CS213167B1 - Spósob solubilizócie bázy heptakaínu vo vodnom prostředí - Google Patents

Description

J. 213 187

Vynález ee týke epoeobu solubilizácie bázy heptakainu vo vodnom prostředí přídavkemaolubilizačnáho činidla k báze heptekainu, pričoa takto připravený koncentrát aa zrledujena apllkačnú koncentiraclu.

Solubilizácia Je technologický poatup, ktorýa aoino prostrednictvoa do systému při-daného solubillzačného činidla připravit termodynamicky stály a izotrdpny roztok látkyvelmi málo, alebo prakticky nerozpustnej v danom, najčaetejšie vodnom prostředí.

Ako solubilizačné činldlé sa v praxi použlvajú látky rozličnej chemickej povahy. V poslednych rokoch sa v tomto směre osvědčili najma tenzidy, t.j. povrchovoaktivne látkyneiónového charakteru. Neiónové tenzidy sa vyznačujú v porovnaní s iónovými typmi stálostouv celom rozsahu pH, ako i zniženou reaktivitou s dalšími ingredientami v pripravenom sys-téme. , Z hlediska farmaceutickej aplikácie představuje solubilizácia postup, ktorý umožňujevyriešif fažkosti vyplývajúce zo stále častejšieho výskytu účinnýchILéčiv, ktoré sú nedo-statečné, připadne vůbec nerozpustné v danom rozpúšfadle. Pretože transport liáčiv v orga-nizme je zabezpečený vodnou cestou, je voda z fyaiologického hlediska najvhodnšjšlm roz-púšfadlom. Béza heptekainu /- 2( 2-heptyloxyfenylkarbasoyloxy) etyl - piperidln/ je potenciálněmlestne anestetikum s vysokou anesťetlckou aktivitou a relativné nízkou toxicitou. Podlástupnice Československého liekopisu, 3. vydanie, je báza heptakainu prakticky nerozpust-né látka, t.j. l,o g sa rozpúšfa vo viac ako ΙΟ,οοο ml rozpúšfadla. Rozumie sa rozpustnostpri 20 °C.

Podlá tohto vynálezu sa spčsob solubilizácie bázy heptakainu vo vodnom prostředí,uskutočňuje tak, že sa k 1 hmot.dielu bázy heptakainu přidá 6 až 10 hmot.dielov, s výhodoufc hmot. dielov, dokaetoxaméru kyseliny palmitovej a/alebo hexaetoxaméru-metylhexaetoxamérukyseliny olejovej a takto připravený koncentrát sa následné zrieduje na aplikačnú koncen-tráciu, s výhodou intenzivného miešania.

Medzl hlavná výhody postupu podlá tohto vynálezu patři tá skutočnosf, že Je možnépřipravit účinné liečivo vo vodnom roztoku, čo je zvlášf výhodné, pretože voda Je z fysío-logického hlediska najvhodnšjšlm rozpúštadlom, pričom je možné aplikovat solubilizovanáliečivo s vysokou anestetickou aktivitou. Podlá postupu připravený solubilizačný systémbo ihned po přípravě i po jednoročnom stéti při laboratornej teplote izotropným. Připra-vený solubilizovaný systém je možné pre využitie miestne-anestetickej aktivity heptakainuriedit neobmedzene vodou ( na akúkolvek nižšiu koncentréciu), pričom použité solubilizač-né činidlá sú zdravotně nezávadné. U heptakainu možno na základe jeho amfipatickej struktury předpokládat určitú. povr- -chovů aktivitu. Heptakein sa prakticky nerozpúšta vo vodě, takže případné zniženie hodnotpovrchového napatia oproti vodě je také nizke, že sa nedá běžnými metodami postřehnut. Údaje o povrchovej aktivitě heptakainu možno odvodit len nepriamo, z porovnania povrchové-ho napatia roztokov solubilizovaného heptakainu a roztokov samotného solubillzačného či-nidla. Heptakain znižuje napatie svojich roztokov o 0,0046 Na"1 oproti roztokem solubili-začného činidla s rovnakou koncentréciou, aká bola použité na solubilizáciu heptakainu. 2. 213 137 Z graflckej závislosti povrchového napatla na koncatrácil solubilizačného Činidlaa heptakainu aa určila kritická koneontráela pra tvorbu alclal solubillzaCnáho činidlaa eystému haptakalnu aolublllzaCndho Činidla. Kritická koncantráda pra tvorbu alclaldakaatoxaaáru kyseliny palmitovej je 0,053 %, kritická koncantráda pra tvorbu aiaialzaaal haptakalnu a solubillzaCnáho Činidla v pomere 1 : 6 je 0,066

Rozdělovači koeficient heptakainu v solubilizačných systémech sa stanovil vytre-pénlm solubilizovaného heptakainu do systému chloroform - voda a stanovením koncentré-cle heptakainu vo vodnej chloroformovej féze. Ako organická féza aa zvolil chloroform,pretože umožňoval stanovenie heptakainu v oboch fézach extrakčnou titréciou odmernýmroztokem laurylei ránu sodného. Priemerné hodnota rozdelovacleho koeficientu heptakainuv solubilizačnom systéme bola 20,67 pri poměre heptakainu a solubilizačného Činidla1 : 6, 21,75 pri pomere 1:9a 20,34 pri pomere 1 : 10. Oo chloroformovej fézy přešlovo všetkých troch případech přibližné 95 % heptakainu. Rovnako aj solubilizačné činidlo,ktoré je prakticky neobmedzene rozpustné vo vodě, mé oveía vyššiu afinitu k chloroformuako k vodě. Dokazuje to podstatné vyššia spotřeba odmerného roztoku pri tltrácil chlo-roformovej fézy slepého pokusu oproti vodnej fáze slepého pokusu. Pri pomere heptakainua solubilizačného činidla 1 : 8 až 1 : 10 neovplyvňuje množstvo solubilizačného činidlahodnoty rozdoíovacieho koeficientu heptakainu v solubilizačných systémech.

Pri farmakologlckom hodnotenl sa použil solubilizačný systém heptakainu, ktorý obsa-hoval heptakain a solubilizačné činidlo v pomere 1 : 8.

Mieetneanestetické aktivita heptakainu sa stanovila vo vzfahu k štandartom metddoupodía Sekeru a Vrbu. Povrchové účinnoef sa skúšala na rohovke kréličieho oka, infiltračnéaktivita na koži morčiat. Zisfovall sa tri koncentrécie létky, u ktorých znecitlivujúciúčinok trval přibližné 10, 20, 30 minút. Ako Standart sa použil pre infiltračnú anestézuprokain, pre povrchové anestézu kokain. Miestneanestetická aktivita solubllizovanej bázyheptakainu je pri infiltračnej anestéze rovnaká ako aktivita roztoku prokainu o koncen-trécii £ · 0,02 mol/1 pri 14 krát nižšej molérnej koncentrácii, aktivita pri povrchovejanestéze je rovnaká ako u roztoku kokainu o £ 0,01 mol/1 pri 156-krát nižšej molér-nej koncentrácli. Hodnota indexu účinnosti pri infiltračnej anestéze je teda 14, pri po-vrchovej anestéze 158. Index účinnosti chloridu heptakalnia pri infiltračnej anestéze je171, pri povrchovej anestéze 98. Mlestneanestetické aktivita bázy heptakainu v solubill-začných eystémoch kleela při infiltračnej.anestéze 12-krét, pri povrchovej anestéze sazvýšila 1,6-krót oproti chloridu heptakalnia. Chlorid heptakalnia sa pri povrchovej ainfiltračnej anestéze aplikuje v koncentráciách nižších ako je jeho kritická koncentráciepre tvorbu miciel. Heptakain v solubilizačných systémoch sa pri povrchovej anestéze apli-kuje v nižších koncentráciách ako je jeho kritická koncentrácie pre tvorbu miciel. Solubilizačné činidlo v tomto případe spdsobuje relativné zvýšenie anestetickoj aktivity oprotichloridu heptakalnia. Pri Infiltračnej anestéze sú účinné koncentrécie rédowo vyššie akokritické koncentrácie pre tvorbu miciel solubilizovaného heptakainu. Vytvorenie micielzjavne zhoršuje přechod heptakainu biologickými membránami, čin možno vysvětli? aj po-klee miestneaneetetickej účinnosti heptakainu v solubilizačných systémoch při infiltra-Anej anestéze oproti.chloridu heptakalnia. Prlemerný obsah heptakainu etanovený v přitom- 3 213 187 nOetl solubilizačného činidla acidlaetričky tltréciou odmerným roztokom kyseliny chlo-ríetej £ /HCIO^/ 0,01 mol/1 bol 97,75 % pri pomere heptakainu a solubilizačného činidla1 : 8, 98,00 pri pomere 1:9a 98,01pri pomere 1 £ 10. Priemerný obsah pri stanove-ní samotného heptakainu bol 99,87 fó·

Vo vštkých solubilizačných systémoch bol stanovený obsah heptakainu přibližné o 2 “jnižěi ako obsah heptakainu stanovený za nepřítomnosti solubilizačného činidla. Výsledkyboli metematicko-Statisticky vyhodnotené.

Bolo vykonané extrakčno-fotometrické stanovenie heptakainu v solubilizačnom systéme, v ktorom poměr heptakainu a solubilizačného činidle bol 1 : 8. Pri vodnej fázy 4,2 možno * «·£5 -7 stanovif touto metodou 5,52,10 až 3,31.10 mólu heptakainu. Z hodnot molárnej absorban-cie boli vypočítané koeficient korelécie a regresně koeficienty pre kalibračnú křivku.

Priemerný obsah heptakainu bol 99,22 //pri pomere heptakainu a solubilizačného činid-la 1 : 8, 98,83 % pri pomere 1:9a 98,75 % pri pomere 1 : 10. Namerané hodnoty boli ma-tematicko-štatieticky vyhodnotené. Rozdiely v stanované· obsahu heptakainu v jednotlivýcheolubilizačných systémoch sú vzhladom na aiaoriadnu citlivost metódy zanedbatelné. Pripoaera heptakainu a solubilizačného činidla 1 s 8 až 1 : 10 neovplyvňuje množstvo solubili-začného činidla stanovené hodnoty obsahu heptakainu v eolubilizačných systémoch.

Priemerný obsah heptakainu stanovený v přítomnosti solubilizačného činidla extrakčnoutitréciou odmerným roztokom laurylsiranu sodného s £ = 0,01 mol/1 bol 100,25 JJ pri pomereheptakainu a solubilizačného činidla 1 : 8, 100,12 % pri pomere 1:9a 99,98 pri pomere1 : 10. Priemerný obsah pri stanoveni samotného heptakainu bol 99,37 X. V solubilizačnýchsystémoch bol stanovený obsah heptakainu o 0,6 % až 0,9 % vyšší ako obsah heptakainu sta-novený za nepřítomnosti solubilizačného činidla. Výsledky boli matematicko-štatistickyvyhodnotené. Prítomnosf solubilizačného činidla zvyšovala spotřebu odmerného roztoku naslepý pokus. Farebný přechod indikátora v konečnom bode titrécie bol menej ostrý ako prititrécii heptakainu. Solubilizačné činidlo zvyšuje stanovený obsah heptakainu v solubili-začných systémoch oproti stanoveniu samotného heptakainu. Rozdiely v stanovenom obsahu < heptakainu v jednotlivých eolubilizačných systémoch neboli výrazné. Možno teda předpoklá-dáš, že množstvo solubilizačného činidla v solubilizačnom systéme, ako poměr heptakainua solubilizačného činidla je 1 : 8 až 1 : 10, neovplyvňuje stanovené hodnoty heptakainu.

Pre hodnotenie solubilizačnej mohutnosti bol použitý nasledovný pracovný postup:

Cirosf roztokov připravených miešánim konštatného množstva heptakainu so solubilizačnýmčinidlom o rfiznej koncentrácii sa hodnotila vizuálně oproti čiernemu pozadiu pri elekt-rickou: zdroji světla. Ako optimálna sa hodnotila najnižšia koncentrácia solubilizačnéhočinidla v roztoku, pri ktorej uvedené množstvo látky poskytovalo ešte čirý roztok. 0,05 glátky sa miešalo s přidaným množstvem solubilizačného činidla. Připravená zmes sa do-plnila do 10 ml vodou a znovu sa pramiešala. Připravené solubilizačné systémy sa hodno-tili v troch základných časových intervaloch: ihned po priprave, po uplynuti 24 hodinod pripravy, po 7 dňoch stétia a po jednom roku pri laboratórnej teplete. Přiklad 1 * K 0,05 bézy heptakainu sa pridé 0,2 g solubilizačného činidla dekaetoxaméru kyseliny

Claims (1)

1. 4 213 187 palaitovaj. Uvedený· poetupom připravený roztok ihned po připrav· jo anizotropný. Přiklad 2 K 0,06 g bázy heptakainu sa přidá 0,35 g solubilizačnáho činidla dekaetoxameru ky-•aliny palmitovej. Uvedeným postupem připravený solubilizačný systém je ihned po prlprav>izotropným a po uplynuti 24 hodin od pripravy sa stává anizotropným. I Přiklad 3 K 0,05 g bázy heptakainu ea přidá 0,40 g solubilizačnáho činidla dekaetoxamáru kyselinypalmitovej. Uvedeným poetupom připravený aolubilizačný systém je ihned po priprave i pojednoročnom státi pri laboratornej teplete izotropným. Přiklad 4 K 0,06 g bázy heptakainu sa přidá 0,40 g solubilizačnáho činidla, pozostávajúceho z0,30 g dekaetoxameru kyseliny palmitovej a 0.10 g hexeetoxamáru - metylhexaetoxamáru ky-seliny olejovej. Uvedeným poetupom připravený solubilizačný systém je ihned po pripravei po uplynuti 24 hodin od pripravy pri laboratornej teplote izotropným. Přiklad 5 K 0,05 g bázy heptakainu as přidá 0,40 g solubilizačnáho činidla hexaetoxamáru - me-tylhexaetoxamáru kyseliny olejovej. Uvedeným poetupom připravený solubilizačný systém jeihned po priprave i po uplynuti troch mesiacov při laboratornej teplote izotropným. PREDMET VYNALEZU Spdaob aolubllizácie bázy heptakainu vo vodnom prostredi, vyznačujúci ·· tým, že aak 1 hmot. dielu bázy heptakainu přidá 8 až 10 hmot. dialov, a výhodou 8 hmot. dialov,dekaetoxamáru kyseliny palmitovej a/alebo hexaetoxamáru-metylhexaetoxamáru kyselinyolejovej a takto připravený koncentrát ea následné zrieduje ne aplikačnú koncentráciu,e výhodou za intenzivnáho miečania.