CS211323B1 - 2,3-Diarylpropylaminy, deriváty a soli - Google Patents

Abstract

Vynález se týká nových 2,3-diarylpropylaminů a jejich derivátů, v jejichž molekulách aryl značí 3,5-dichlor-2-(fenylthio)fenyl nebo 3,5-dichlor-2-(4-chlorfenylthio)fenyl, aminoskupina je bud primární nebo terciární (dimethylaminoskupina). Z derivátů se uplatňují pouze N-aminoacylderiváty specifické struktury, v nichž aminoacyl je 4-methylpiperazinoacetyl. Vynález zahrnuje též soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky podle vynálezu mají antiraikrobiální účinnost v testech in vitro, takže přicházejí v úvahu jako chemotherapeutika. Zvláště výrazná je antituberkulosní aktivita jednoho z aminoacylderivátů. Postupy přípravy, které jsou podrobně popsány v příkladech provedení, vycházejí z 2,3-diarylpropionitrilů, u nichž aryl značí totéž, co bylo uvedeno. Redukcí těchto nitrilů komplexními hyčridy se získávají primární aminy podle vynálezu. Methylací primárních aminů resultují příslušné dimethylaminosloučeniny podle vynálezu, a konečně acylací primárních aminů chloracetylchloridem a následující substituční reakcí s 1-methylpiperazinem se získají uvedené 4-Kethylpiperazinoacetylderiváty.

Description

1 211323

Tento vynález se týká nových 2,3-diarylpropylaminů a derivátů obecného vzorce I,

1 p ve kterém R je atom vodíku nebo chloru, R je atom vodíku nebp methylová skupina a R jeatom vodíku, methylová skupina nebo zbytek 4-methylpiperazinoacetylový, jakož i jejichsolí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky podle vynálezu vykazují antimikrobiální účinnost v testech in vitro, což je činípoužitelnými jako chemotherapeutika při různých infekčních chorobách. Jako příklady účin-ných látek jsou uvedeny 2,3-bis(3,5-dichlor-2-/fenylthio/fenyl) propylamin (I-A), N,N-di-methyl-2,3-bis(3,5-dichlor-2-/fenylthio/fenyl)própylamin (I-B) a N-(2,3-bis/3,5-dichlor--2-(4-chlorfenylthio)fenyl/propyl)-4-methylpiperazinoacetamid (I-C). Látky I-A a I-B bylytestovány jako hydrcchloridy, látka I-C jako bis(hydrogenmaleinát). Dále jsou uvedeny použité mikroorganismy, čísla látek a jejich minimální inhibičníkoncentrace v ýlg/ml: Streptococcus faecalis, I-C 100; Staphylococcus pyogenes aureus, I-C100; Mycobacterium tuberculosis H37 Rv, I-A 25, I-C 6,25; Saccharomyces pasterianus, I-A100, I-B 100, I-C 100; Třichophyton mentagrophytes, I-A 100, I-B 100, I-C 100; Candida albi-eans, I-A 100, I-B 100, I-C 100, Aspergillus niger, I-C 100. Velmi výrazná je antituberkulos-ní účinnost látky I-C. Látky podle vynálezu lze připravit postupy, které jsou podrobně popsány v příkladechprovedení. Výchozími látkami jsou přitom nitrily obecného vzorce II,

ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I. Tyto nitrily jsou látky nové, v literatuře dosudnepopsané a jejich příprava je uvedena v příkladech provedení. Redukcí těchto nitrilů kom-plexními hydridy, s výhodou hydridem lithnohlinitým v etheru nebo tetrahydrofuranu se získá-vají primární aminy podle vynálezu, tj. vzorce I, R =R =H. Methylací těchto primárních ami-nů za použití různých methylačních metod se získávají dimethyleminoderiváty podle vynálezu,tj. vzorce I, R1=R2=CHy Zvláště výhodnou metodou k danému účelu je methylace formeldehydema kyselinou mravenčí.

Reakcemi uvedených primárních aminů s chloracetylchloridem vznikají N-chloracetylderi-váty, které následující substituční reakcí s 1-methylpiperazinem poskytují třetí typ látekpodle vynálezu, tj. 4-methylpiperazinoacetylderiváty vzorce I, fi^H, R2=COCH2N^_NCH3. 2)1323 Všechny typy látek podle vynálezu jsou bazické povahy a neutralisací farmaceutickynezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytuji krystalické soli, kteréjsou součástí předmětu tohoto vynálezu. Tyto soli jsou výhodnější než volné báze k prová-dění biologických testů i k přípravě lékových forem. ' Identita látek podle vynálezu i nových meziproduktů byla zajištěna analyticky a pomo-cí spekter (UF, IČ, NÍ4R). Příklady provedení: ,. 2,3-Bis(3,5-dichlor-2-/fenylthio/fenyl)propylamin

Směs 2,0 g hydridu lithnohlinitého, 125 ml etheru a 11,2 g 2,3-bis(3,5-dichlor-2--/fenylthio/fenyl)propionitrilu se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Za vnějšího chlazeníse rozloží opatrným přikapáním 20 ml 20% hydroxidu sodného· a 6 ml vody, přidá se 50 mletheru a 3 g uhličitanu draselného a směs se míchá 30 min. Pevná látka se potom odfiltruje,promyje etherem a filtrát se odpaří. Zbylá olejovitá báze se rozpustí v 25 ml ethanolua roztok se neutrálisuje roztokem chlorovodíku v etheru. Přidáním 50 ml etheru se vyloučíhydrochlorid žádané látky v mikrokrystalické formě. Získá se ve výtěžku 10,6 g (88 %) apo rekrystalisaci' ze směsi ethanolu a etheru taje při 225 až 229 °C. Výchozí 2,3-bis(3,5-dichlor-2-/fenylthio/fenyl)propionitril je látkou novou, kteroulze připravit ze známých surovin dále uvedeným postupem:

Roztok 103 g kyseliny 3,5-dichloranthranilové (Μ, M. Endicott a spol., J. Amer. Chem.Soc. 68 1 303 1946). 35 g dusitanu sodného a"100 ml 5M-NaOH v 800 ml vody se zvolna přika-pe za intensivního vnějšího chlazení k míchanému roztoku 165 ml kyseliny solné v 650 mlvody (teplota 0 až 5 °C). Vzniklý roztok diazoniové soli se míchá za chlazení ještě 30 mina potom se během 30 min přidá k míchanému roztoku 125 g jodidu draselného a 37,5 ml kyse-liny sírové ve 200 ml vody.

Směs se zvolna vyhřeje na 50 °C, míchá se 30 min při této teplotě, která se potom zvý-ší na 100 °C a jod se odstraní destilací s vodní parou. Po 2 h se směs ochladí, přidá se7,0 g pyrosiřičitanu sodného a ponechá se přes noc v klidu. Vyloučený produkt, se potomzfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 148 g (94 %) surové kyseliny 3,5-di-chlor-2-jodbenzoové, t. t. ,75 až ,80 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá analytic-ky čistá látka s t. t. 183,5 až 185 °C. K míchanému roztoku 63,4 g předešlé jodkyseliny a 26,6 g thiofenolu ve 40 ml dimethyl-formamidu se zvolna přidá 31,5 g bezvodého uhličitanu draselného a potom 5,0 g chloriduměáného. Směs se zahřívá 4 h na ,30 až 140 °C. Po ochlazení na 80 °C se směs zředí 500 mlvody a okyselí 50 ml 5M-HC1. Fo ochlazení a stání přes noc se vyloučený produkt odsaje apřekrystaluje z vodného ethanolu. Získá se 46,4 g (78 %) surové kyseliny 3,5-dichlor-2-(fenylthio)benzoové, t. t,. ,35 až 138 °C. Krystalisací z benzenu se získá analyticky čistélátka s t. t. 14, až ,43 cC.

Roztok 61,5 g předešlé kyseliny ve 400 ml etheru se zvolna přidá k míchané suspensi16 g hydridu lithnohlinitého. ve ,00 ml etheru a směs se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se rozloží pomalým přikapáním 16 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a 50 al vo-dy. Přidá se 16 g uhličitanu draselrého a po 1 h stání se směs zfiltruje. Pevná látka sepromyje etherem a filtrát se odpaří. Zbytek krystaluje stáním. Získá se 49,6 g (87 %) suro-vého 3,5-dichlor-2~(fenylthio)benzylalkoholu, t. t. 53 až 57 °C. Krystalisací ze směsi cyklo-hexanu a petroletheru se získá analyticky čisté substance s t. t. 58 až 60 K míchanému roztoku 44,4 g předešlého alkoholu v 80 ml benzenu se během 20 min přiko-pe roztok 37 g thionylchloridu ve 25 ml benzenu při 25 až 30 °C. Směs se míchá 1 h při 50 3 211323 až 60 °C a vař! se 1,5 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu seodpaří za sníženého tlaku a produkt krystaluje stáním. Získá se 45,1 g (96 %) surového 3.5- dichlor-2-(fenylthio)benzylchloridu s t. t. 66 až 70 °C. Krystalisací ze směsi cyklo-hexanu a petroletheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 66 až 68 °C.

Směs 10,0 g předeSlého chloridu , 16 ml acetonu, 2,5 g kyanidu sodného a 0,5 g jodi-du draselného se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem. Pevná látka se odfiltruje, promy-je se acetonem a benzenem a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Získáse 7,8 g (85 %) surového 2,3-bis(3,5-dichlor-2-/fenylthio/fenyl)propionitrilu tajícíhopři 142 až 151 °C. Krystalisace ze směsi ehtanolu a cyklohexanu poskytuje analyticky čistousubstanci s t. t. 152 až 154 °C. 2. 2,3-Bis(3,5-dichlor-2-/4-chlorfenylthio/fenyl)propylamin 2,3-Bis(3,5-dichlor-2-/4-ehlorfenylthio/fenyl)propionitril (30,8 g) se redukuje pomo-cí 5,0 g hydridu lithnohlinitého v 375 ml etheru podobně, jak je to pro analogický případuvedeno v 1. přikladu. Získá se 29,0 g (94 %) krystalické báze tající při 45 až 52 °C.Krystalisace ze směsi cyklohexanu a petroletheru vede k analyticky čisté látce s t. t. 94až 97 °C. Jako v předešlém příkladu se připraví krystalický hydrochlorid, t. t. 252 až253 °C (ethanol-ether). Výchozí 2,3-bis(3,5-dichlor~2-/4-chlorfenylthio/fenyl)propionitril je látkou novou,kterou lze připravit ze známých surovin postupem dále uvedeným, který je analogický postupu,popisovanému v 1. příkladu:

Směs 94,8 g kyseliny 3,5-dichlor-2-jodbenzoové (popsána v 1. příkladu), 52,5 g 4-chlor-thiofenolu, 70 ml dimethylformamidu, 52 g uhličitanu draselného a 8,25 g chloridu měSnatéhose zpracuje podobně jako v 1. příkladu. Získá se 83,2 g (83 %) surové kyseliny 3,5-dichlor--2-(4-chlorfenylthio)benzoové, t. t. 157 až 161 °C. Krystalisací z vodného ethanolu sezíská analyticky čistá substance tající při 158 až 161 °C. , Získaná kyselina (33,3 g) se redukuje pomocí 7,6 g hydridu lithnohlinitého ve 270 mletheru podobně, jak je to popsáno v 1. příkladu provedení. Získá se 29,5 g (92 %) surového 3.5- dichlor-2-(4-chlorfenylthio)benzylalkoholu tajícího při 98 až 105 °C. Krystalisacíz cyklohexanu se získá analyticky čisté substance, t·. t. 110 až 112 °C.

Reakcí 28,7 g předešlého alkoholu s 25 g thionylchloridu v 65 ml benzenu, provedenoupodobně jako v 1. příkladu, se získá 24,0 g (80 %) surového 3,5-dichlor-2-(4-chlorfenylthio)benzylchloridu tajícího při 50 až 55 °C. Krystalisací z petroletheru se získá analytickyčistá látka s t. t. 57 až 60 °C.

Směs 20,4 g předešlého chloridu, 6,0 g kyanidu sodného, 40 ml dimethylformspiidu a 1 6 mlvody se míchá 1 h při 60 °C a 4 h při 35 až 40 °C. Potom se zředí 100 ml vody, vyloučenápevná látka se odsaje a vyváří 500 ml ethanolu. Po ochlazení na 30 °C se nerozpuštěná pev-ná látka zfiltruje, promyje trochou studeného ethanolu a vysuší ve vakuu. Získá se 7,3 g(39 %) prakticky čistého 2,3-biS-(3,5-dichlor-2-/4-chlorfenylthio/fenyl)propionitrilu tají-cího při 152 až 153 °C. Rekrystalisace ze směsi cyklohexanu a ethanolu vede. k látce se stej-nou t. t. ' 3. N,N-Dimethyl-2,3-bis(3,5-dichlor-2-/fenylthio/fenyl)propylamin

Směs 11,2 g 2,3-bis(3,5-dichlor-2-/fenylthio/fenyl)propylaminu (jeho příprava popsánav 1. příkladu), 12,5 g 3696 formaldehydu, 10,2 g 10095 kyseliny mravenčí a 12,5 ml vody semíchá 12,5 h při 100 °C. Po ochlazení se přidá 45 ml 20% hydroxidu sodného a extrahuje sechloroformem. Zpracováním extraktu se získá 11,7 g surové báze, která se neutralisací ethe-rickým roztokem chlorovodíku ve směsi ethanolu a etheru převede na krystalický hydrochlorid.

Claims (1)

1. 2,1323 4 Získá se ve výtěžku 9,5 g (75 56) a taje při 214 až 218 °C. Krystalisaeí ze směsi acetonu,ethanolu a etheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 228 až 230 °C. 4. N- (2,3-Bis/3,5-dichlor-2-(4-chlorfenylthio)fenyl/propyl)-4-methylpiperazinoacetamid K míchané směsi 25,3 g 2,3-bisC3,5-dichlor-2-/4-chlorfenylthio/fenyl)propylaminu (jeho.příprava popsána v 2. příkladu), 90 ml benzenu a 3,0 g uhličitanu sodného se během 45 minpřikape roztok 6,0 g ehloracetylchloridu v 25 ml benzenu. Směs se míchá ještě 1 h při teplo-tě místnosti a 30 min při 45 °C. Potom se přidá 100 ml vody a vyextrahuje se benzenem.Extrakt se zfiltruje, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 18,6 g (66 %) surovéhoN-(2,3-bis/3,5-dichlor-2-(4-chlorfenylthio)fenyl/propyl)chloracetamidu, který se použijebez dalšího čištění a bez charakterisace. Směs 16,8 g této látky, 7,5 g 1-methylpiperazinu a 35 ml toluenu se vaří 3 h pod zpět-ným chladičem a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí ve ,00 ml chloroformu, roztok se pro-myje vodou a báze odtud extrahuje do IM-HgSO^. Získaný vodný roztok sulfátu se alkalisuje20% hydroxidem sodným a uvolněná báze se extrahuje chloroformem. Zpracováním extraktu sezíská 17,6 g (98 56) surové olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v etha-nolu a přídavkem etheru poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát); 15,9 g, t. t. ,24 až127 °C (ethanol). PŘEDMĚT V Y N Á L.E Z U 2,3-Diarylpropylaminy a deriváty obecného vzorce,

   1 2 ve kterém R je atom vodíku nebo chloru, R je atom vodíku nebo methylová skupina a R jeatom vodíku, methylová skupina nebo zbytek 4-methylpiperazinoacetylový, jakož i jejich solis farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Severografia, n. p., závod 7, Most