CS215141B2

CS215141B2 - Method of making the substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-+l3,4-c+p-thieno+l2,3-e+p-1,4-diazepines

Info

Publication number: CS215141B2
Application number: CS806739A
Authority: CS
Inventors: Walther Sirrenberg; Ottheinz Spohn
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1979-10-08
Filing date: 1980-10-06
Publication date: 1982-07-30
Also published as: DE2940737C2; DD153373A5; PL227128A1; NO156652B; NO802987L; DK423280A; SU1056904A3; DK154505C; SE8007021L; AT371820B; DE2940737A1; GR70773B; ES8200892A1; NO156652C; ES503584A0; ES8205807A1; ES495689A0; SE441927B; PT71884B; PL125636B1

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[ 2,3-e]-1,4-diazeipinů.

Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, jakož i jejich příprava ze sloučenin obecného vzorce II jsou známé ,z Liebigs Annalen der Chemie 1978, str. 1257 — 1265. V této práci se popisuje převádění výchozích látek obecného vzorce II na výsledné produkty obecného vzorce I, probíhající podle následujícího schématu:

Hal _z kapalný amoniak

-:———-->

melKanol i

Ukázalo se však, že tento postup má určité nevýhody.

К doisažení dobrých výtěžků produktů obeciného vzorce Ila je třeba používat velmi vysokého nadbytku kapalného amoniaku (poměr sloučenina obecného vzorce I : kapalný amoniak = 1:180). Vzhledem к agresivitě (dráždění sliznice) a toxicitě snadno těkavého amoniaku [teplota varu —33,4 °C; hodnota MAC (maximální přípustná koncentrace na pracovišti) = 35 mgZm³] je třeba všechny práce provádět plynotě'sně, což vyžaduje použití autoklávů a plynotěsných vedení. Po reakci s amoniakem se musí reakční směis z důvodů péče o zdraví pracovníků a ochrany okolního prostředí profoukávat vzduchem ve zvláštních, za tím účelem instalovaných pračkách. Při dalším zpracování, které se provádí v aparatuře umožňující míchání, je opět třeba používat zvlášť к tomuto účelu instalované pračky.

Všechny shora popsané postupy jsou z těchto důvodů velmi náročné na čas a velmi nákladné.

Vynález si klade za cíl způsob výroby shora uvedených sloučenin zjednodušit, zlevnit a upravit tak, aby vyhovoval postupně se zpřísňujícím požadavkům na ochranu životního prostředí.

V souhlase s tím je předmětem vynálezu zlepšený způsob výroby sloučenin obecného vzorce I,

ve kterém

Ri znamená atom chloru., atom bromu nebo· alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R3 představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, tetrahydropyranylovou skupinu nebo zbytek vzorce

R3^ř /

- N \

Rs“ kde každý ze symbolů R3‘ a R3“, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, a

Ri představuje atom fluoru, chloru nebo bromu, a jejich fyziologicky nezávadných ladičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se dihalogenid obecného vzorce II,

ve kterém

Ri, R3 a Rd mají shora uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem a na takto vzniklý derivát hydroxylaminu obecného vzorce III,

ve kterém

Ri, Из a Ri mají shora uvedený význam, se působí činidlem odštěpujícím vodu a získaný produkt se obvyklým způsobem převede na svoji fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.

Způsob podle vynálezu probíhá podle následujícího reakčního schématu:

(!)

Reakce dihalogenidu obecného vzorce II s hydroxylaminem. se provádí při teplotě mezi 20 a 150 °C v organických rozpouštědlech, například v nižších alkoholech, jako je methanol nebo¹ ethanol, popřípadě isopropanol, za přídavku jodidu draselného a · těžko alkylovatelné báze, například N,N-diisopropylethylaminu, dicyklohexylethylaminu nebo 4-hydroxy-2,2,6,6-ttttamethylpiperidinu, jako akceptoru halogenovodíku. Při této reakci se získá derivát hydroxylaminu obecného vzorce III, který se odštěpením vody převede na výsledný produkt obecného¹ vzorce I.

PoHupuje se tak, že se derivát hydroxylaminu rozpustí v organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu, chloroformu, ethylench^l^oridu nebo chlorbenzenu, a . při teplotě mezi 20 a 150 °C se na něj působí činidlem odštěpujícím vodu, například thionylchloridem, . chloridem methansulfonové kyseliny, 2-brom (popřípadě Z-chlor^N-methylpyridiniumjodidem nebo·, dicyklohexylkařbodiimidem. Zvlášť šetrného odštěpení vody se dosáhne použitím thionylchloridu, protože v tomto případě probíhá příslušná reakce již při teplotě místnosti.

Výsledné sloučeniny obecného vzorce I je možno obvyklým způsobem · převádět na fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami. Kyselinami vhodnými k přípravě solí jsou například halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, cyklohexylsulfamová, citrónová, vinná, askorbová, maléinová, mravenčí, salicylová, . methansulfonová nebo toluensulfonová apod.

Příprava sloučenin obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky, je známá a uskutečňuje se například postupem popsaným· v belgickém patentovém spisu č. 844 170. Vychází se z triazolo-thienooxazepinu obecného vzorce IV,

ve· kterém

Ri, R3 a R4 mají shora uvedený význam, v němž se oxazepinový kruh rozštěpí na kyslíkovém atomu a na vzniklou sloučeninu obecného vzorce’ V,

ve kterém

Ri, R3 a, Rr mají shora uvedený význam, se působí halogenidem fosforu nebo síry.

Reakční doba potřebná k realizaci nového způsobu podle vynálezu činí pouze polovinu potřebné pracovní doby, která je nutná při práci známým způsobem, při němž je nutno pracovat v autoklávu a., používat nákladné absorpce velkých množství amoniaku. Protože rovněž investiční náklady jsou u známého způsobu značně vyšší, přináší nový způsob podle vynálezu zhruba 35^l% úspory výrobních nákladů.

Výsledné produkty obecného vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, vykazují výrazný antikonvulsivní, sedativní, anxíolyticliý a autiagreslvní účinek v rozsahu dávek od 0,1 do· 3 mg/kg, a to při velmi nízké toxicitě.

Vynález blíže ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

8-Brom-6- (o-chlorfenyl) -l-methyl-4H-s-totolc [ 3,4-c 1 thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepin

a) 8-Brom-6-(o -ch)orfenyl)-5-hydroxy-l-methyl-4H,6H-s-triazolo [ 3,4-c] thieno] 2,3-e ] -1,4-diazepin g (0,06 mol) 3'-meehyl-4-[3-(o-chlorfenylbrommethyl) -5-br om-2-thienyl ] -5-chlorimethyl-l,2,4-'triazolu se spolu s 10,1 g (0,06 mol] jodidu draselného, 116 g (0,89 mol] N,N-diisopíropy’.othylaminu a 32,4 g (0,47 mol] hydroxylamlnhydrochloridu v 1000 ml methanolu 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Nerozpustné materiály se odsají, rozpouštědlo- se oddestiluje a - zbytek se vyjme methylenchloridem. Roztok se promyje vodou, methylenchloridová fáze se vysuší, odpaří se a odparek se překrystaluje z ethanolu.

Získá se 22,3 g (90,3 % teorie) 8-brom-6-(o-chlo.rfenylj-5-hydroxy-l-methyl-4H,6H-s-triazolo] 3,4-c ]thieno[ 2,3-e] -1,4-diazepinu o teplotě tání 215 až 217 °C.

b) Sloučenina uvedená v názvu

7,5 g (0,018 mol) 8-brom-6-lo-chloгfenyl)l -5-hydroxy-l-methyl-4H,6H-s--:t’iazolo [ 3,4-c] thieno [ 2,3-e]-l,4-diazepinu se spolu s

10,2 g (0,086 mol] thionylchloridu ve 240 mililitrech methylenchloridu 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. K reakční -směsi se za chlazení přidá voda, methylenchloridová fáze se oddělí, promyje se zředěným amoniakem, organická fáze se vysuší, odpaří se a odparek se překrystaluje z ethanolu.

Získá se 6,55 g (92,6 o/o teorie) 8-brom-6- (o-chtoгf enyl) -l-met;hy--4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]ll,4-dia'zepinu o teplotě tání 208 až 210 °C.

Při dalších pokusech se dosáhne výtěžků mezi 89 až 95 % teorie.

Příklad 2 l,8lDibroιm-ϋ-[o-chlo.l’fenyl)-4l·^lSltriazolo[ 3,4-c ] -thieno [ 2,3-e] -1,4-diazepin

a) l,8lDl·brom-6-(o-chlorfenyl)l5lhydгoxyl -4H,6H-ss-tiazolo] 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepiin g (0,026 m-ol) 3-bram-4-[3-(o-c^:hlorfenyllbro^ιmméthyl) -5-brm^r^-^-U^ienyl ] -5lbroml methyl-l,2,4-triazolu (teplota tání 146 až 148 °C) se spolu s 4,3 g (0,026 mol) jodidu draselného, 51,2 g (0,40 mol) N,N-<diisopropylethylaminu a 14,3 g (0,21 mol] hydroxylaminlhydroιchloιridu v 530 ml methanolu 5 hodin zahřívá k varu pod zpěftným chladičem. Nerozpustné podíly se odsají, rozpouštědlo se oddelstiluje ve vakuu při teplotě 40 CC, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou, methylenchloridová fáze se vysuší -a odpaří a odparek se překrystaluje z ethylacetátu.

Výtěžek sloučeniny uvedené v názvu, tající při 188 až 190 °C, činí 10,9 g (87,8 % teorie).

b) Sloučenina uvedená v názvu g (0,011 mol) l,8-dibroml6-(o-chlorfel nýl) -5-hydroxy-4H,6H-s-triazolo [ 3,4-c ] thieno] -2,3-e ]-1,4-diazepiinu se spolu s 3,5 g (0,012 mol) 2-brom-l-methylpyridinium.jodidu a 2,8 g (0,023 mol) 1,5-diazabicyklo[ 4,3,0-]-non-5-enu ve 370 ml methylenchloridu 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Organická fáze se promyje roztokem thiosíranu sodného a vodou, vysuší se a po odpaření -se zbytek překrystaluje z methanolu.

Získá se l,8-dl·brom-6-(o-chlorfenyl)-4HlS-triazolo [ 3,4-c ] thieno [ -2,3-e ] -1,4-diazepin o teplotě tůní 209 až - 210 °C. Výtěžek činí 4,3 g (85,1 % teorie).

Analogickým způsobem -jako v předcházejících příkladech se získají následující výsledné sloučeniny215141

Ri

R3

R4 meziprodukt (III) výsledný produkt (I) teplota tání (°C) teplota - tání (°C)

Br	CH3	Cl
Cl	CH3	Cl
Br	CH3	F
C2H5	CH3	Cl
Br		Cl
Br	O	Cl
Br		Cl
Br	H	Cl
Br	Cl	Cl
Br	Br CH3 \	Cl
Br	N— / CH3	Cl

215 -	- 217	208 —	- · 210
194 -	- 196	204 —	- · 206
188 -	- 191	208 —	- 210
158 -	- -161	144 —	- 146
261 -	- 263	190 —	- 192

249 —	- 251	257 —	- 258
224 -	- 226	212 —	- 214
195 -	- 198	216 —	- 218
186 —	- 188	161 —	- 162
188 —	- 190	209 —	- 210

162 — 163

166 — 168

Br

C2H5 \

N— Cl /

C2H5

208 — 210

143 — 145

Br

H \

N— Cl /

C2H5

215 — 217

224 — 226

Claims

předmět vynálezu

1. Způsob výroby substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo [- 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného vzorce I,

4) ve kterém

Ri znamená atom chloru, atom bromu nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,

R3 představuje atom vodíku, chloru nebo, bromu, methylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, tetrahydropyranylovou skupinu nebo zbytek vzorce kde každý ze symbolů R3‘ a R3“, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom ' vodíku, methylovou nebo· ethylovou skupinu, a

R4 představuje atom fluoru, chloru nebo bromu, a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se dihalogenid obecného· vzorce II, ^R8~Ý^N ^N ^-Hal CH- Hal _í

LJJ III) ve ikterim

Ri, R3 a R4 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem a na takto vzniklý derivát hydroxylaminu obecného vzorce III, ve kterém

Ri, R3 a Rd mají shora uvedený význam, se působí činidlem odštěpujícím vodu, a získaný produkt se převede na svoji fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 .vyznačující setím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce . II s hydroxylaminem provádí za přídavku jodidu draselného a těžko alkylovatelné báze.
3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se jako· těžko alkylovatelné báze použije Ν,Ν-diisapropylethylamin, dicyklohexylethylamin nebo 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako činidlo odštěpující vodu použije thionylchlorid, chlorid methansulfonové kyseliny, 2-brom-N-methylpyridlniumjodid, 2-chlortN-methylpyrldlniumjodid nebo dicyklohexylkarbodiímiid.