CS208996B1 - Derivatives of dioxoprostane acid - Google Patents

Description

== POPIS VYNALEZU

REPUBLIKA (1,> K AUTORSKÉMU OSVĚDČENÍ

(11) (Bl)

(22) Přihlášeno 05 09 79(21) (PV 6011-79) (51) Int. O.3 Lς 07 C 177/00A 61 K 31/557

ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY (40) Zveřejněno 30 01 81(45) Vydáno Cl 02 84 (75)

Autor vynálezu KEJHÁ JIŘÍ RNDr. CSc.,

GRIMOVÁ JAROSLAVA MUDr. CSc. aNĚMEČEK OLDŘICH dr. ing. DrSc., PRAHA ....... ~ ’ " » (54) Deriváty dioxoprostanové kyseliny

Vynález se týká derivátů dioxoprostanové kyše- [' liny obecného vzorce I 0

C0/CH2/nC00H (I),R

ve kterém R značí alkyl nebo alkenyl se 4 až8 atomy uhlíku, styryl, benzyl nebo seskupeníobecného vzorce II -ch2chch2or2 í qi), Ř1 nou nebo dvojnou vazbu rovněž v postranním řetězci. Vedle toho je v poloze 3 cyklópentanovéhokruhu přítomna navíc methylová skupina, která,jak je známo z literatury (P. A. Grieco se sp.,Tetrahedron Lett. 1975,2541), příznivě ovlivňujestabilitu sloučenin prostaglandinového typu vůčienzymatickému štěpení v organismu. í

Tjě, široké palety biologické účinnosfi, která seívyskytuje jak u přírodních prostaglandinů, taki u četných syntetických analog (C. Szántay, L.Novák, Synthesis of Prostaglandins, Budapest1978), je u derivátů dioxoprostanové kyselinyobecného vzorce I významná například inhibiceagregace krevních destiček, analgetický účinek,tlumení ulcerogenního působení některých neste-roidních protizánětlivě účinných látek, a to vevelmi nízkých dávkách, takženějaké rušivé vedlej-ší účinky se neprojevují. Tak například kyselina 5-[2-oxo-3-methyI-3-(4-chlorbenzyloxy-2-met-hoxypropyl)cyklopentanoyl]valerová (příklad 4)v dávce 50 mg/kg měla u myší 100 % analgetickou i účinnost (stanoveno metodou krácení ocasu). } Deriváty dioxoprostanové kyseliny obecného vzorce I lze výhodně připravovat například tak, žese nechá reagovat lithiumdialkylkupráť obecnéhovzorce III j · 1= i ·-' (R)2LiCu (ΠΙ), 208996 ve kterém R1 značí atom vodíku nebo methoxysku-pinu, R2 značí atom vodíku, benzyl, alkyl s 2 až4 atomy uhlíku a n je celé číslo od 1 do 5. Látky obecného vzorce I obsahují ve své mole- kule jedno nebo více obdobných center jako u přírodních prostaglandinů, například keto$kupi- ; nu v cyklopentanovém kruhu, karboxylovou skupi- nu v jednom ž postranních řetězců, hydroxyskupi- 208996

' ve RterémR značí totéž co ve vzorci I, s 3-methyl-cyklopem-2-enonem, v prostředí diethyletherunebo tetrahydrofuranu, při teplotách v rozmezí-110 °C až -50 °C, s výhodou při -78 °C. Vznik-lý enolát se pak nechá reagovat ve stejné reakčnínádobě s esterem ω-chlorformylalifatické kyselinyobecného vzorce IV

Cl CO(CH2)nCOOR3 (IV), ve kterém R3 značí alkyl nebo alkenyl s 1 až5 atomy uhlíku a n totéž co ve vzorci 1, při teplotách | pod 0 °C, s výhodou při — 60 °C. Surový reakčníprodukt se pak hydrolýzuje některým z obecněznámých postupů, například působením 10%-horoztoku hydroxidu alkalického kovu, na kyselinu,která přejde ve formě soli do vodného roztoku,z něhož se uvolní okyselením minerální kyselinou.Izolovaný surový produkt se obvykle čistí sloupco-vou chromatografií.

Lithiumdialkylkupráty (homokupráty) obecné-ho vzorce III se připravují známým způsobempůsobením komplexu jodidu měďného a tributyl-fosfinu v etherovém roztoku na alkyllithium(alkyl — R stejného významu jako ve vzorci III) přinízkých teplotách. S výhodou lze též místo komple-xu jodidu měďného s tributylfosfinem používat, jakbylo zjištěno, komplexu tvořeného hexamethyl-triamidem kyseliny fosforečné, jodidem měďnýma chloridem, bromidem nebo jodidem lithným(C6H18N3OP . Cu J . Li Hal). V tomto případě sei z reakční směsi snáze odstraňují zbytky pomocné |! organofosforečné sloučeniny a není nebezpečíznečistění konečného produktu toxickými deriváty !fosforu. ' Bližší podrobnosti přípravy jsou patrné z násle- i(dujících příkladů provedení. Přikladl 3-(5-oxo-3-methyl-5-n-hexylcyklopentanoyl)- -propionová kyselina

KsuspehziI,46g(208mmol)lithÍa "v 10 mletheru se v atmosféře dusíků při -10 eC přikapávároztok 21,5 g(130 mmol) n-hexylbromidu ve ,40 ml etheru za míchání. Po 90 minutách sevšechno lithium rozpustí a roztok se ochladí na—60 °C. Během 15 minut se přikape komplex .(50 mmol) připravený z 10,1 g tributylfosfinu.a 9,5 g jodidu měďného ve 30 ml etheru a dále se ·míchá ještě 45 minut při — 50 °C až — 60 °C.Ochladí se na ·. —78 °C a za 35 minut se přikapei roztok 4,85 g 3-methylcyklopent-2-enonu ve,25 ml etheru při -75 °C až -70 °C. Míchá se 30minut, přičemž se teplota nechá vystoupit na i -40°C a potom za dalších-30 minut na —10°C.Reakční směs se znovu ochladí na —60 °C a během15 minut se přikape roztok 7,5 g (50 mmol)3-chlorformylpropionanu methylnatého v 15 mlí etheru.'Při této teplotě se míchá ještě 15 minutazastejnou dobu se reakční směs nechá oteplit na 0 °C. iPři této teplotě se přidá 50 ml nasyceného roztoku Ichloridu amonného a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Vodná vrstva se oddělí a etherová vrstvase po vysušení odpaří ve vakuu. Odparek se .chromatografuje na 300 g silikagelu. Nejprve sepetroletherem vymyje 10,4 g tributýlfosfinoxidu.Potom se na sloupec přilévá chloroform a postupněse vymyje 10,9 g olejovité kapaliny, Ta se míchá 30minut s 10% vodným roztokem hydroxidu sodné-ho při teplotě místnosti. Nerozpuštěný podíl sevytřepe do etheru. Vodná vrstva se okyselí zředě-nou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 1) a vyloučená .látka se vytřepe do etheru. Extrakt se vysuší 'síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 6,3 g světležlutého oleje (výtěžek 44,6 %teorie). i I.č. spektrum: 2600,2680,1750,1420,1715 cm“* 1,NRM spektrum: 10 b, 1, 29 bs, 0,88dft, 2, 65 s.

kyselina 3-(5-oxo-3-methyl-3-n-oktylcyklopen-tanoyl)propionová, Rf = 0,21 (ethylacetát-n-he-xan 3 : 2),_____. ...___________________ _______: ‘ kyselina 5-(5-oxo-3-methyl-3-n-hexyÍcyk1opěh- tanoyl)valerová, ·.. __________ _ i Rj - 0,26 (ethylacetát-n-hexan 3 : 2), kyselina 5-(5-oxo-3-methyl-3-n-oktylcyklopen-tanoyl)valerová, ;;

Rf = 5,18 (ethylacetát-n-hexan 3 : 2).

Jsou to oleje, které nelze destilovat a které anidlouhým stáním při nízké teplotě nekrystalují. Lzeje charakterizovat pouze spektrálné; jednotnostproduktů se kontroluje chromatografií na tenkéI vrstvě. Pro farmakologické testy a při aplikaci seI používají ve formě solí s alkalickými kovy, které jsou rozpustné ve vodě. Příklad 2 | Kyselina 5-(5-oxo-3-methyl-3-styrylcyklopen-I tanoyl)valerová í K roztoku 50 mmol fenylvinyllithia v 50 ml ·etheru se při ^-75 °C přikape roztok připravený i rozpuštěním 8,2 g fenylacetylidu měďného a 18 gi hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné v 50 mí< etheru během 20 minut v atmosféře dusíku. Reakč-i ní směs se udržuje při uvedené teplotě 30 minutí_ Potom se přikape 4,85 g 3-methylcyklopent-2- -enonu ve 20 ml etheru při —78 °C, míchá se 30minut při této teplotě a během dalších 30 minut se reakční směs nechá oteplit na —10 °C. Po 30minutách míchání se opět ochladí na —60 °C! a přikape 'se roztok 9,5 g ethylesteru kyseliny 5-chlorformylvaleřové. Po ohřátí na teplotu míst-nosti se reakční směs rozloží přídavkem 100 mlnasyceného roztoku chloridu amonného, etherovývrstva se oddělí, vytřepe 100 ml 10% kyselinysírové a po vysušení síranem hořečnatým se odpaříve vakuu. Odparek se rozpustí ve 20 ml ethanolua přilije se k 50 ml 10% vodného roztoku hydroxi-du sodného. Směs se míchá 2 hodiny při 40 až50 °C. Po filtraci se okyselí zředěnou kyselinouchlorovodíkovou a vyloučený olej se vytřepe doI etheru. Etherický extrakt se oddělí, odpaří a odpa-

Claims (1)

1. rek se míchá s 50 mí 5% vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodného. Nerozpuštěný podíl sevytřepe do etheru. Vodný podíl se okyselí zředě-nou kyselinou chlorovodíkovou a vyloučený pro-dukt se vytřepe do etheru. Extrakt se vysušísíranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 6,56 g žlutého oleje (40% teorie). __ I.č. spektrum: 2600, 2680, 1740, 1430, 1715. Příklad 3 Kyselina 6-[5-oxo-3-methyl-3-(2-benzyloxyvi-! nyl-l)cyklopentanoyl]valerová j Příprava komplexu: směs 2,1 g bezvodého chlo- iridu lithného, 9,5 g jodidu měďného,a 18 g hexa- 'methyltriamidu kyseliny fosforečné v 50 ml tetra- jhydrof uranu se míchá v atmosféře dusíku přiteplotě místnosti až se pevné látky rozpustí (asi 30minut). Vznikne světležlutý roztok. K roztoku 27,4 g benzyloxymethylvinyljodidu >v 50 ml tetrahydrofuranu se přikape při -75 °C ke200 mmol butyllithia v 50 ml etheru a míchá se2 hodiny při této teplotě. Tato směs se potomběhem 30 minut přikape při —78 až —75 °C kesměsi předem připraveného komplexu. Míchá seještě 30 minut při uvedené teplotě, potom se ;v půběhu 30 minut přidá roztok 4,85 g 3-methyl- 'cyklopent-2-enonu ve 20 ml etheru. Míchá se 20 iminut při —75 až —70°C a během 40 minut se inechá oteplit na —10 °C. Při této teplotě se míchá30 minut a potom se opět ochladí na —60 °C. 'Přikape se roztok 10,6 g ethylesteru kyseliny 6-chlorformylhexanové ve 20 ml etheru. Reakční jsměs se nechá během 30 minut ohřát na teplotumístnosti, rozloží se 100 ml nasyceného roztokuchloridu amonného a etherová vrstva se oddělí.{Vytřepe se 50 ml 15% kyseliny sírové a ether seodpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 20 mlethanolu a po přidání 50 ml 10% vodného roztokuhydroxidu sodného se míchá 2 hodiny při 60 °C. Po $Ochlazení se směs vytřepe dvakrát etherem a vodnávrstva se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíko-I vou. Vyloučený olej se vytřepe do etheru, extraktse vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.Získá se 11,7 g, tj. 61 % teorie, produktu v podobětmavěžlutého oleje. I. č. spektrum: 2600, 2680, 1720, 1715 cm-1. Stejným způsobem byly připraveny tyto látkykyselina 5-[5-oxo-3-methyl-3-(2-methoxyhepťyIJ- cyklopentanoyljvalerová, Rf = 0,31 (ethylace- ! tát-n-hexan 3 : 2), ______ ____________; kyselina 5-[5-oxo-3-methyl-3-(3-benzyloxy-2- .-methoxypropyl)cyklopentanoyl]valerová, Rf = 0,42 (ethylacetát-n-hěxan 3 : 2), ~ 7 kyselina 5-[5-oxo-3-methyI-3-benzyIcyklopentan-oyljvalerová, R( = 0,25 (ethylacetát-n-hexan 3 : 2). Příklad 4 Kyselina 5-[2-oxo-3-methyl-3-(4-chlorbenzyl- 208996 oxy-2-methoxypropyl)cyklopentanoyl]valerová , Příprava 3-(4-chlorbenzyloxy)-2-methoxypro-I pyl jodidu: --------------------- ------ __________ ΓK roztoku 0,1 ihmol p-chlqrbenzylallylethéru ve200 ml methanolu se přidá 32 g octanu ftuťnatéhoa směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny.Methánol se odpaří ve vakuu při 40 °C a odparek semíchá 30 minut s roztokem 10 g chloridu sodnéhove 100 ml vody. Vzniklý merkurichlorid se vytřepedo chloroformu, chloroformový roztok se krátcevysuší kysličníkem hořečnatým a odpaří ve vakuu.Odparek se rozpustí ve 200 ml methanolu a pouvedení do varu se přikapává roztok 25 g jodu takrychle, aby se jod stačil, odbarvovat. Po ukončeníreakce se reakční směs rozdělí mezi chloroforma roztok jodidu draselného. Organická vrstva se pooddělení vysuší síranem hořečnatým a odpaří vevakuu. Produkt se přímo použije k další reakci. K roztoku 100 mmol výše uvedeného jodidu ve40 ml etheru se při —78 °C za míchám a v atmosfé-ře dusíku přikape 200 mmol n-butyllithia během30 minut. Míchá se ještě 15 minut a za stejnéteploty se přikape roztok 50 mmol 3-methylcyklo-pent-2-onu ve 20 ml etheru. Teplota se nechávystoupit během 30 minut na 0 °C. Znovu seochladí na —30 °C a přikape se 9,7 g 5-chlorfor-mylvaleranu ethylnatého ve 25 ml etheru. Potomse míchá 30 minut při teplotě místnosti a reakčnísměs se nalije do 200 ml nasyceného vodnéhoroztoku chloridu amonného a 80 ml amoniaku.Míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti, organickávrstva se oddělí a odpaří ve vakuu. Odparek serozpustí v 50 ml ethanolu a po přidání roztoku 10 g| hydroxidu sodného ve 20 ml vody se míchá 2 hodi-jny při teplotě místnosti. Zředí se 100 ml vodyi a vytřepe se etherem. Etherový roztok se vysušíí síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá sei 2,6 g světležlutého oleje, který poskytuje na tenké| vrstvě skvrnu o Rj = 0,38 (chloroform-ethylacetát— kyselina octová; 30 : 20 : 1). PŘEDMĚT VYNÁLEZU Deriváty dioxoprostanové kyseliny obecnéhovzorce I

   ! ve kterém R značí alkyl nebo alkenyl se 4 až! 8 atomy" uhlíku, styryl, benzyl nebo seskupeníobecného vzorce II .....7. .._Λ. ______:______.... . í -CH2CHCH2OR2 (II), I " 1 R1 l,_-x7l J ve kterém R1 značí atom vodíku nebo methoxysku- i pinu, R2 značí atom vodíku, benzyl, alkyl s 2 až 4 atomy uhlíku a n je celé číslo od 1 do 5. I 6