CS213050B1 - Způsob přípravy 5-aaine-10,ll-di-hydradibenz»/a,d/cykloheptenu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 5-amino-10,ll-dihydra-dibenze/a,d/eykleheptenu

důležitého meziproduktu přípravy řady farmakelogicky zajímavých sloučenin, například e účinkem na centrální nervový systém. Podle známého postupu /USA pat.spis č. 3 052 721/ se tato látka připravuje tak, že se zahřívá 10,ll-dihydrodibenzo-/a,d/cyklohepten-5-on s mravenčanem amonným na 185 až 190 °C po dobu 12 h. Získaný 5-formamidoderivát se hydrolýmuje alkoholickým roztokem hydroxidu sodného. Nevýhodou tohoto postupu je jednak nízký výtěžek, 19,9 % teorie, vztaženo na výchozí keton, jednak nutnost dlouhodobého použití vysokých teplot.

Druhý známý postup pro přípravu látky vzorce I /A.M. Monro se sp., J.Med.Chem. 6, 259, 1963/ spočívá v redukci oximu lO,ll-dihydrodibenzo/a,d/ cyklohepten-5-onu sodíkem v absolutním ethanolu, poskytuje výtěžek 65 % teorie.

Nyní bylo zjištěno, že amin vzorce 1 lze výhodněji a v dobrém výtěžku připravit nový^ způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že se nejprve reakcí 10,ll-dihydrodibenzo/a,d/ cyklohepten-5-olu vzorce II

213 OSO kXs urethanem připraví 5-karbethoxyamine-lO,ll-dihydr0dibenze-/6,d/ cyklohepten vzorce III

ze kterého ae odštěpí karbethoxyskupina reakcí 2-amino-ethanolem při teplotě 150 až 170 °C za současného oddělování vznikajícího ethanolu.

Účelně se reakce 10,ll-dihydrodibenzo/a,d/ cyklohepten-5-olu vzorce II s urethanem provádí při teplotě 2^U až 50 °C, v prostředí kyseliny octové, v přítomnosti kyseliny p-toluen-sulfonové jako katalyzátoru.

Způsob podle vynálezu vychází ze známého 10,ll-dihydroěibenzo/a,d/cyklohepten-5-olu vzorce II, který lze získat redukcí 10,ll-dihydrodibenzo/a,d/cyklohepten-5-onu natriumborhydridem /francouzský pat.spis Č. M 2165/ nebo hydrogenací na kysličníku platičitém /V. Hněvsevá-Seidlevé, M.Protiva, Čs.farmacie 10, 459, 1962/. Reakcí karbinolu vzorce II s přebytkem urethanu v ledové kyselině octové za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové při teplotě 20 až 50 *C se získá ve vysokém výtěžku, /až 90 % teorie/ nový karbethoxyderivát vzorce III, který z reakční směsi vykrystaluje a izoluje se odsátím a promytím vodou.

Odštěpení karbethoxyskupiny se podle vynálezu provede zahříváním karbethexyderivátu vzorce III š 2-aminoethanolem na teplotu blízkou bodu varu 2-nminoethanolu po dobu několika hodin. Během reakce se oddestiluje vznikající ethanol s přebytkem 2-eminoethanolu. Amin vzor ce I se pak získá rozmícháním odparku s vodou, odsátím a krystalizaci z nižšího alifatického alkoholu, například ethanolu. Při krystalizaci se odfiltruje malé množství nerozpuštěné krystalické látky, identifikované elementární analýzou a spektry jsko N-/10,ll-dihydrodibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl/-N-/2-hydroxyethyl/močovina vzorce IV

/IV/.

Podrobnozti způsobu přípravy podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž by bylo jejich účelem tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

213 050

Přiklad 1

5-Karbethoxyamino-10,ll-díhydrodibenzo/a,d/cyklohepten /vzorec III/

K roztoku 152,2 g 10,ll-dihydrodibenzo/a,d/cyklohepten-5-olu /vzorec II/ v 1600 ml ledové kyseliny octové, vyhřátému na 40 až 45 °C, se přidá 86,9 g urethanu a 7,4 g kyseliny p-toluensulfonové. Ze míchání vznikne čirý-roztok, ze kterého se brzy začne vylučovat krystalický produkt. Reakční směs se pak nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Za míchání se k ní přilije 1400 ml vody a vyloučená krystalická látka se odsaje a promyje 2 x po 100 ml vody.

Po vysušení se získá 179,8 g /tj. 88,3 % teorie/ produktu, který po překryštelování ze směsi benzenu a cyklohexanu má teplotu tání 197 až 199 °C.

Příklad 2

5-Amino-10,11-dihydrodibenze/a,d/cyklohepten/vzorec 1/

Směs 160 g 5-karbethoxy-10,ll-dih?/drodibenze/a,d/cykleheptenu a 340 ml 2-aminoethan©lu se ze míchání vyhřeje ne 175 °C /teplota lázně/ a udržuje se pod zpětným chladičem na této teplotě 1 hodinu. Zpětný chladič se zamění za sestupný a těkavé produkty reakce spolu s přebytečným 2-aminoethenolem se oddestilují. Odparek se za míchání zahřívá v lázni s teplotou 175 °C další 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přikape za míchání 1500 ml vody asi za 30 min. Vyloučené krystalická látka se odsaje a promyje důkladně vodou. Surový produkt, který je jen mírně znečištěn polárnější látkou, se přečistí rozpuštěním ve směsi benzenu ε cyklohexenu za varu, odsátím nerozpuštěné krystalické látky /5 g/ a ochlazením filtrátu. Vykrystaluje hlavně podíl čistého produktu, který taje při 93 až 94 °C a je prakticky analyticky čistý. Druhý, jen nepatrně méně čistý podíl /teplota tání 91,5 až 93,5 °C/, se získá odpařením matečných louhů a krystalizací odparku z cyklohexanu. Celkový výtěžek aminu vzorce I je 77,3 ě /65 % teorie/. Při krystalizací nerozpustná krystalická látka /5 g/ byla vyčištěna krystalizací z ethanolu a analýzou identifikována jak© N-/10,ll-dihydrodibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl/-N-/2-hydroxyethyl/močovina.

ze kterého se odštěpí karbethoxyskupina reakcí s 2-aminoethanelem při teplotě 150 až 170 °C ze současného oddělováni vznikajícího ethanolu.

Claims (1)

1. 2. Způsob podle hepten-5-olu líny octové, bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce 10,ll-dihydrodibenzo/a,d/c.yklo vzorce II s urethanem provádí při teplotě 20 až 50 °C, v prostředí kyše v přítomnosti kyseliny p-toluenaulfonové jako katalyzátoru.

   Vytiskly Moravské tiskařské závody, provoz 12, Leninova 21, Olomouc