlutý zbytek se rozpustí ve 270 ml acetonu a po přidání 10,3 ml diethylaminu se zahřívá 30 minut za míchání k varu. Po hodinovém stání při teplotě místnosti se odsaje, promyje acetonem a vysuší. Ve velmi dobrém výtěžku se získá diethylaminová sůl mající syn-konfiguraci.

NMR (DMSOj

6,68 ppm = protony thiazolového kruhu

Použije-li se při tvorbě komplexu benzenu místo toluenu, získá se diethylaminová sůl také v dobrém výtěžku, v etheru jako rozpouštědle je výtěžek o něco nižší.

Použije-li se místo fosgenu oxalylchlorid jako halogenační činidlo a postupuje se, jak je uvedeno, získá se titulní sloučenina ve výtěžku asi o jednu třetinu nižším.

Příklad 6

3-Acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl j -2- (syn) -methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina g (0,02 mol) 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2(syn)-methoxyiminooctové kyseliny se suspenduje ve 200 ml toluenu a toluen se oddestiluje ve vakuu při teplotě lázně 60 °C. Zbytek se suspenduje ve 100 ml methylenchloridu, přidá se 1,86 ml (0,02 mol) N,N-dimethylacetamidu a ochladí se na —10 °C. Za míchání se pak přidá během 10 minut roztok 3 g fosgenu v 10 ml toluenu a míchá se pět hodin při —5 °C. Do jasně žlutého roztoku se pak přikape při —5 až —8 °C během 10 minut uhlím filtrovaný roztok

5,4 g (0,02 mol) 7-aminocefalosporanové kyseliny a 11 ml triethylaminu ve 100 ml methylendichloridu. Míchá se půl hodiny při —5 °C a 1 hodinu až při 15 °C. Směs se pak zbaví rozpouštědla ve vakuu (na závěr s olejovou vývěvou). Hnědožlutě zbarvený amorfní zbytek se rozpustí ve 45 ml 80% kyseliny mravenčí a během 1,5 hodiny se přikape do 300 ml míchaného roztoku síranu amonného. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje 150ml dávkami vody a suší ve vakuu nad pecičkami hydroxidu sodného. Surový produkt se pak suspenduje v 10 ml 98% ethanoiu a míchá se 30 minut při 50 °C. Po ochlazení se odsaje, promyje alkoholem a suší. Takto získaná sloučenina je v syn-konfiguraci.

NMR (DMSO, 60 MHz):

6,68 ppm = protony thiazolového kruhu

Příklad 7

3-Acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl )-2-( syn) -methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina g (0,02 mol) 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoxyiminooctové kyseliny se suspenduje ve 200 ml toluenu a toluen se oddestiluje ve vakuu při teplotě lázně 60 °C. Zbytek se suspenduje ve 100 ml methylenchloridu, přidá se 2,8 ml (0,03 mol) N,N-dimethylacetamidu a po ochlazení na —10 stupňů Celsia se přidá za míchání během 10 minut po kapkách roztok 2,55 ml (0,03 mol) oxalylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Vzniklý světležlutě zbarvený roztok se 5 hodin míchá při —10 °C a pak se přidá směs

5,2 g 7-aminocefalosporanové kyseliny, 11 mililitrů triethylaminu a 100 ml methylenchloridu. Míchá se 1,5 hodiny při teplotě +15 °C a pak se odstraní rozpouštědlo ve vakuu, nakonec při olejové vývěvě. Zbytek se rozpustí v 50 ml 80% kyseliny mravenčí a přikape během 1,5 hodiny do 350 ml vodného 35¹% roztoku síranu amonného. Sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, potom se suspenduje v 15 ml 98% ethanoiu a míchá se 30 minut při 50 “C. Po ochlazení se odsaje, promyje ethanolem a vysuší. Světlešedě zbarvený produkt má syn-konfiguraci.

NMR (DMSO, 60 MHz):

6,68 ppm — protony thiazolového kruhu

Příklad 8

3-Acetoxymethyl-7 - [ 2- (2-amino-4-thiazolyl )-2-( syn) -methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Stejně jako v příkladu 7 se použije 4,5 g sodné soli 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoxyiminooctové kyseliny s 1,86 ml N,N-dimethylacetamidu a 3 g fosgenu. Po acylaci a čištění přes formiát se získá světle žlutě zbarvený produkt, ketrý syn-konfiguraci.

Příklad 9

7- [ 2- (2-Amino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyiminoacetamido ] cefalosporanová kyselna

Roztok 18,2 g 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloxyiminooctové kyseliny ve 160 ml absolutního toluenu se spojí s 3,05 g Ν,Ν-dimethylacetamidu, ochladí se na —8 stupňů Celsia a po kapkách se přidá 13,5 ml 38% roztoku fosgenu, přitom se nejprve vyloučí produkt, který po krátké době přejde na téměř bezbarvý krystalický produkt.

Po pěti hodinách se suspenze vnese při —5 °C do roztoku 9,6 g 7-aminocefalosporanové kyseliny a 19,6 ml triethylaminu ve 160 ml absolutního methylenchloridu, míchá se 45 minut při —1 °C, přes noc se ponechá při 5 °C a nakonec se působí přídavkem dalších 125 ml methylenchloridu se 150 ml ledové vody.

pH reakční směsi se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1, organická fáze se oddělí, třikrát promyje ledovou vodou a suší nad síranem sodným, potom se zahustí do sucha. Zbyde 7-[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl j -2-syn-benzyloximino-acetamidojcefalosporanová kyselina jako světle béžová pevná látka. 20 g získané tritylované sloučeniny se vnese do 110 ml 50% kyseliny mravenčí a zahřeje se na 50 °C. Substance přejde zakrátko do roztoku a v souvislosti s tím se vyloučí trifenylkarbinol jako bezbarvé krystaly.

Po jedné hodině se odfiltruje, filtrát zahustí ve vakuu a zbytek se rozmíchá s 250 mililitry vody, přičemž se objeví bílý krystalický produkt. Ten se odsaje, promyje isopropanolem a nakonec etherem. Izoluje se 7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl j -2-syn-benzyloxyiminoaceamidojcefalosporanová kyselina ve formě bezbarvých krystalů.

Chromatogram na tenké vrstvě:

R_f 0,35 (n-Bu-OH : H2O : EtOH : AcOH == 20 : :4:3:3)

Příklad 10

7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyiminoacetamido] -3- ( l-methyltetrazol-2-yl )thiomethyd-A³-cefem-4-karboxylová kyselina

Roztok 11,4 g 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloxyiminooctové kyseliny ve 120 ml absolutního toluenu se přidá k 2,0 g Ν,Ν-dimethylacetamidu a po kapkách se přidá při —8 °C 8,5 ml 38% roztoku fosgenu v toulenu. Po pěti hodinách se během 10 minut přikape při —5 °C roztok 7,35 g 3-(l-methyltetrazol-2-yl-thiomethyl-A³-cefem-4-karboxylové kyseliny ve směsi 9,6 g triethylaminu a 160 ml methylenchloridu. Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při —5 °C, potom se ponechá 16 hodin při +2 °C, pak se přidá 70 ml vody a pH se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1.

Po krátkém míchání se odfiltruje, organická fáze promyje dvakrát vodou a zahustí do sucha. Získá se 7-[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyiminoacetamido ] -3- (l-methyl-tetrazol-2-yl-thiomethyl j -Δ³-cefem-4-karboxylová kyselina jako krémově zbarvená pevná látka.

g získané pevné látky se vnese do 65 ml 50% kyseliny mravenčí a zahřívá na 50 °C. Po 1,5 hodině se odsaje vzniklý trifenylkarbinol.

K filtrátu se přidají 2 g aktivního uhlí, odfiltruje se a zahustí do sucha. Zbytek se rozmíchá s 250 ml vody, vzniklý krémový prášek se odsaje, promyje vodou a usuší. Získané krystaly se rozmíchají se 100 ml etheru, míchají se 2 hodiny a nakonec se vysuší.

Získá se 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloxyiminoacetamido ] -3- (1-methyltetrazol-2-ylthiomethyl j -A³-cef em-4-karboxylová kyselina jako béžové zbarvená látka.

Chromatogram na tenké vrstvě:

R_f 0,35 (n-BuOH : H2O : EtOH : AcOH = 20: : 4:3:3)

Příklad 11

7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl j -2-syn-benzyloximinoacetamido ] -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl-A³-cefem-4-karboxylová kyselina

Analogickým způsobem se získá při použití 7-amino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl) -A³-cefem-4-karboxylové kyseliny a 2-(trifenylmethylamino-thiazol-4-ylj-2-syn-benzylo:xyiminooctové kyseliny 7-[2- (2-tritylaminothiazol-4-yl j -2-syn-benzyloxyiminoacetamido ] -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl j -A³-ce°em-4na 7-karboxylová kyselina, která se převede působením 50% kyseliny mravenčí při 60 stupních Celsia na 7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl) -syn-benzyloxyiminoacetamido] -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl j -Δ³-cefem-4-karboxylovou kyselinu (krémově zbarvená pevná látka).

Chromatogram na tenké vrstvě:

R_ř 0,38 (n-BuOH : H2O : EtOH : AcOH = 20 : :4:3:3).

Příklad 12

7-(2-( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-f enoxyiminoacetamido ] cefalosporanová kyselina

Analogickým způsobem se získá z 2-(trif enylmethylaminothiazol-4-yl) -2-syn-fenoxyiminooctové kyseliny v toluenu po přidání Ν,Ν-dimethylacetamidu s fosgenem odpovídající komplex, který reaguje s roztokem 7-aminocefalosporanové kyseliny na 7-(2-(2-trif enymethylaminothiazol-4-yl) -2-syn-fenoxyiminocefalosporanovou kyselinu.

Získaný tritylovaný produkt se míchá 1 hodinu s 50% kyselinou mravenčí při 60 °C, odštěpený trifenylkarbinol se oddělí, filtrát se zahustí k suchu a rozetře s etherem. Zůstane 7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-fenolxyiminojcefalosporanová kyselina jako pevná látka, které se na chromatogramu na tenké vrstvě jeví jako jednotná látka s R_f0,54 (Bu-OH : H2O : EtOH : AcOH = 10 : 4 : 3 : :3j.

Příklad 13

Diethylaminová sůl 3-acetoxymethyl-7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny g (0,1 mol) 82% 2-(2-tritylamino-4-thiazol) -2- (syn) -methoxyiminooctové kyseliny se suspenduje ve čtyřhrdlé baňce v 800 mililitrech toluenu. 300 ml toluenu se oddestiluje ve vakuu při teplotě lázně asi 50 stupňů Celsia. Po ochlazení suspenze na —5 °C se přidá 9,3 ml (0,1 mol N,N-dimethylformamidu a během 15 minut 70 ml 2M roztoku fosgenu v toluenu (4,14 molj a míchá se pak 5 hodin.

Do takto získané suspenze se přikape při —5 °C roztok 27,2 g (0,1 mol) 7-aminocefalosporanové kyseliny a 48,7 g (0,2 mol) N,O-bis-trimethylsilylacetamidu v 300 ml methylenchloridu. Míchá se 30 minut při —5 stupňů Celsia a 60 minut při teplotě místnosti. Po zředění 500 ml methylenchloridu se vytřepe třikrát 500 ml vody, organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 250 ml acetonu a zahřívá po přidání 10,3 ml diethylaminu 30 minut za míchání na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se odsaje, promyje acetonem a vysuší. Ve velmi dobrém výtěžku se získá titulní sloučenina, která má syn-konfiguraci:

NMR (DMSO, 60 MHz):

6,68 ppm = protony thiazolového kruhu

Příklad 14

3-Acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

20,1 g (0,1 mol) 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoxyiminooctové kyseliny se suspenduje ve 350 ml methylenchloridu, ochladí na —10 °C, přidá se 9,3 ml (0,1 mol) Ν,Ν-dimethylacetamidu a pak během 5 minut za míchání 75 ml roztoku fosgenu v toluenu (2 molární roztok = 0,15 mol). Ke světle žlutě zbarvenému roztoku se po 25 minutách přikape během 30 minut roztok

21,4 g (0,08 mol) 7-aminocefalosporanové kyseliny a 39 ml (0,16 mol) bis-trimethylsilylacetamidu v 500 ml methylenchloridu, tak, aby teplota nepřesahovala —3 °C. Během této doby začíná vylučování pryskyřičn-atého produktu. Pro jeho úplné vyloučení se přidají po 30 minutách 3 ml vody. Organický roztok se dekantujo a odloží, zbytek se digeruje s 200 ml methylenchloridu, rozpouštědlo· se odstraní a zbytek se zbaví zbytků rozpouštědla- ve vakuu při teplotě místnosti. Světle žlutě zbarvený amorfní zbytek obsahuje titulní sloučeninu. Rozpustí se ve 150 ml 80% kyseliny mravenčí a roztok se přikape do 700 ml 40% vodného roztoku sí16 ranu amonného. Vzniklá pryskyřičmatá sraženina se oddělí a třikrát rozetře vždy se 60 ml ledové vody. Odsaje se a vysuší. Produktem je formiát titulní sloučeniny, který má syn-konfiguraci.

NMR (DMiSO; 60 MHz):

6,68 ppm (protony thiazolového kruhu),

8,13 ppm (formyl)

Za účelem deformylování se suspenduje v 50 ml absolutního ethanolu, míchá 30 minut při 50 °C, po ochlazení se odsaje a promyje eťhanolem. Takto získaná světle šedá titulní sloučenina má sym-kcmfiguraci.

NMR (DMSO; 60 MHz):

6,68 ppm protony thiazolového kruhu

P 1' í k 1 a d 15

3-Aceto-xymetbyl-7-[ 2- (2-amiino-4-th^:azolyl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido] -3-ceíein-4-karboxylová kyselina

10,0 g (0,05 mol) 2-(2-amino-4-thiazolyl)2- (3yn)-methoxyimi.no-octové -kyseliny se suspenduje ve 200 ml absolutního methylenchloridu. Po- ochlazení na —10 °C se přidá 4,65 ml (0,05 mol) dimethylacetamidu a pa kapkách 5,75 ml (0,62 mol) fosforoxychloridu a míchá se 2,5 hodiny. Do této suspenze se přikape při —10 °C roztok 10,8 g (0,04 mol) 7-aminocefalospoiranové kyseliny a 19,5 ml (0,08 mol) bls-trimethylsilylacetaml-du ve 250 ml methylenchloridu. Míchá -se 2 hodiny při 0 °C a zpracuje jako v příkladě 13. Takto získaná titulní sloučenina má syn-konfiguraci.

NMR (DMSO; 60 MHz):

6,6-8 ppm protony thiazolového kruhu

Příklad 1-6

3- Aceíoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-tihiazolyl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Stejně jako v příkladu 14 se působí na 5 g (0,025 mol) 2-(2-amino-4-thiazo ly 1)-2-( syn)-m-ethoxyiminooctovou kyselinu 3,17 g N-acetylpiperidinu a 3,8 g fosgenu. Produkt má syn-konfiguraci.

P ř í k 1 a d 17

3-Acetoxyme thyl-7- [ 2- (2-amino-thiazoly 1) -2- (syn) methoxyimino-acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina

Stejně jako v příkladu 14 -se působí na 5 g (0,035 mol) 2-(2-aminio-4-thiazolyl)2-(syn)-methoxyiminooctové kyseliny 2,5 g N-methylpyrrolidonu a 3,8 g fosgenu. Produkt má syn-konfiguraci.

Příklad 18

3-Aceto-xymethyl-7-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -metho-xyimino-acetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Stejně jako v příkladu 14 se působí na 5 g (0,025 mol) 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoxyimimcocto-vé kyseliny 2,5 g N,N-dimefchylpro-pionamidu a 3,8 g fosgenu. Produkt má konfiguraci syn.

Příklad 19

3-Ac-etoxymethy 1-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl )-2-( syn) -methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Stejně jako v příkladu. 14 se působí na 5 g 2-(2'-amLno-4-thiazoly 1)-2-( syn)-meťhoxyiminooctc-vo-u kyselinu 315 ml Ν,Ν-dlethylacetamidu a 3,8 g fosgenu. Produkt má syn-konfiguraci.

Výroba výchozích sloučenin pro příklad 9

a) 2-syn-Benzyloxyiminoacetoctová kyselina (ethylester)

K rozteku 23,5 g esteru 2-syn-oxyim-noacetooctové kyseliny ve 120 ml acetonu se přidá za míchání při 15 °C 30,5 g uhličitanu draselného, potom se do reakční směsi po kapkách přidá 25,6 g benzylbromidu. Míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se ponechá 16 hodin bez míchání.

Pevné látky se odfiltrují, roztok se zahustí dosucha. Zbylý olej se zbaví přebytku benzylbromidu ve vakuu (6,6 Pa) při 80 °C, potom se ke zbytku přidá po ochlazení 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etherem. Etherová fáze se· promyje dvakrát vodou, suší síranem sodným a potom zahustí. Zbyde světle žlutý olej esteru 2-syn-benzyloxyiminoacetooctové kyseliny. (Chromatogram na tenké vrstvě v systému chlor-oform/ester kyseliny octové 2 : 1, R_f 0,74).

bj Ethylester 2-syn-benzyloxyimino-4-bromacetoctové kyseliny

Roztok este-ru (12,5 g) 2-sy.n-benzyloxyiminoacetoctové kyseliny v 80 ml absolutního methyl-enchloridu se přidá ke 150 ml toluensulfonové kyseliny a potom se přidá 2 gramy bromu z potřebných 8 gramů bromu při teplotě místnosti. Při míchání se odbarví původně tmavohnědý roztok. Potom se přidá po kapkách, zbylý brom. Po skončení přidávání se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, reakční směs se ochladí na 0 °C a promyje 10-% roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze se oddělí, suší nad síranem', zahustí a zbylý olej se krystalizuje z cyklohexanu. Získá se ethylester 2-syn-ben18 zyIoxyimi.nc-4-bromaceto-ctové kyseliny jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 66 až 68 °C.

c) Ethyl-esteir 2-(2-a.mino-thi‘azol-4-yl)-2-syn-benzyloxyiminooctové kyseliny

K roztoku 2,66 g thiomočoviny v 50 ml 40% ethanolu se přikape během 20 minut při teplotě místnosti roztok 11,8 g 2-syn-benzyloxyimino-4-bromacetoctové kyseliny ve formě ethylesteru v 60 ml 98% ethanolu .a 40 ml acetonu. Reakční směs se potom 2 hodiny -míchá při 25 °C, potom se zahustí až d-o začínající krystalizace konečného produktu a získané krystaly se Izolují. Produkt se rozpustí v 50% ethanolu za tepla, potom se upraví pH roztoku vodným amoniakem n-a hodnotu 7. Vyloučené krémově zbarvené krystaly se izolují, promyjí 40¹% ethanolem a diisopropyletherem a vysuší. Získá se 2-(2-uminothiazol-4-yl)-2-sy.n-benzytoxyiminoocto-vá kyselina ve formě ethylesteru o teplotě tání 135 až 138 °C, jako téměř bezbarvé krystaly.

d) Ethylester 2- (2-trifenylméthylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloxyamlnooctové kyseliny

K roztoku 18,3 g ethylesteru 2-(2-aminothiazol-4-yl j -2-syn-benzyloxyiminooctové kyseliny ve 125 ml absolutního- dichlormeth-anu a 25 ml dimethylformamidu se přidá při —15 ^QC 6,7 g triethylaminu, potom se ochla-dí na —35 °C, po částech se přidá 17,5 gramu trifenyl-chlormethanu a míchá se při —30 °C 1 hodinu a potom 3 hodiny při teplotě místnosti.

Reakční -roztok se potom ochladí na 0- °C, promyje -vícekrát 2N kyselino-u chlorovodíkovou a nakonec v-odou, organická fáze se izoluje, suší nad síranem sodným a odstraní se rozpouštědlo. Získá, se 2-(2-trif-enylmethylaminothiazol-4-yl j -2-syn-be.nzyloxyiminooctová kyselina ve formě ethylesteru jako krémově zbarvená pevná látka (chromatogram na tenké vrstvě: ester kyseliny octové/chloroform 1:1, R_f 0,98, srovnej s výchozím materiálem — R_f 0,63 j, která se dále použije bez dalšího čištění.

e) S-odná sůl 2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyiminooctové kyseliny

Získaný ethylester 2-(2-trifenylmethylaminoth'azol-4-yl) -2--syn-benzy loxyimi-nothiazol-4-yl) -2-syn-benzylioxyiminooctové kyseliny se rozpustí ve směsi 230 ml ethanolu a 40 ml dioxanu při 60 °C, působí se roztokem 3 g hydroxidu sodného- ve 45 ml vody a zahřívá se 2 hodiny na teplotu zpětného toku. Potom se reakční směs silně zahustí, na zbytek s-e působí 350 ml vody a izoluje se sodná sůl 2-(2-triifenylmethylaminothiazcl-4-yl) -2-syn-benzyloxyominoocto216507 vé kyseliny jako bezbarvá pevná látka o teplotě tání 257 až 258 °C (za rozkladu).

f j 2- (2-Trifeuyrmethylamino-lhiazol-4-yl )-2-sym.benzyloxyiminooctová kyselina

Získaná sodná sůl 2-(2-trifenylmethylaminothlazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyimiinooctové kyseliny se suspenduje ve 250 ml methylenchloridu a míchá se při 5 °C s 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Tvoří se přitom kyselina, ktorá je dobře rozpustná v dichlormethanu.

'Organická fáze se izoluje, suší síranem sodným a odstraní se rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v cyklohexann, přitom vznikne téměř bezbarvá pevná látka, která se izoluje a premyje diisoprepyletherem. Získá se

2- (2-trif enylmetbylaminothi azol-4-yl) -2-syn-benzytoxyiminooctová kyselina jako amorfní pevná látka, která má na tenké vrstvě v systému chloroform/methanol 6 : 1 hodnotu R_f 0,21.

Výroba výchozích sloučenin k příkladu 12 aj Ethylester bromacatylglyoxylové kyseliny

120 g ethylesteru acetylglyoxylové kyseliny se rozpustí ve 700 ml methylenchloridu a při 5 °C se během 1 hodiny přidá roztok 146 g bromu ve 200 ml methylenchloridu.

Po· odbavení roztoku se rozpouštědlo odtáhne a zbylý olej se použije bez dalšího· čištění.

bj Ethylester 2-amino-thiazol-4-yl-glyoxylové kyseliny

Roztok 60 g íhiomočoviny ve 450 ml vody a 450 ml ethanolu se přidá po kapkách k 195 g bromacetglyoxylové kyseliny ve formě ethylesteru (při 5 °Cj. Po· ukončení přidávání se míchá 30 minut při teplotě místnosti a 30 minut při 30 °C. Potom se přidá aktivní uhlí a reakční směs se zfiltruje. pH filtrátu se upraví přídavkem hydrogenuhličitanu sodného· na 7, přičemž vykrystalizuje 2-amino-thiazol-4-yl-glyoxylová kyselina ve formě ethylesteru o teplotě tání 147 °C.

c j 2,-Trifenylmethylaminothiazol-4-yl-glyoxylová kyselina ve formě ethylesteru

Roztok 90 g 2-aminothiazol-4-glyoxylové kyseliny ve formě ethylesteru ve 225 ml dimethylformamidu a 375 ml dichlormethanu se přidá k 27 g triethylaminu při —15 °C a potom k 75 g trifenylchlormethanu. Po 15 minut se míchá při —30 °C a potom 3 hodiny bez chladicí lázně. Získaná reakční směs se přidá k 500 ml dichlcrmethanu, promyje se 300 ml IN HC1 a potom dvakrát 200 ml vody. Fáze se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří. Zbyde olej, který se použije dále bez dalšího čištění.

d) 2-Trifemylmethylaminothiazol-4-yl-glycxylová kyselina

Roztok 156 g surového· ethylesteru 2-trifenylmethylammothiazol-á-yl-glyOxylové kyseliny ve· 150 ml methanolu se přidá k roztoku 14,8 g hydroxidu sodného, vaří 5 minut pod zpětným chladičem, přičemž vykrystaluje sodná sůl 2-trifenylmet>hylaminothiazol-4-yl-glyoxylové kyseliny.

Získaná sodná sůl se suspenduje v 380 ml vody a za prudkého míchání se přidá 76 ml 2.N kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách se sraženina odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl-glyoxylová kyselina jako žluté krystaly o teplotě tání 163 až 165 °C (za rozkladu).

e j 2- (2-Trifenylmethylaminothiazol-4-yl )-2-syn-fenoxyiminooctová kyselina

Do roztoku 450 ml ledové kyseliny octové a 90- ml vody se vnese 30 g trifenylmetihylaminothiazol-4-yl-glyoxylové kyseliny a při 15 °C se přidá 8 g O-fenylhydroxylamimu. Reakční směs je nejdříve čirá, potom začne krystalizace oximu. Po 15 minutách se přidá za míchání 200 ml vody při 10 až 15 °C. Vyloučené krystaly se odsají, rozmíchají s acetonem a znovu filtrují. Izoluje se 2-(2-trifenylmethy laminothiazol-4-yl j -2-syn-f enoxyiminocctová kyselina o teplotě tání 141 až 143 °C (za rozkladu] ve formě bezbarvě pevné látky.

Claims

1. Způsob výroby derivátů 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-oximiinoaeetamido ] -cef-3-em-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde A značí vodík, ekvivalent alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo organické dusíkaté báze,

Ri značí vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, který může být popřípadě substituován kairboxyskupinou, alkoxykarbonylem s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylem, alkylfenylem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo halogenf enylem, alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku, který může být ještě substituován halogenem, fenyl, alkylfeinyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a halogeinfenyl,

Rž značí aminothiazolyl, ve kterém je aminoskupina popříp. chráněna skupinou až s 19 atomy uhlíku, odštěpitelnou kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, a

B značí acetoxymethyl, karbamoylmethyl nebo skupinu —CHaS—Het, kde Het znamená pětičlenný kruh, ve kterém jsou 1 až 4 atomy uhlíku nahrazeny atomy síry a/nebo· dusíku, nebo l-methyl-tetrazol-2-yl nebe· 2-methyl-l,3,4-ťhiadiazol-5-ylový zbytek, skupina RiO je v poloze syn- a n znamená číslo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného· vzorce II,

Rz—C—COOH

II

N \

ORi ί·-;-· (ii j kde Ri a R2 mají výše uvedený význam, nebo její sůl, v přítomnosti od 0,1 do 3,0 mol sloučeniny obecného vzorce IV, vynalezu

R3 Rs \ /

N—O

R4 O (IV) kde zbytky R3, R4 a Rs jsou stejné nebo rozdílné a představují alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičelmž zbytky Rs a R4 popřípadě R3 a Rs mohou také společně tvořit čtyř- až osmičlenný kruh, popřípadě přerušený kyslíkem nebo dalším atomem dusíku a

Rs může také značit dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 6 atomů uhlíku a mohou spolu tvořit šestičlenný kruh, nebo 4 až Sčlenný kruh, který je přerušen kyslíkem nebo dalším atomem dusíku, s činidlem vytvářejícím halogenid kyseliny a získaný komplex se nechá reagovat s cefemovou kyselinou obecného· vzorce III, kde B a n mají výše uvedený význam, ve formě aminové soli nebo· ve formě popřípadě kyselou hydrolýzou nebe· hydrogeinolýzou odštěpitelného esteru nebo silylesteru, a je-li to žádoucí, popřípadě se převede získaná karboxylová skupina na jinou skupinu uvedenou ve významu substituentu A.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako terciární amid použije dimethylacetamid, diethylacetamid, dimethylpropionamid, diethylpropionamid, N-acetylmorfolin, N-acetylpiperidin, N-methylpyrrolidon •nebo tetramethylmočovina.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako činidlo vytvářející halogenid kyseliny použije fosforpentachlorid, fosforoxychlorid, oxalylchlorid nebo· fosgen.