CS209615B1

CS209615B1 - 1,2-anelované deriváty 6-methylergolinu-I

Info

Publication number: CS209615B1
Application number: CS531779A
Authority: CS
Inventors: Jan Cvengros; Alexander Tkac
Original assignee: Jan Cvengros; Alexander Tkac
Priority date: 1978-12-18
Filing date: 1978-12-18
Publication date: 1981-12-31

Abstract

Vynález se týká nových 1,2-anelovaných derivátů 6-methylergolinu-I,. substituovaných v poloze 8 skupinami volenými ze třídy sestávající z methylskupiny, chlorme thy'.skupiny, methoxykarbonylskupiny a kyanmethylskupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí s organickými i anorganickými kyselinami. Vynález se dále týká nového způsobu výroby 1,2-anelovaných derivátů 6-methylergolinu, spořívajícího v tom, že se 2- -formylsubstituované deriváty 6-methylergolinu-I uvedou do reakce s basí a vinyltrifenylfosfonium bromidem v prostředí inertního rozpouštědla. Shora uvedené sloučeniny mají negativně· chronotropní a negativně inotropní účinek při biologickém zkoušení.

Description

Vynález se týká nových 1,2-anelovaných derivátů 6-methylergolinu-I obecného vzorce I

kde R značí methylskupinu, chlormethylskupinu, methoxykarbonylskupinu nebo kyanmethylskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelných solí s organickými i anorganickými kyselinami.

Vynález se dále týká způsobu výroby látek obecného v2orce I, kde R značí alkylskupinu, halogenmethylskupinu, alkoxykarbonylskupinu nebo kyanmethylskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I vykázaly při biologickém hodnocení na zvířatech negativně inotropní a negativně chronotropní účinek a jsou potencionálně použitelné jako chemoterapeutika.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam, se připraví tím způsobem, že se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce II.

kde R má stejný význam jako v obecném vzorci I, basické činidlo (1 až 5 molekvivalentů), například alkoxíd alkalického kovu, s výhodou terc.butoxid draselný, amid alkalického kovu, s výhodou diisopropylamid lithný nebo hydrid alkalického kovu, s výhodou hydrid sodný a vinyltrifenylfosfoniová sůl (1 až 5 molekvivalentů), s výhodou vinyltrifenylfosfonium bromid v roztoku inertního rozpouštědla, s výhodou v tetrahydrofuranu, při teplotě od -30 °C do 40 °C, s výhodou při 0 °C.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I o výše uvedeném významu R podle vynálezu je podrobněji popsán v následujících příkladech provedení, které však nijak neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení

Příklad I

8-methoxykarbonyI-ó-me thyi- I 4 i!-pyrrolo( 1, 2-a) ergolin-i

K suspenzi 0,312 g (13 mmol) hydridu sodného v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se pod ochrannou atmosférou argonu během dvou minut přidá roztok 3,13 g (10 mmol) 2-formyl-8-methoxykarbonyl-6-methylergolinu-I v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších deset minut, poté se ochladí na 0 °C a najednou se přidá 4,79 g (13 mmol)vinyltrifenylfosfonium bromidu, míchá se při této teplotě pět minut a reakce se ukončí přidáním 5 ml koncentrované kyseliny octové. Reakční směs se odpaří do sucha za vakua vodní vývěvy, odparek se přelije nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Chloroformový výtrepek se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se za vakua vodní vývěvy a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu v soustavě chloroform + 2 % methanolu. Krystalizací z octanu ethylnatého se obdrží produkt o teplotě tání 207 až 210 °C a specifické otáčivosti (β1ί'β)^θ= -113,4 ⁰ (c = 0,5; pyridin).

Příklad 2

8-chlormethyl-6 methyl-14H-pyrrolo(1,2-a)ergolin-X

K suspenzi 3 g (10 mmol) 2-formyl-8-chlormethyl-6-methylergolinu-I v 40 ml suchého tetrahydrofuranu pod ochrannou atmosférou argonu se za míchání přidá v jediné dávce 1,68 g (15 mmol) terc.butoxidu draselného a po pěti minutách míchání při teplotě místnosti se reakění směs ochladí na 0 °C. Najednou se přidá 4,79 g (13 mmol) vinyltrifenylfosfonium bromidu, míchá se při této teplotě pět minut a poté se přidá 5 ml koncentrované kyseliny octové

Rozpouštědlo se odpaří za vakua vodní vývěvy, odparek se přelije roztokem uhličitanu sodného (2 N) a vytřepe 3x 50 ml chloroformu. Výtřepek se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu vodní vývěvy do sucha a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu v soustavě chloroform + 3 % methanolu. Krystalizací z octanu ethylnatého se obdrží produkt o teplotě tání 199 až 202 °C, (alfa^°= -91,6 ⁰ (c = 0,5; pyridin).

Příklad 3 ,8-kyanmethyl-6-methyl-14H-pyrrolo(1,2-a)ergolin

K suspenzi 2,93 g (10 mmol) 2-formyl-8-kyanmethyl-6-methylergolinu-I v 40 ml suchého tetrahydrofuranu pod ochrannou atmosférou dusíku se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá 0,26 g (1,1 mmol) hydridu sodného a reakční směs se při této teplotě míchá pět minut. Po ochlazení na -5 ^UC se přidá najednou 4,06 g (11 mmol) vinyltrifenylfosfonium bromidu, míchá se deset minut, přikape se 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a tetrahydrofuran se odpaří za vakua vodní vývěvy. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu v soustavě chloroform + 3 % methanolu a po krystalizací ze směsi ethanol/chloroform se obdrží pro dukt o teplotě tání 224 až 228 °C, (alfa)^= -108,8° (c = 0,5; pyridin).

Analogicky se připraví 6,8-diraet1iyl-14H-pyrrolo( 1 ,2-a)ergolin-I, t.t. 168 až 171 °C (z octanu ethylnatého)

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. 1,2-anelované deriváty 6-methylergolinu-I, obecného vzorce I, kde R značí methylskupinu, chlormethylskupinu, methoxykarbonylskupinu nebo kyanmethylskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli s organickými i anorganickými kyselinami.
2. Způsob výroby látek obecného vzorce I podle bodů 1 vyznačující se tím, že se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce II, (II) kde R má shora uvedený význam, basické činidlo, s výhodou terč.butoxid draselný nebo hydrid sodný, vinyltrifenylfosfoniová sůl, s výhodou vinyltrifenylfosfonium bromid, v prostředí inertního rozpouštědla, s výhodou v tetrahydrofuranu, při teplotě od -30 °C do 40 °C, s výhodou při 0 °C.