CS213159B1 - Způsob výroby L-(-)-erythro-l-fenyl-2-methylamino-l-propanolu z D-(-)-l-hydroxy-2-propanonu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby L-(-)-erythro-1-fenyl-2-methylemino-proysnolu z D-(-)-1-fenyl-1-hydroay-2-propanonu reduktivní aminací vodíkem za přítomnosti metylaminu s použitím platinového katalyzátoru v přítomnosti látek urychlujících, tvorbu iminoderivátu a látek urychlujích děje na fázovém rozhraní ve 4 složkové heterogenní reakční směsi ( organická, vodná, plynná a pevná fáze ) při zvýšené teplotě a tlaku vodíku.

Description

Vynález se týká způsobu výroby L-(-)-erythro-l-fenyl-2-methylamino-l-propanolu ( dále jen I-efedrin) z D-(-)-l-fenyl-l-hydroxy-2-propanonu ( dále jen D-(-)-FAM) reduktivní aminací vodíkem za přítomnosti methylaminu, s použitím platinového katylyzátoru v přítomnosti látek urychlujících tvorbuiminoderivátu D-(-)-FAM a látek urychlujících děje na fázovém rozhraní v průběhu hydrogenace za zvýšené teploty a tlaku vodíku .

D-(-)-FAM ve formě vhodné pro provedení reduktivní animace se připravuje biotransformační reakcí, při které se využívá schopnosti některých mikroorganismů konvertovat externě přidaný benzaldehyd s lntracelulámě vznikajícím acetaldehydem za vzniku D-(-)-FAM. Zpracování vodného roztoku D-(-).FAM se provádí po oddělení producente extrakcí do vhodného organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, po jeho zahuštění odpařením. Jako produkčních mikroorganismů se používá výhradně pivovarských nebo pekařských kvasnic druhu Saccharomyces carlsbergensie a Saccharomyces cerevisiae, což je popsáno např. v USA pat. spisu 6. 1.956.950 nebo v NSR patent, spisu č. 51.651.

Podle známých postupů se nízkotlaká reduktivní aminace D-(-)-FAM potom provádí v klasickém uspořádání, při kterém reakční směs tvoří katalyzátor, nejčaatěji koloidní platina, popřípadě kysličník platičitý sorbovaný na vhodný anorganický nebo organický nosič, iminový meziprodukt vzniklý reakci D-(-)-FAM a metylaminem a vhodným organickým rozpouštědlem. Před reakcí a v průběhu reakce se směs sytí plynným vodíkem pod tlakem. Zvláště výhodný postup je popsán v čs. autorském osvědčení č. 186027.

Podle čs. autorského osvědčení č, 202 929 ( TV 1599-79) byl vypracován postup přípravy D-(-)-FAM pro výrobu L-(-)-efedrinu pomocí netradičních druhů mikroorganismů, zejména kmene S.eoreanus CCM 3395« jehož aplikace měla sa následek absolutní zvýšení produkce D-(-)-FAM, lepší stechiometrickou konverzi benzaldehydu, eliminaci paraldehydu z procesu biotransfoxmace a další ekonomizaci procesu oproti stávající výrobě D-(-)-FAM pomoci pivovarských kvasnic.

Aplikace způsobu výroby L-(-)-efedrinu postupem hydrogenace podle čs autorského osvědčení č. 202 929 ( PV 1599-79) vedla k neraprodukovatelným výsledkům výtěžnosti L-(-)efedrinu, zvláště potom k vyššímu podílu racemiokáho D,L-efedrlnu v izolovaném produktu. Byla proto zkoumána obtížná hydrogenovatelnost pokusných šarží D-(-)-FAM a bylo zjištěno, že kromě žádoucího produktu vzniká během biotransformaoe řada vedlejších meziproduktů, jako např. acetoln, fenylpropan l,2-dl-on,l-fenyl-2-hydroxy-propan-l-on apod. Spektrum těchto vedlejších produktů Je dáno metaboliekými schopnostmi mikroorganismů a existovala doměnka, že ve své kvalitě Je toto spektrum prakticky neměnné bez kvalitativního rozdílu mezi D—(-)-FAM získaným biotransformaoí benzaldehydu pomocí pivovarských nebo pekařských kvasnic anebo pomocí nových produkčních mikroorganismů, a že zastoupení jednotlivých látek je řízeno v závislosti na způsobu a úrovni zvládnutí technologického postupu biotransfozmační reakce. Plynovou chromatografií technického D-(-)-FAM získaného podle če.autorského osvědčení č. 202 929 ( PV 1599-79) a analýzou téhož produktu získaného biotranformací benzaldehydu pomocí pivovarských kvasnlo nebyl nalezen žádný podstatný rozdíl mezi kvalitativním a kvantitativním epektrem přítomných látek, což tuto doměnku jen potvrzovalo. V těchto vzorcích všale byl posléze nalezen nejen kvantitativní, ale i kvalitativní rozdíl při Jejich analýzo vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Dále byl zjištěn podstatηχ rozdíl mezi oběma technickými produkty ve stabilitě při skladování; novým postupem získaný D-(-)-FAM byl při skladování za definovaných podmínek nesrovnatelně stabilnější. Konečně byla modelově měřena rychlost tvorby iminového meziproduktu, kde byl zjištěn podstatně pomalejší průběh reakční rychlosti u vzorků z pokusné výroby D-(-)-FAM ve srovnání se vzorky téhož technického produktu z řádné výroby pomocí pivovarských kvasnic.

Souhrn těchto faktorů oblivnil obtížnost a především reprodukovatelnost hydrogenace D-(-)-FAíI na L-(-)-efedrinpostupem podle čs.autorského osvědčení č.186027, takže bylo nut no citovaný postup, při zachování stejného typu platinového katalyzátoru, podstatně modifikovat. Při zjištěných vlastnostech technického D-(-)-FAM získaného pomocí nových mikroorganismů a s ohledem na skutečnost, že jde o heterogenní čtyřsložkovou chemickou katalýzu ( plynná, organické, vodné a pevná fáze) jeou změny v reakčních rychlostech v průběhu hydrogenace obtížně kontrolovatelné.

Způsob, který je předmětem vynálezu, se liší od dosud známých a citovaných postupů přípravy efedrinu, jinými reakčními podmínkami v průběhu reduktivní aminace vzhledem k změněné chemické reaktivitě D-(-)-FAM, přičemž umožňuje přípravu stereospeoifioky praktickyhomogenní L-(-)-formy efedrinu bez nutnosti dalších čistých operací a obtížného děle ní požadovaného opticky aktivního produktu z racemické reakční směsi po hydrogenací. Prin cip spočívá v tom, že přítomnost některých látek urychluje tvorbu iminoderlvátů D-(-)-FAM s metylaminem a přítomnost povrchově aktivních látek samotných nebo v kombinaci e iniciátorem tvorby iminoderlvátů urychluje reakci na styku fází v průběhu chemicky katalyzovaná hydrogenační reakce v základní heterogenní čtyřsložkové reakční eměel během hydrogenace, což umožňuje dosažení vyeokého stupně konverze stereospecifické transformace D-(-)-FAM na L-(-)- efedrin, přičemž velmi krátké reakční doby hydrogenace snižují pravděpodobnost racemické formy D-L-efedrinu, Jako iniciátorů tvorby iminového meziproduktu lze použít některých organických nebo anorganických kyselin, s výhodou kyseliny para-toluensulfonové anebo fosforečné. K urychlení reakce na rozhraní fázi lze použít látek snižujících povrchové napětí, zejména ionogenních nebo neionogenních tenzidů, s výhodou tenzidů na bázi alkylfenolů. Zanedbatelné rovněž není pořadí přidávání jednotlivých reakčních složek a pomocných látek, neboť jinak dochází k inaktivaci platinového katalyzátoru některou z blíže nespecifikovaných látek obsažených v roztoku nakoncentrovaného technického D-(-) -FAlí.

Způsob výroby L-(-)-efedrinu z D-(-)-FAM získaného blotransformací benzaldehydu pomocí mikroorganismů, s výhodou kmene S.coreanus.CCM 3395, je podle předmětného vynálezu vyznačen tím, že se reduktivní aminace provádí s použitím katalyzátoru na bázi platinové černi vyredukované na inertním nosiči při teplotě 60 až 90 °C, načeš se katalyzátor suspenduje v organickém rozpouštědle, poté ee euspense nasytí vodíkem a po nasycení se postupně do reaktoru přidá D-(-)-FAM, methylamln, ve kterém je rozpuštěn iniciátor tvorby iminového meziproduktu, látka urychlující reakci na rozhraní fází, a to buď jednotlivě anebo v kombinaci, přičemž pH reakční směsi se upraví na hodnoty v rozsahu 7,0 až 8,5, přetlak vodíku na 0,15 až 0,3 Mpa a teplota reakční Bměsi během reduktivní aminace se udržuje v rozsahu 20 až 60 °C, s výhodou 30 až 40 °C.

213 139

Způsob výroby L-(-)-efedrinu Je dále vyznačen tím, že jako iniciátorů tvorby iminového meziproduktu se použije látek na bázi organických nebo anorganických kyselin, s výhodou kyseliny para-toluensulfonové nebo kyseliny fosforečné a jako látek urychlujících děje na rozhraní fází lonogenních nebo neionogenních tenzidů, s výhodou tenzadů na bázi alkylfenolů.

V dalším Je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž by se jimi omezoval.

Příklad 1

Propagací a biotranefoímací postupem uvedeným v če, autorském osvědčení č. 202 929 ( PV 1599-79) bylo v 15m3 fermentačním tanku vyrobeno 10 m3 feimentováné půdy obsahující 1000 mg D-(-)-FAM/100 ml, tj. LOOkg D-(-)-PAM. Po biotranefoxmaci bylo do vyfermentované půdy přidáno 0,2 % Al₂ (SO^)^, půda promíchána a biomasa odstředěna na tryskové odstředivce. Poté byla na vibrační extrační koloně provedena extrakce D-(-)-FAM do octanu butylnatého s následujícím zahuštěním na nerezové oběhové odparce na koncentraci 50 až 65 %. Po zahuštění bylo získáno 123,5 kg technického D-(-)-FAM o koncentraci účinné látky 63 %. Celková výtěžnost činila 77,3 %, vztaženo na obeah D-(-)-FAM ve vyfermentované půdě.

Násada surovin k hydíOgenaci

77,8 kg 100 %ního D-(-)-FAM, t.j. 123,5 kg technického D-FAM.

21,0 kg metylaminu, tj. 57 litrů 37 %ního vodného roztoku metylaminu .

100 litrů platinového katalyzátoru ( 550 g Pt na AI )0H)^ ) litr zředěné 1:1 vodou 0,2 kg kyseliny para-toluensulfonové ml Slovafolu 909 118 litrů octanu butylanatého

Hydrogenační postup

Do hydrogenačního reaktoru o obsahu 700 litrů ee předloží katalyzátor, octan butylnatý ^aHCl | tato suspenze ee v reaktoru evakuuje 5 min. Poté se provedou dva proplachy suspenze vodíkem. Po druhém proplachu ee reaktor natlakuje vodíkem na 0,25 až 0,3 Mpa a jednu minutu se za míchání katalyzátor eytí vodíkem. Po nasycení se odpustí přetlak a do reaktoru ee přisaje D-(-)-FAM a poté ee přisaje metylamin, ve kterém Jsou rozpuštěny kyselina para-toluensulfonová a Slovafol 909. Po přisátí všech reakčních a pomocných složek se provede proplach vodíkem. Reaktor ee natlakuje na 0,25 až 0,3 Mpa, spustí se míchadlo a započne se vlastní hydrogenace. Během hydrogenace se měří spotřeba vodíku a teplota se reguluje tak, aby nepřekročila 45 °C.

Průběh hydrogenace

Reakční doba : 15 minut maximální teplota po dobu prvých 4 minut : 40 °C tlak vodíku : 0,25 až 0,27 Mpa spotřeba vodíku : 4040 litrů

213 159

Po oddělení katalyzátoru a převedení efedrinu do vodné fáze bylo získáno 500 litrů vodné fáze o obsahu 18,8 % L-(-)-efedrinu, tj. 99»1 kg efedrinu, což představuje 95 % teoretického výtěžku. Dalším běžným zpracováním ( zahuštění, krystalizace ) bylo získáno

69,5 kg krystalického. L-(-)-efedrlnu o obsahu účinné látky 99,8 % a 130 litrů matečných louhů o obsahu 18 % L-(-)-efedrinu ( 23,4 kg ). Celkem bylo získáno 92,7 kg L-(-)efedrinu. Procentuální rozdíl mezi obsahem D-(-)-efedrinu ve vodné fázi a konečným obsahem je způsoben racemizací a degradací L-(-)-efedrinu při zahušťování vodné fáze ke krystalizacl. '

Příklad 2

Propagací a biotraneformací postupem uvedeným v če.autorském osvědčení č. 202 929 ( PV 1599-79) bylo v 30 m3 fermentačním tanku vyrobeno 24 mš fermentováné půdy obsahující 1003 mg D-(-)-FAM/100 ml, tj. 240,7 kg D-(-)-FAM. Po biotraneformací byla půda promíchána s 5 kg Carboventu a biomasa odstředěna na tryskové odstředivce. Poté byla na extrační koloně provedena extrakce D-(-)-FAM do octanu butylnatého β následujícím zahuštěním na nerezové oběhové odparce. Po zahuštění bylo získáno 334,6 kg technického D-FAM o koncentraci 59,2 %. Celková výtěžnost činila 82,3 % , vztaženo na obsah D-(-)-FAM ve vyfermontované půdě, Z popsaným způsobem získaného D-FAM doplněného o 26,9 kg tohoto přoduktu získaného popsaným způsobem z následující šarže, byly provedeny 3 hydrogenace.

Násada surovin k hydrogenaoím

75,0 kg 100 %ního D-(-)-FAM, tj . 126,7 kg technického produktu

21,0 kg metylaminu, tj. 57 litrů 37 %ního vodného roztoku ml Slovafolu 910 1 lt HC1 zředěné 1:1 vodou

115 lt octanu butylnatého

Postup hydrogenace byl proveden způsobem uvedeným v příkladu 1, včetně použitého množství platinového katalyzátoru.

Průběh hydrogenace v prvním, druhém, a třetím cyklu

Reakční doba : 16 minut, 17 minut, 17 minut

Tlak vodíku 0,3 Mpa , 0,3 Mpa , 0,3 Mpa

Spotřeba vodíku 3110 litrů, 3230 litrů, 3080 litrů i

Po oddělení katalyzátoru a převedení D-(-)-efedrinu do vodné fáze bylo získáno 490 litrů vodné fáze o obsahu 18,9 % efedrinu, tj. 92,9 kg L-(-)-efedrinu, což představuje 92 % teoretického výtěžku. Dalším běžným zpracováním ( zahuštění,krystalizace ) bylo získáno 70 kg krystalického L-(-)-efedrinu o obsahu účinné látky 98,8 % a 100 litrů matečných louhů o obsahu 15,6 % L-(-)-efedrinu ( 15,6 kg ). Tento výsledek byl získán po první hydrogenaoi. Po druhé hydrogenaci bylo zpracováním získáno 490 litrů vodné fáze o obsahu 19,2 % L-(-)-efedrinu, tj. 93,6 kg pjjeduktu, což představuje 92,8 % teore5

213 153 tického výtěžku. Dalším zpracováním bylo získáno 65 kg krystalického L-(-)-efedrinu o obsahu účinné látky 99,7 % a 85 litrů matečných louhů o obsahu 18,6 % L-(-)-efedrinu ( 15,8 kg ), Po třetí hydrogenaci bylo zpracováním získáno 480 litrů vodné fáze o obsahu

18,6 % L-(-)-efedrinu„ tj. 89,3 kg, což představuje 88,9 % teoretického výtěžku (L-(-)efedrinu. Dalším zpracováním bylo získáno 66kg krystalického L-efedrinu o obsahu účinné látky 98 % a 80 litrů matečných louhů o obsahu 18 % L-(-)-efedrinu ( 14,4 kg ).

Rozdíl mezi obsahem L-(-)-efedrinu ve volné fázi po 3 hydrogenacíoh a jeho konečným obsahem v krystalickém produktu a matečných louzích,je způsobem racenizací a degradací L-(-)-efedrinu při zahušťování vodné fáze ke krystalizaci.

Claims (2)

1. Způsob výroby L-/-/-srythro-l-fenyl-2-methylamino-l-propanolu z D-/-/-l-fenyl-l-hydroxy-2-propanonu, získaného biotransf omací benzaldehydu pomocí mikroorganismů ze skupiny imperfektních hub, zejména kvasinek, s výhodou kmene Saocharomyces coreanus CCM 3395, reduktivní aminacívodíkem a methylaminem, e použitím katalyzátoru na bázi platinové černi na inertním nosiči, v přítomnosti organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, například butyl-acetátu,při hodnotě pH 7,0 až 8,5 « za zvýšené teploty a zvýšeného tlaku vodíku, vyznačující se tím, že se ke směei vodné suspenze katalyzátoru s organickým rozpouštědlem, nasycené vodíkem, přidává nejprve D-/-/-1fenyl-l-hydroxy-2-propanon a potom methylamin ve formě roztoku o hmotnosti koncentraci JO až 40 % s přísadou alespoň jedné látky urychlující reakci na rozhraní fázi, s výhodou ionogenniho nebo neionogenniho tenzidu, načež se hydrogenuje za přetlaku vodíku 0,15 až 0,30 MPa a při teplotě reakční směsi 20 až 45 °C, s výhodou až 40 °C.

2. Způsob podle bodu 1 , vyznačující se tim, že se k reakční směsi přidává katalytické množství alespoň jednoho iniciátoru tvorby iminového meziproduktu, například kyseliny p-toluensulfonové nebo fosforečné, rozpuštěné v roztoku methylaminu.