CS213852B1 - 2,8 - Disubetituavané deriváty 6-methylergolinu-I - Google Patents

Abstract

Vynález se týká 2,8-disubstituovaných derivátů 6-methylergolinu-I obecného vzorce ve kterém R značí methylskupinu, chlormethyl- skupinu, methylsulfonyloxymethylskupinu, p-tolylsulfonyloxymethylskupinu nebo karbo- maylmethylskupinu a R'značí 1,3-dithiolan- 2-yl-skupinu, jakož 1 jejich farmaceuticky vhodných solí a organickými a anorganickými kyselinami. Deriváty uvedeného obecného vzorce jsou jednak antinidačně a antilaktač- ně účinné, jadnak slouží jako důležité mezi produkty syntézy dalších biologicky účin ných derivátů ergolinu.

Description

Vynález se týká 2,8-disubstituovaných derivátů 6-aethylergolinu-I obecného vzorce I,

N-cHs

Ή ve kterém R značí methylskupinu, chlormethylskuplnu, methylsulfonyloxymethylskupinu, p-tolylsul fonyloxymethylskupinui nebo kerbamoylmethylskupinu a R'značí l,3-dithiolan-2-ylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných aolí a organickými a anorganickými kyselinami, jako je například kyselina methansulfonová, malelnová, vinná, sírová, fosforečná apod.

Látky obecného vzorce I a jejich aoli, které jsou nové, vykázaly při farmakologickém hodnocení na zvířatech inhibiční účinek na sekreci adenohypofyzárního prolaktinu, což se projevilo například účinkem antinidačním a antilakrtačním; kromě toho představují důležité meziprodukty pra> přípravu dalších biologicky účinných derivátů ergelinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde značí R methylskupinu, chlormethylekupinu nebo kerbamoylmethylskupinu a R^· l,3-dithiolan-2-ylskupinu, lze připravovat ze sloučenin obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam a R'značí atom vodíku, Friedel-Craftsovou reakcí s použitím chloridu titaničitého, v množatví například 3 až 8 molekvivalentů, a 2-methoxy-l,3-dithiolanu, v množství například 2 až 4 molekvivalentů, připraveného in šitu z 1,2-ethandithiolu a methylesteru kyseliny mravenčí, v prostředí inertního rozpouštědla, s výhodou v chloroformu, při teplotě od 0 °C do 40 °C, s výhodou při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí p-tolylsulfonyloxymethylakupinu nebo methylsulfonylosymethylskupinu a R'značí l,3-dithiolan-2-ylskupinu, se připravují tak, že se redu* kují látky obecného vzorce I, kde R značí alkoxykarbonylskupinu (například 2-(lf 3*-dithio« » lan-2-yl)-8-methoxykarbonyl-6-oethylergolin-I, připravený podle P. Stutze a P.A.Stadlera, Helv.Chim.Acta 85, 75, 1972) a R má výše uvedený význam, s použitím hydridú kovů, například borohydridu sodného v prostředí methanolu, nebo s použitím lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu neb® 1,4-dioxanu, a takto připravený alkohol se uvede do reakce s p-tolylsulfonylchloridem nebo methylsulfonylehloridem v prostředí pyridinu.

Bližší podrobnosti obou způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení·

Přiklad 1

2-/13'- Dithiolan-2*-yl/-6,8-dimethylergolin-I

K roztoku 1,75 g /7,2 mmol/ 6,8-dimethylergolinu-I ve 110 ml bezvodého chloroformu se přidá 37 ml methylesteru kyseliny mravenčí, 1,34 g /14,5 mmol/ ethančtithiolu a za míchání se při teplotě místnosti přikape roztok 3,2 ml /29 mmol/ chloridu titaničitého v 30 ml bezvodého chloroformu. Reakční směs se míchá 24 h, poté se ochladí na -5 °C, přikape se 20 ml methanolu a přidá se koncentrovaný roztok hydroxidu amonného, až do silně alkalické reakce. Směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytřepe 3x po 100 ml chloroformu. Spojené chloroformové výtřepky ee vysuší' síranem sodným, odpaří do aucha za vakua vodní vývěvy a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu v soustavě chloroform siř

213 852 obj. methanolu. Následující krystalisací z ethanolu se získá čisté látka s t.t. 213 až 216 °C.

Analogicky se připraví:

8-chlormethyl-2-ZL', 3*- dithiolan-2*-yl/-6-methylergolin-I, t.t. 236 až 239 °C a

2-/1*, 3 *-dithiolan-2 *-yl/-8-kerbamoylmethyl-6-niethylergolin-I, t.t. 262 až 267 °C.

Přiklad 2

2-/1 \ 3 - DithioIan-2 *-yl/-6-methyl-8-p-tolylsulfonylffixymethylergolin-I

K suspenzi 0,76 g /20 mmolZiithiumaluminiumhydridu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu ae přikape za míchání roztok 3,88 g /10 mmol/ 2-/1*, 3*-dithiolan-2*-yl/-6-methyl-8-methoxykarbonylergolinu-I ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti a po ochlazení na 0 °C se přidá postupně 1 ml vody, 1 ml 4N hydroxidu sodného a 3 ml vody. Reakční směs se zfiltruje, sraženina se extrahuje tetrahydrofuranem, filtrát se spojí s extraktem a odpaří do sucha za vakua vodní vývěvy. Odparek se rozpustí ve 100 ml bezvodého pyridinu, roztok se ochladí na 0 °C a za třepání se přidá 2,1 g /11 mmol/ p-tolylsulfonylchloridu. Po vzniku čirého roztoku se reakční směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu 48 h, poté se vlije do 1,2 litru vody s ledem, sraženina se odsaje, vysuší za vakua při 25 °C a po chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě chloroform s 1 % obj. methanolu se krystalizaeí z 96 % ethanolu získá čistý produkt s t.t. 167 až 171 °C.

Analogicky se připraví 2-/1*, 3*-dithiolan-2*-yl/-6-methyl-8-methylsulfonyloxymethylergolin-I,, t.t. 112 až 116 °C.

Claims (1)

1. 2,8-Disubstituované deriváty 6-methylergolinu-I obecného vzorce I, ve kterém R značí methylskupinu, chlormethylak;upinu, methylsulfonyloxymethylskupinu, p-tolylsulfonyloxymethylskupinu nebo karbamoylmethylskupinu a R'značí l,3-dithiolan-2-ylskupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodné 8oli s organickými a anorganickými kyselinami.