CS215580B1

CS215580B1 - 5,5-Disubstituované kyseliny barbiturové

Info

Publication number: CS215580B1
Application number: CS148580A
Authority: CS
Inventors: Rudolf Kotva; Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky
Original assignee: Rudolf Kotva; Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky
Priority date: 1980-03-04
Filing date: 1980-03-04
Publication date: 1982-08-27

Description

Vynález se týká 5»5-ůisubstituovaných kyselin bařbiturovýoh obecného vzorce I,

NH 0

ve kterém R^{* 1} značí alkyl e 1 ei 4 atomy uhlíku, allyl, propargyl nebo fenyl a H je hydroxyskupina nebo zbytek amidicky vázaného ethylesteru glycinu. Tyto sloučeniny jsou nové, v literatuře dosud nepopsané-.

Podle pracovních podmínek při někte-4 rém z níže uvedených způsobů přípravy může novým derivátům obecného vzorce I přišluSet některá z odpovídajících tautomerních struktur, resp. může jít o směs tautomerC).

Látkv obecného_yzoroe I Jsou analogií

215 580

2.

a iaomery kyseliny 5“(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihýdřopyrímí3In-5-yT)veIerové vzorce II,

ch₂ch₂ch₂ch₂cooh (II) která vykazuje významný terapeutioký účinek u svářet a některými transplantovanými nádory a je vhodným, prakticky netolickým prostředkem pro léčení lidských nádorových onemocnění. Látka vzorce II v kombinaci a řadou klinicky užívaných cytostatik posiluje jejich terapeutický účinek, aniž se zvýšily toxické projevy použitého cytostatika. Rovněž posiluje antileukemický účinek oyklofoefamidu e 5-fluoruracilu a dalších cytostatik (M. Semonaký se ep., Cancer Chemotherapy, Pt.2, g, 107,1976; V. Pujman ae sp., Neoplaama 2g, 85, +979; ča. autorské osvědčení č. 176667)·

Látky obecného vzorce I vykázaly při biologickém zkoušení posilující účinek na 5-fluoru recil, testovaný za užití leukemie La, inokulovené myším samcům kmene Bleek C_g7, o hmotnosti 18 až 25 g. Studované látky byly podávány a.c. 3. den po transplantaci leukemických buněk (20.1()6), _ve f_ormg vodných suspenzí. Po aplikaci látky byl myším v časovém odstupu 60 nebo 90 minut indikován vodný roztok 5-fluoruracilu a.c. v dávce 75 nebo 50 mg/kg. Účinnost látek byla posuzována podle změn mediánu přežiti ve skupinách pokusných, ve srovnání s neléčenou kontrolou. Počet myší se pohyboval od 8 do 11 ve skupině. Pokusné skupiny byly léčeny určitými dávkami látky samotná, kombinací látky a 5-fluororaeilem v určitém dávkovém poměru a samotným 5-fluoruracilem. Změny mediánu přežiti byly vyjádřeny v % nad hodnotu samotného 5-fluoruraoilu, jehož medián přežití 10 až 12 dnů byl považován za 100 %. Medián neláčených kontrol činil 7 ež 9 dnů. Látky obecného vzorce I v dávkovém rozmezí od 20 do 250 mg/kg neovlivňovaly přelití léčených zvířat. Kombinace některých látek a 5-fluoruracilem ve vhodném dávkovém poměru produkovala přežití pokusných zvířat nad samotný 5-fluoruracil, tzn., že sledované látky vykyzovaly potencieční účinek na 5-fluoruracil u zvířat a leukémií La v rozsahu 10 až 20 %.

Při acreeningovám hodnoceni na antineoplastieký účinek vykazovaly látky obecného vzorce I u zvířat a experimentálními nádory mírný antineoplastieký účinek, v dávkovém rozmezí 100 ež 200 mg/kg při p. o. aplikaci, projevující ae zmenšením velikosti nádorů až o 27 ž, při neovlivnění doby přežívání pokusných zvířat. Nejvýraznější účinek vykázal ethoxykarbonylmethylamid kyseliny 5-buty1-5-(4-karboxybutyl)berbiturové při aplikaci 200 mg/kg p.o. u myší se sarkomem S 37, kdy došlo ke zmenšení velikosti nádoru o 27 %, a kyselina 5-buty15-(4-karboxybutyl)barbiturová, kdy došlo ke zmenšení velikosti nádoru o 25 % u myší aa sarkomem S 37 při stejném způsobu aplikace. Testované látky ae jevily jako netoxioká.

Látky obecného vzorce I jsou rovněž oennými meziprodukty pro syntézy dalších farmako* logicky účinných látek, zvláště ze skupiny látek β antineopleetickým a potenciačním účinkém.

Látky obecného vzorce I lže připravovat metodami obecně známými. Například látku obebnáho vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam a R značí hydroxyskupinu, lze získat z látek obecného vzorce III,

R³OOC. ' r¹X

R³OOC^z' ^Sk(CH₂I₄COOR³ (III) ve kterém R·*^- znečí totéž co ve vzorci I e R³ značí methyl nebo ethyl skupinu, koncensecí minimálně š 1 molekvivalentem močoviny vzorce IV nh₂ o = c<

NH₂ (IV) v bezvodém prostředí v přítomnosti alkoholátu sodného, s výhodou ethylátu nebo methylátu, načež se surový kondensační produkt zmýdelní vodným roztokem kydroxidu alkalického kovu.

T 2

Látku obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam a R značí seskupení vzorce V,

-NHCH₂COOC₂H₅ (v)

T 2 lze například připravit z látky obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam a R značí hydroxyskupinu, reakci s hydrochloridem ethylesteru glycinu, za užití činidel používaných k vytvoření amidické vazby, výhodně za užití chlormravenčanu ethylnetého a triethylaminu, v prostředí methylenchloridu.

Meziprodukty obecného vzorce III jsou sloučeniny z části známé a z části dosud nepopsané. Lzé je věechny připravit, většinou ve velmi dobrém výtěžku, stejnou metodou, a to metodou popsanou například pro synthesu triethylesetu kyseliny alfa-karboxypimelové, který je potřebný pro přípravu látky vzorce IÍ (P. Karrer se sp., Helv. Chim. Acta 2J, 237,1944), tj. alkylací látek obecného vzorce VI,

R³OOC . R¹ c^z ^Z \ R^JOOC Na (VI) ve kterém R¹ e R³ mají výše uvedený význam, methyl nebo ethyl esterem kyseliny delta-bromvelerové.

Bližší podrobnosti o přípravě látek obecného vzorce I, vyplývají z následujících příkladů provedení. Teploty tání se vztahují ne látky prosté krystalového rozpouštědla a nejsou korigovány. .

Příklad 1

Kyselina 5-ethyl-5“(4-kerboxybutyl)barbiturové

K roztoku ethylátu sodného, připraveného rozpuštěním 3,45 £ (0,15 md) sodíku ve 150 mel ethanolu, ee přidá 9,00 g (0,15 mol) močoviny a reakční směs se míchá 10 minut, přilije se 15,82 g (0,05 mol) triethylesteru kyseliny alfa-ethyl-alfa-karboxypimelové a reakční směs se refluxuje ze míchání 4 hodiny a pak se odstaví přes noc při těplotě místnosti. Po oddestilování ethanolu ve vakuu vodní vývěvy ae k odparku přilije 25 ml vody a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (lil) ne pH 2. Vyloučená látke se odseje, promyje vodou a vysuší při teplotě laboratoře do konstantní hmotnosti. Získá se 8,58 g kyseliny 5-ethyl-5(4-karb«xybutyl)berbiturové, která po kyystalizaei z vody poskytne produkt o t.t. 205 až 207 ⁰

Analogickým postup·*, sa ulití příslušných trieater& kyselin slfa-plkyl-, resp. fenylalfa-karboxypimelových a močoviny, ae připraví následující látky:

Qkyselina 5-methyl-5-(4-kerboxybutyl)barbiturová, t.t· 185 ei 187 °C (voda), □kyselina 5-propyl-5(4-karboxybutyl)barbiturová, t.t. 182 až 184 °C (voda - ethanol, 1 : 1), □kyselina 5-butyl-5-(4-karboxybutyl)berbiturové, t.t. 192 až 194 °C (voda - ethanol, 1:1), □kyselina 5-f eny1-5-(4-karboxybutyl)berbiturové, t.t. 206 až 208 °C (ethanol), □kyselina 5-ally1-5-(č-kerboxybutyl)berbiturová, t.t. 150 až 152 °C (voda - ethanol., 1:1).

Příklad 2

Ethoxykarbonylmethylamid kyseliny 5-buty1-5-(4-karboxybutyl)barbiturové.

K roztoku 1,14 g (0,004 mol) kyaeliny 5-buty 1-5-(4-karboxybutyl)barbiturové ve aměai 20 ml bezvodého methylenchloridu a 0,41 g (0,004 mol) triethylaminu, ochlazeného ne -10°C, se přidá 0,46 g (0,004 mol) chlormrevenčanu ethylnatého a po 15 minutách 0,56 g (0,004 mol) hydrochloridu ethylesteru glycinu a 1,62 g (0,016 mol triethylaminu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se odstaví přes noc. Po odpaření těkavých složek ve vakuu vodní vývěvy se přidá k odparku 20 ml vody a 3 ml kyseliny octové. Vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší do konstantní hmotnosti. Získá ae 1,09 g ethoxykarbonylmethylamidu kyseliny 5-butyl-5-( 4-karboxy butýDbarbiturové, který po kryataliaaci z 50 % vodného ethanolu má t. t. 173 až 174 °C.

Analogickým postupem, za užití kyaeliny 5-ethyl-5-(4-karboxybutyl)barbiturové, byl připraven ethoxykarbonylmethylamid kyseliny 5-ethyl-5-(4-karboxybutyl)barbiturové, t.t.

155 bí 157 °C (ethanol - cyklohexán, 1:1).

Claims

PŘEDMĚT

VYNÁLEZU

1· 5,5-áisubstituované kyseliny berbiturové obecného vzorce I, (I)

1 2 ve kterém R značí alkyl a 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, propergyl nebo fenyl a R je hydro* xyskupina nebo zbytek amidicky vázaného ethylesteru glycinu.
2. Kýaelina 5-methy1-5-(4-karboxybutyl)berbiturové.
3. Kyselina 5-ethy1-5-(4-karboxybutyl)berbiturové.
4. Kyselina 5-propyl-5-(4-karboxybutyl)berbiturová.
5. Kyselina 5-huty1-5-(4-karboxybutyl)barbiturová.
6. Kyselina 5-fsny1-5-(4-karboxybutyl)barbiturová.
7· Kyselina 5-ally1-5-(4-karboxybutyl)berbiturová.
8. Ethoxykarbonylmethylamid kyseliny 5-ethyl-5-(4-karboxybutyl)-berbiturové.
9· Ethoxykarbonylmethylamid kyseliny 5-buty1-5-(4-karboxybutyl)-berbiturová.

Vynález ee týká 5,5-disubstituovených kyselin berbiturových obecného vzorce 1, HO

Ve kterém R znečí alkyl s 1 ež 4 atomy uhlíku, ellyl, propergyl nebo fenyl s R je hydrokyskupině nebo zbytek amidicky Vázaného ethylesteru glycinu. Tyto nové prakticky netoxické látky vykazují při testech ne zvířatech s experimentálními nádory významný potenciační účinek u známých a klinicky užívaných cytostatik: jsou použitelné rovněž jsko cenné mezipro dukty synthesy delěích farmskodynemicky účinných sloučenin.