CS209283B1

CS209283B1 - Deriváty 2-ťenyI-3-aminopropanové kyseliny a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CS209283B1
Application number: CS658779A
Authority: CS
Inventors: Ludmila Fisnerova; Jaroslava Grimova; Zdenek Roubal; Oldrich Nemecek
Original assignee: Ludmila Fisnerova; Jaroslava Grimova; Zdenek Roubal; Oldrich Nemecek
Priority date: 1979-09-28
Filing date: 1979-09-28
Publication date: 1981-11-30

Abstract

Vynález se týká derivátů 2-fenyl-3-aminopropanové kyseliny a jejich přípravy, která spočívá v adici derivátů fenyloctové kyseliny na dvojnou vazbu derivátů benzylidenaminu, resp. furfurylidenaminu. Látky byly hodnoceny z hlediska akutní toxicity a protizánětlivé účinnosti ve srovnávacích tfestech s Brufenem. Všechny látky vykázaly velmi nízkou toxicitu a u několika látek byla prokázána signifikantní protizánětlivá účinnost

Description

(54) Deriváty 2-ťenyI-3-aminopropanové kyseliny a způsob jejich výroby

Vynález se týká derivátů 2-fenyl-3-aminopropanové kyseliny a jejich přípravy, která spočívá v adici derivátů fenyloctové kyseliny na dvojnou vazbu derivátů benzylidenaminu, resp. furfurylidenaminu. Látky byly hodnoceny z hlediska akutní toxicity a protizánětlivé účinnosti ve srovnávacích tfestech s Brufenem. Všechny látky vykázaly velmi nízkou toxicitu a u několika látek byla prokázána signifikantní protizánětlivá účinnost.

Vynález se týká derivátů 2-fenyl-3-aminopropanové kyseliny obecného vzorce I

ArCHNHR¹ rvi

JL·/ ArCHCOOR²R³ ve kterém R¹ značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný v libovolné poloze atomem chloru, methylovou, isopropylovou, ethoxykarbonylovou nebo 3,4-methylendioxyskupinou, R² atom vodíku nebo ethylskupinu, R³ atom vodíku, atom chloru, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, Ar značí 2-furyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný v libovolné poloze atomem chloru nebo fluoru, isopropylovou nebo

3,4-methylendioxyskupinou.

Vynález se týká také způsobu výroby těchto derivátů, které mají zajímavé farmakodynamické vlastnosti, zejména protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky. Typickou látkou podle vynálezu je ethylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-N-fenylaminopropanové, který vykázal ve srovnání se známým a klinicky užívaným preparátem ibuprofenem, tj.

2-(p-isobutylfenyl)-propionovou kyselinou, v dávce 100 mg/kg signifikantní účinnost v kaolinovém a adjuvantním modelu experimentálního zánětu. Toxicita všech hodnocených látek je velmi nízká, vyjádřena jako LD₅₀ je vyšší než 1 g/kg.

Podle vynálezu se nové deriváty 2-fenyl-3-aminopropanové kyseliny obecného vzorce I připravují tak, že se na nenasycenou sloučeninu obecného vzorce II

ArCH = NR¹ (II), ve kterém R¹ a Ar značí totéž co ve vzorci I, aduje derivát kyseliny fenyloctové obecného vzorce III

ve kterém R² a R³ značí totéž co ve vzorci I, přičemž při použití sloučeniny obecného vzorce III, kde R² značí ethylskupinu a R³ má stejný význam jako ve vzorci I, se adice provádí v prostředí dimethylsulfoxidu v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu za teploty místnosti a při použití sloučeniny obecného vzorce III, kde R² značí atom vodíku a R³ má stejný význam jako ve vzorci I, se adice provádí při teplotě 100 °C.

Při realizaci první alternativy je reakce ukončena za 1 hodinu; reakční směs se neutralizuje kyselinou octovou a po oddestilování rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí krystalizací.

Při druhé alternativě probíhá reakce 2 hodiny bez použití rozpouštědla, krystalický produkt se odfiltruje a čistí opakovaným promýváním vroucím rozpouštědlem.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrné z příkladů provedení.

Příklad 1

K roztoku 4,5 g 3,4-methylendioxybenzylidenanilinu a 4,9 g 4-chlorfenyloctanu ethylnatého ve 20 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se přidají 2 ml 0,5 M roztoku ethylátu sodného v ethanolu a směs se udržuje 1 h při teplotě místnosti. Po této době se reakční směs zneutralizuje kyselinou octovou, dimethylsulfoxid se oddestiluje za sníženého tlaku k suchu a odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získají se 3,5 g ethylesteru kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-N-fenylaminopropanové, 1.1. 142 až 144 °C.

Stejným způsobem byly připraveny následující ethylestery:

2-fenyl-3-(4-isopropylfenyl)-3-N-(4-methylfenyl)aminopropanové kyseliny, 1.1.145—147 °C, 2-fenyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-N-(4-methylfenyl)aminopropanové kyseliny, t. t. 85— 95 °C,

2-fenyl-3-(4-chlorfenyl)-3-N-(4-methylfenyl) 2-fenyl-3-(4-isopropylfenyl)-3-N-fenylaminopropanové kyseliny, 1.1, 148-153 °C,

2-fenyl-3-(4-isopropylfenyl)-3-N-(4-methylfenyl)aminopropanové kyseliny, 1.1. 139 — 142 °C, 2-fenyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-N-fenylaminopropanové kyseliny, 1.1. 103-106 °C, 2-fenyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-N-(4-chlorfenyl)aminopropanové kyseliny, t. t. 143— 146 °C,

2-fenyl-3-(4-chlorfenyl)-3-N-(3,4-methylendioxyfenyl)aminopropanové kyseliny, 1.1. 1 ΙΟΙ 12 °C,

2.3- difenyl-3-N-)3,4-methylendioxyfenyl)aminopropanové kyseliny, 1.1. 160—163 °C, 2-fenyl-3-(4-isopropylfenyl)-3-N-(3,4-methylendioxyfenyl)aminopropanové kyseliny, t. t. 134— 135 °C,

2-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-3-N-fenylaminopropanové kyseliny, 1.1. 113—115 °C,

2.3- difenyl-3-N-(4-ethoxykarbonylfenyl)aminopropanové kyseliny, 1.1. 173—175 °C,

2.3- difenyl-3-N-(4-chlorfenyl)aminopropanové kyseliny, 1.1. 146—147 °C,

2.3- difenyl-3-N-(3-chlorfenyl)aminopropanové kyseliny, 1.1. 123—124 °C, 2-fenyl-3-(4-chlorfenyl)-3-N-(4-chlorfenyl)aminopropanové kyseliny, 1.1. 118-120 °C, 2-fenyl-3-(4-chlorfenyl)-3-N-fenylaminopropanové kyseliny, 1.1. 149-151 °C, 2-fenyl-3-(4-isopropylfenyl)-3-N-(4-chlorfenyl)aminopropanové kyseliny, 1.1. 128—129 °C, 2-fenyl-3-(4-chlorfenyl)-3-N-(4-ethoxykarbonylfenyl)aminopropanové kyseliny, t. t. 133-135 °C, 2-fenyl-3-(2-chlorfenyl)-3-N-fenylaminopropanové kyseliny, 1.1. 121-122 °C, 2-fenyl-3-(4-isopropylfenyl)-3-N-(4-ethoxykarbonylfenyl)aminopropanové kyseliny, t. t. 169171 °C,

2-fenyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-N-(4-ethoxykarbonylfenyl)-aminopropanové kyseliny, t. t. 171-180 °C,

2-(4-ethoxykarbonylfenyl)-3-fenyl-3-N-fenylaminopropanové kyseliny, 1.1. 152-153 °C, 2-(4-isopropylfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-N-fenylamjnopropanové kyseliny, 1.1. 141-143 °C,

2-(4-isobutylfenyl)-3-fenyl-3-N-fenylaminopropanové kyseliny, 1.1. 155—156 °C a 2-fenyl-3-(2-furyl)-3-N-fenylaminopropanové kyseliny, 1.1. 77-79 °C.

Příklad 2

Směs 3,2 g 4-isopropylbenzyliden-N-methylaminu a 3,4 g kyseliny 4-chlorfenyloctové se zahřívá v atmosféře dusíku 2 hodiny na 100 °C. Po ochlazení se vyloučená krystalická látka odsaje, rozmíchá s 25 ml isopropylalkoholu a suspenze se zahřívá za míchání 10 minut k varu. Tento proces

Claims

PŘEDMĚT

1. Deriváty 2-fenyl-3-aminopropanové kyseliny obecného vzorce I

ArCHNHR¹ (Ό, ve kterém R¹ značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný v libovolné poloze atomem chloru, methylovou, isopropylovou, ethoxykarbonylovou nebo 3,4-methylendioxyskupinou, R² atom vodíku nebo ethylskupinu, R³ atom vodíku, atom chloru, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, Ar značí 2-furyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný v libovolné poloze atomem chloru nebo fluoru, isopropylovou nebo

3,4-methylendioxyskupinou.
2. Způsob výroby derivátů 2-fenyl-3-aminopropanové kyseliny obecného vzorce I podle bodu se opakuje tak dlouho, až teplota tání nerozpuštěné části zůstává konstantní. Získají se 2,45 g kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-3-(4-isopropylfqnyl)-3-N-methylaminopropanové, 1.1. 227 až 230 °C.

Stejným způsobeni byly připraveny následující kyseliny:

2-fenyl-3-(3,4-piethylendioxyfenyl)-3-N-methylaminoprepanová, 1.1. 229—235 °C, 2-(4-gete©fenyl)-3-fenyl-3-N-methylaminopropanová, 1.1.158—160 °C,

2-fenyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-N-Ísopropylaminopropanová, 1.1. 220-221 °C,

2.3- difenyl-3-N-n-butylaminopropanové, 1.1. 225-230 °C,

2-fenyl-3-(4-isopropylfenyl)-3-N-isopropylaminopropanová, 1.1. 202—203 °C, 2-fenyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-3-N-n-butylaminopropanová, 1.1. 216—219 °C, 2-fenyl-3-(4-chlorfenyl)-3-N-n-butylaminopropanová, 1.1. 214—215 °C a

2.3- di(4-chlorfenyl)-3-N-methylaminopropanová, t.t. 203-204 °C.

VYNÁLEZU

1, vyznačující se tím, že se na nenasycenou sloučeninu obecného vzorce II

ArCH = NR¹ (ⁿ)>

ve kterém R¹ a Ar značí totéž co ve vzorci I, aduje derivát kyseliny fenyloctové obecného vzorce III ve kterém R² a R³ značí totéž co ve vzorci I, přičemž při použití sloučeniny obecného vzorce III, kde R² značí ethylskupinu a R³ má stejný význam jako ve vzorci I, se adice provádí v prostředí dimethylsulfoxidu v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu za teploty místnosti a při použití sloučeniny obecného vzorce III, kde R² značí atom vodíku a R³ má stejný význam jako ve vzorci I, se adice provádí při teplotě 100 °C.

OPRAVA popisu vynálezu k autorskému osvědčení č. 209 28>

Int. Cl? A 61 K >1/195

C 07 O 1<ji/04 ( C 07 C 101/12,

101/16,101/18)

V popise vynálezu k autorskému osvědčení č. 209 28> ve vzorcích v úvodní části popisu vynálezu a v předmětu došlo k několika tiskovým chybám.

Místo:

ArCUNHR¹ ₉- ÁrCHCOOí?

Správně:

ArCHNHR¹, - SHCOOET ϋίΐΑΰ PRO VYNÁLEZY A OBJEVY