CS207621B2

CS207621B2 - Method of making the derivatives of the alpha-methyl-beta-aminopropiophenon

Info

Publication number: CS207621B2
Application number: CS783575A
Authority: CS
Inventors: Akira Shiozawa; Shuji Kurashige; Hiroaki Hamano; Yasuhiko Furuta; Masako Ikeda; Hiroshi Miyazaki; Chiyoko Aoyagi; Yasuo Ishii
Original assignee: Nippon Kayaku Kk
Priority date: 1977-06-02
Filing date: 1978-06-01
Publication date: 1981-08-31
Also published as: FR2392969A1; GB1574894A; IT7849671A0; IT1156793B; US4237141A; DE2823742A1

Description

(54) Způsob výroby derivátů

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů .a-methyl-paminopropiofeiionu, vykazujících bronchodilatační účinky.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají -obecnému vzorci I, i

\ ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

Ri a Ra buď nezávisle na- sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo- oba tyto symboly společně - s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, a popřípadě společně -s -atomem kyslíku nebo- dalším -atomem, dusíku tvoří nasycený pěti- nebe šestičlenný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou -s 1 až 6 atomy uhlíku, a n je číslo -o- hodnotě 0, 1 nebo- 2, s - tím, že - má-li n 'hodnotu 0, představuje R methylovou nebo- ethylovou skupinu.

-methy1~/3aimnopropio-fenonu

Do- rozsahu vynálezu spadají rovněž netoxické soli shora uvedených sloučenin.

Největší počet bronchodilatačuích činidel, používaných v - současné době - k léčbě chorob, u nichž se jeví abnormality trachey, jako je astma, jsou stimulanty - e-adreno^ceptorů. Jako typické příklady těchto látek lze uvést isoproterenol, terbutalin, -salbutamol, trimethochinol apod. Účinek výše - zmíněných sloučenin je založen na jejich stimulačním účinku na /3adrenoceptory v tracheálním hladkém -svalstvu, který má za následek dilataci -svalstva. Z klinické praxe je však známo, . že tyto- farmakologicky aktivní sloučeniny působí rovněž na β-adrenoceptory přítomné v - jiných místech, než Je tracheální hladké svalstvo, - a jsou původci vážných vedlejších účinků, jako je tachykardie, vasodilatace, tremor a jiné nepříjemné stavy. Vážným nedostatkem těchtoznámých - bronchodilatačních - - činidel je - to, že -se musí používat při podávání s velkou péčí právě'se zřetelem na výše zmíněné - postranní účinky -a v závislosti na patologických -stavech pacienta. V současné době se má za to, že závažnou podmínkou pro bronchodilatační činidla -je, -aby působila- selektivně pouze na tracheální hladké -svalstvo.

Původci vynálezu vynaložili mnoho- úsilí na nalezení nových- farmaceutických - čini dte-l prostých výše zmíněných nedostatků a . v důsledku . toho nalezli, že sloučeniny odpo-vídající výše uvedenému obecnému vzorci I jsou velmi, vhodným a použitelným- novým typem bronchodilatačních látek, právě se zřetelem .na -mechanismus jejich účinku a chemickou strukturu, lišící se od běžných stimulátorů /-aarenoreceptorů; ' vyznačují se totiž selektivním působením na tracheální hladké svalstvo a způsobují tak značnou úlevu, přičemž ovlivňují jen velmi .málo kardiovaskulární činnost. Tento vynález je -právě založen na uvedených zjištěních.

Je známo, že sloučeniny odpovídající . dále uvedenému obecnému vzorci

kde znamená R‘ . skupinu n-propylovou, n-butylovou -.cyklohexylovou, fenylovou, benzylovou - a fenethylovou, R“ nižší dialkylamínoskupinu,. X kyslík nebo- síru -a organickou nebo anorganickou kyselinu, se vyznačují lokálně anestetickými - účinky, jak -je· to-.. uvedeno-- v japonském .. patentovém -spise č. 426 718 (japonská - patentová publikace 1671/ /1964, Folia. Pha.rmiacol. Japan, 58, 67, 1962) a podobně. .

Lokálně anestetické účinky sloučenin dále uvedeného obecného- vzorce

R-yVc-cH-c/£A

W . 0 Ř“ kde R‘, - R“ a A mají výše - -uvedené významy, jsou -rovněž popsány - v japonském- patentovém spise 426 717,

Dále pak japonský patentový spis 277 -099 (japonská patentová publikace 18 278/1960) rovněž popisuje -sloučeniny dále uvedeného obecného' vzorce

kde R znamená alkylovou skupinu, Ri a Rz znamenají methylové skupiny nebo tvoří -dohromady a spolu - s - - - dusíkovým - atomem -heterocyklický kruh s - tím, že tyto sloučeniny se vyznačují- aritibiotickými účinky proti- viru chřipky.

Žádný z těchto' literárních údajů však neobsahuje údaj o tom, že by sloučeniny podle- tohoto vynálezu mohly mít bronchodilatační účinky..

Předmětem -tohoto - vynálezu je tedy - — jak je to patrné z - - předchozího úvodu — způsob výroby nových bronchodilatačních látek, -schopných selektivního - působení na tracheální hladké svalstvo, u něhož vyvolávají dílataci, a vyvolávajících současně jen velmi malé kardiovaskulární účinky. Mimoto vynález popisuje i použití - těchto látek jako bronchodilatačních činidel - v- humánní i veterinární medicíně. .

. Jako' příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolů R, Ri a Rz je možno- uvést methylovou, ethylovou, propylovou, butylovoú, pentylovou a hexylovou skupinu.

Jako příklady nasycených pěti- - nebo- šestičlenných- heterocyklických zbytků tvořených symboly Ri a Ra společně s dusíkovým atomem, na který jsou - navázány, - a popřípadě -společně s dajším atomem- kyslíku nebo dusíku, je -možno' - uvést skupinu pyrrolidinovou, piperidinovou, moofolinovou, 4-methylpiperazinovou - apod.

Jako- netoxické -soli sloučenin shora uvedenéhoí obecného- - vzorce I je - -možno uvést například - - - soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, bromovodíkovou, octovou, šťavelovou, citrónovou, jablečnou, vinnou, turnérovou, maleinovou, jantarovou apod.

' - - -V - - souladů - s - vynálezem· se sloučeniny shora uvedeného -obecného· vzorce I a jejich netoxické soli vyrábějí tak, že -se derivát proptofenonu, - obecného vzorce II,

RS(Ol

COCH^CH^ (II) ve kterém .

Ran -mají shora·- uvedený význam, nechá reagovat - s formaldehydem nebo paraformaldehydem a- sekundárním - -aminem- obecného vzorce III,

Ri

V ' .

HN - ' -\ —

Rz (ΙΠ), ve kterém·

Ri a Ra - mají -shora uvedený - význam, nebo s jeho- solí, reakční produkt se popřípadě podrobí -oxidaci - -a- výsledná -sloučenina se popřípadě - převede na - svoji netoxickou - sůl.

Odpovídající netoxické soli je možno- připravit - reakcí sloučeniny -obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnou netoxickou organickou - nebo· - anorganickou kyselinou . - - ve vhodném rozpouštědle. Jestliže se při práci způsobem, podle- vynálezu použije paraformaldehyd, provádí se- - reakce .. s výhodou vpřítomnosti chlorovodíkové kyseliny.

Detailní popis reakčních podmínek, -množství· reakčních -složek apod, je. uveden. níže.

V souladu -s- vynálezem se - bruuchudilata207621 β

ce dá dosáhnout ,použitím· účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídající netoxické soli za podávání lidem nebo· zvířatům.

Bronchodilatační přípravek podle · tohoto vynálezu · obsahuje účinnou dávku sloučeniny obecného· vzorce I nebo· netoxické soli, jakož i vhodné adjuvans, přičemž se přípravek podává lidem nebo· zvířatům o-rálním dávkováním; nebo injekcemi.

Krátký popis· výkresů:

Na vyobrazení 1 je zachycen graf vztahu křivky účinné dávky sloučeniny č. 51 podle tohoto vynálezu a sloučeniny č. 51 podle tohoto vynálezu za přítomnosti propranololu, na vyobrazení 2 vztah křivky účinné dávky •sloučeniny č. 29 podle tohoto vynálezu 4 a sloučeniny 29 za přítomnosti proprano- l-od^-u, na vyobrazení 3 vztah křivky účinné dávky sloučeniny č. 16 podle tohoto· vynálezu • a sloučeniny č. 16 za přítomnosti pro-pranololu · a na vyobrazení 4 vztah křivky dávkové odezvy isoproterenolu a isoproterenolu za přít omnosti propranol olu.

V obecném vzorci I sloučenin podle · tohoto vynálezu znamená R s výhodou alkylovou skupinu s· 1 až 4 atomy uhlíku nebo· fenylovou skupinu, a · nej výhodněji skupinu methylovou, ethylovou, n-butylovou a fenylovou. S · výhodou znamenají Ri a Rz jako· jednotlivé substituenty methylovou a/nebo ethylovou skupinu nebo· jsou spojeny spolu dohromady, ať již zahrnují atom kyslíku nebo'· dusíku, a to· tak, že seskupení

Ri

Z —N \

Rz < znamená pěticleniiý' nebo š-es-tičlenný nasy- * cený heterocyklický kruh, který může být popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou · s· 1 až 6 .atomy · uhlíku, s výhodou me- , thylovou skupinou. Pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh zahrnuje například pyrrolidinovou, morfolinovou, 4- me thylpipera zinovou nebo· piperidinavou skupinu, a s výhodou znamená pyrrolidinový zbytek nebO' 4-methylpipera.zinový nebo· · piperidinový zbytek, nejvýhodněji právě piperidinový zbytek.

Takže výhodnými sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto· vynálezu jsou ty látky, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

Ri a Rz jako· jednotlivé substituenty znamenají methylovou a/nebo· ethylovou skupinu, nebo· tvoří nesycený heterocyklický kruh tak, že seskupení

Ri

Z —N \

Rz znamená pyrrolidinovou, 4-methylpiperazlnovou nebo piperidinovou skupinu a nejvýhodněji · znamená R ve sloučeninách obecného vzorce I alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy · uhlíku nebo· fenytový zbytek; dále Ri a Rz · jako· jednotlivé substituenty znamenají methylové skupiny nebo tvoří nasycený heterocyklický · kruh tak, že seskupení

Ri ’ Z —N ' \

Rz znamená piperidinový kruh a n znamená 0 nebo· 2, to za omezení, že R znamená methylovou skupinu, pokud Ri a R? znamenají methylovou skupinu. Dále jsou výhodné ty sloučeniny, kde R, Ri a Rž znamenají methylovou skupinu a n znamená 0, nebo· sloučeniny, kde R znamená methylovou, ethylovou, n-butylovou nebo fenylovou skupinu a seskupení

Ri

Z —N

Z

Rz znamená piperidinovou skupinu, přičemž n znamená 0 nebo 2. Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou látky, kde R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,

Ri

Z — N \

Rž znamená · piperidinovou skupinu a n znamená 0.

Předmětné látky, význam substituentů a ' b. t. solí jsou uvedeny v následující tabulce · 1.

СНз

С2Н5

СНз

С2Н5

СаНз

С2Н5

TABULKA 1

R1 /

—N n Sůl kyseliny T. t. ^CC \

R2

—N(CHs)2 1 — N(C?H5)2 1

fumarové fumarové	139 — 141 100 — 101
fumarové	118 - 119
fumarové	127 — 128
fumarové	119 — 120
fumarové	150 — 152
fumarové fumarové	143 — 145 145 - 146
fumarové	103 — 105
fumarové	100 — 102
fumarové	1U8 — 111
fumarové	152 — 153
chlorovodíkové fumarové	170 — 172 99 — 100
clilorovodíkové-	142 — 143
chlorovodíkové	144 — 147
chlorovodíkové	159 — 161
chlorovodíkové	198 — 200
chlorovodíkové fumarové	158 — 159 101 — 102
chlorovodíkové	149 — 150
chlorovodíkové	148 — 149
chlorovodíkové	156 — 157
chlorovodíkové	217 — 218
chlorovodíkové	160 — 161
chlorovodíkové	188 — 189

Sloučenina číslo R п-СШэ

П-С4Н9

C2H5 —CH2—

II-C3H7

II-C5H7

П-С4Н9 n-CdHg

C2H5 —CHž— —CHž—

-1-C3H7 n-C5H7 —-CHa— n-CdHg —CHz—

CH3

C2H5

Ri

Z

-N n \

Rz

-N(CH3)ž

-N(CH5)2 ⁿCZ/^cw3 —ЩСНз)2 /----1 '\/íl —N(CH3)2

O

-E>

—И(ОНз)2 /—\ H N-CH, —N(C2H5]2

-Νΐα^ζ.

/ I

-_NkhJ —N(CH5)2

-N(GH3)2 — NCCHfóJa

o o

Sůl kyseliny T. t. ^CC fumarové 141 --144 fumarové 145 —146 chlorovodíkové 158 —160

volná báze	128 — 131
fumarové	150 — 152
fumarové	161 — 162
chlorovodíkové	209 — 210
fumarové	148 — 149
fumarové	114 — 115
chlorovodíkové	143 — 144

chlorovodíkové maleiuové —

143 — 144

chlorovodíkové	115 — 116
chlorovodíkové	172 — 174
chlorovodíkové	151 — 152
chlorovodíkové	172 — 174
fumarové	118 — 119
fumarové	149 — 150
volná báze	115 — 116
chlorovodíkové	179 — 180
maleinové	103 — 104
chlorovodíkové	160 — 161
fumarové	101 — 102
chlorovodíkové	138 — 139
chlorovodíkové	146 — 149
chlorovodíkové	159— 160
chlorovodíkové	164 — 165
chlorovodíkové	125 — 128
fumarové	91 — 93

207821

Ze sloučenin, uvedených v tabulce 1, lze uvést tyto další látky s vynikajícími účinky:

1- (4-miethylthlofenyl-3-dimethylamino.-2-miethylpropan-l-on, ,

1- (4-methylsulfonylfenyl )-3-piperidino-2-methylpropan-l-on,

1- (4-ethylsulfonylfen.yl )-3-piperidíno-2-methylpropan-l-on, l-(4-butylsulfiinylfenyl)-3-piperidino-2-methylprO'pan-l-on,

1- (4-biulylsulfonylf enyl) -3-piperidino-2-miethylprO'pan-l-on,

1- (4-fenylsulfiolnylf enyl) -3-piperidino-2-methylpropan-l-on,

1- [ 4-methylthiofenyl) -3-piperidino-2-methylpropan-l-on nebo·

1- (4-ethylthiofenyl) -3-p,iperidino-2-methylprop,an-l-on a podobné látky.

Zvláště vynikající účinky mají

1- (4-methylthiofenyl) -3-piperidino-2-methylpropian-l-on a

1- (4-ethylthiofenyl) -3-piperidino-2-methylpropan-l-on.

Protože nové sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují teoreticky 2 typy optických isomerů v důsledku přítomnosti nejiméně jednoho asymetrického uhlíkového atomu v molekule, zahrnuje tento vynález příslušné raceimáity i optické isomery získané rozštěpením těchto· racemátů.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s formialdehydem nebo paraformaldehydem a sloučeninou obecného vzorce III se s výhodou provádí za podmínek Mannichovy reakce, v běžném rozpouštědle, zejména v nižším alkoholu obsahujícími s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště 2 až 4 atomy uhlíku, jako v ethanolu, butanolu apod.

Amin shora uvedeného obecného vzorce III se к reakci nasazuje obvykle ve formě soli, s výhodou hydrochloridu.

Vzájemné poměry reagujících složek nehrají sice rozhodující úlohu, účelně se však na každý mol sloučeniny obecného vzorce II používá nejméně 0,2 molu, s výhodou 1 až až 4 moly a zejména 1,5 až 2,0 moly formaldehydu nebo· příslušné množství paraformaldehydu odpovídající shora uvedené dávce formaldehydu, la 0,2 až 5 molů, s výhodou 0,5 až 2 moly a zejména 1,0 až 1,1 tmolu sloučeniny obecného vzorce III.

Reakce se účelně provádí při teplotě od 20 do 200 °C, s výhodou od 60 do· 150 °C. Obvykle se pracuje za varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

I když reakční doba se mění v závislosti na výchozích látkách, reakčních podmínkách apod., provádí se reakce s výhodou po dobu 3 až 12 hodin, pokud se pracuje v nižším alkoholu, jako je ethanol, butanol a podobné látky, použité za odpovídající teploty varu pod zpětným chladičem.

Očekávanou sloučeninu je možno izolovat z reakční směsi nejprve oddestilováním rozpuštědla, přidáním vody ke zbytku, čímž se tento rozpustí, načež se reakční směs neutralizuje bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, amoniak a podobně. Vyšráží se tím krystalický nebo· olejovitý produkt, který se extrahuje do organického nevodného rozpouštědla, jako· je ether, benzen, chloroform! a podobně, extrakt se promyje vodou, suší se obvyklým postupem., načež se rozpouštědlo oddestiluje.

Pokud takto připravená sloučenina patří mezi thioslicučeniny nebo sulfinylderiváty, může se oxidovat získaná sloučenina — je-li ,to žádoucí — působením oxidačního činidla, na očekávanou sloučeninu obecného vzorce I, kde n znamená 1 nebio 2.

Oxidaci thiosloučeniny nebo sulfinylderivátu podle tohoto vynálezu je možno provést běžným způsobem, zahrnujícím stupeň převedení thioderivátu nebo sulfinylderivátu na sůl organické nebo anorganické kyseliny, která se zcela nebo částečně rozpustí ve vodě, methanolu, ethanolu nebo ve směsi rozpouštědla s vodou, tedy ve směsí vody a methanolu nebo vody a ethanolu, načež se přidá 1 nebo 2 ekvivalenty peroxidu vodíku nebo jodistanu sodného za teploty v rozmezí od 0°C až do. teploty místnosti za reakční doby od několika hodin až po dobu noci.

Sloučenina očekávaná jako produkt pio provedené oxidaci se dá Izolovat z reakční směsi tím, že se oddestiluje z reakční směsi rozpouštědlo, tedy použitý alkohol, zbytek se neutralizuje bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, vysrážená látka se extrahuje do nevodného rozpouštědla, extrakt se vysuší obvyklým sušicím prostředkem a po destilaci se použité rozpouštědle' oddestiluje.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené postupem podle tohoto vynálezu, je možno čistit překrystalováním z vhodného rozpouštědla, jako je cyklohexan a hexan, nebo je možno krystalovat odpovídající netoxickou a krystalovatelnou sůl z vhodného rozpouštědla, Jako je methanol, ethanol, propannl, aceton a ethylester octové kyseliny. Jako sůl přichází v úvahu například adiční sůl organické nebo anorganické kyseliny, jako je odpovídající hydrochlorid, síran, hydrobromid, octan, oxalát, sůl kyseliny citrónové, jablečné, vinné, fumaucvé, maleinové nebo jantarové.

Mezi typické sloučeniny obecného' vzorce II, uvedeného' zde výše, patří například:

1- (4-methylthiofenyl) propan-l-on,

1- (4-ethylthiofenyl) propan-l-on, 1- (4-n-prapylthiofenyl Jprojpian-l-on, 1- (4-isoprO'pylthiof enyl) propan-l-on, 1- (4-n-b'Utylthi'0f enyl) propan-l-on, 1- (4-isobuty lthiiofenyl) propan-l-on, 1- (4-fenylthiof enyl) propan-l-on,

1- (4-benzylthiofe nyljpropan-l-on,

1- (4-methylsulf inylf nyy- );prn||rny-l-nn,

1- (4-ethyl9ulfinylfeyyl) propan-l-on,

1- (4-n-propylsulf iny-fenyl) propan-l-on,

1- [ 4-isoprppylsu-fiyylf enyl) propan-l-on,

1- (4-П-Ь!^1Еу1:5!иМ inylfenyl) propan-l-on,

1- (4-isobutylsu-f iny-fenyl) propan-l-on,,

1- (4-fenyIsulfiny lf-eny- ) propan-l-oy,

1- (4-beyzy lsulfinylfenyl) propan-l -on,

1- [ 4-methylsulfonylfenyi ] -propan-l-on,

1- (4-nthy lsulfonylf nny 1) propan-l-oy,

1- ( 4-y-pro’pylsulfonylfenyl) propan-l-on,

1- (4-isopropylsu-f ony-feny- ) propan-l-on,

1- ( 4-y-buty lsu-f onylfenyl) propan-l^-oy,

1- (4-isobu’tylsulf onylfenyl) propan-l-cy,

1- (4-Eetyylsu-foyyifenyl p propan-l-on,

1- (4-beyyylsulfonylfenyl ] propan-!, -on.

Tyto sloučeniny je možno· syntetizovat kondenzací sloučeniny obecného vzorce IV, ^Р5{0)п~^У (IV) kde R a n .mají výše uvedené významy, a propionyl-halogenidem. za použití katalyzátoru Friedelovy a Craftsovy reakce. Pokud je sloučenina obecného vzorce II sulfinylovým. nebo sulficnylovým derivátem', může se připravit oxidací odpovídající thiosloučeniny působením oxidačního činidla. Jde-И o sloučeniyu obecného vzorce II typu thioderivátu, pak jsou ponejvíce známy z Folia Pharmacol. Japan 58, 67 (1962) a J. Proč. Pay. Soc. 82, 262 (1948) nebo J. Org. Chem. 18, 1209 (1953). Ze sloučeniy obecného vzorce III, pokud jde o sulfinylderiváty nebo sulfonylderiváty, jsou tyto sloučeniny ponejvíce novými látkami, ačkoliv jsou částečně známé, viz Chem. Abstr. 47, .. 2740c (1953). Příklady způsobů výroby takových í uvedeny dále.

Syntéza 1- (4-n-propy-su!f iny-fenyl) propan-l-onu:

♦

V 600 ml methanolu se .rozpustí 20,83 g l-(4-n-pr opylthiofenyljpropain-l-oinu a do roztoku se přikapává vodný roztok 22,46 ' g mietajodisfanu sodného. Reakční směs se míchá za teploty . místnosti přes noc, potom se . methano- oddestiluje, zbytek se extra.huje chloroformem a vrstva ·chloroformu se . promyje vodou. Po vysušení organického /roztoku síranem horečnatým·· se obvyklým zpracováním·· získá krysta-ický · produkt a krystalizací z benzenu ·' a · hexanu se izoluje 20,8 g (94,5 %j -^-(^^-n-prOpy-su-finylfen:^!)propan-l-onu o·' t. t. 53 až 56 °C.

Analýza: pro C12H16O2S vypočteno:

64,25 % C, 7,19 '% H, nalezeno·:

64,38 % C, 7,39 % H.

Infračervené spektrum· v bromidu draselném ^:(cm. - '):

1674 (C=O), 1020· (SO).

Podobným způsobem je možno syntet^iz^o-

vat tyto dále uvedené látky:
Sloučenina	Výtěžek	T. t.	°C
1- (inylf enyl) propan-l-on	59,6 %	155 —	156
1- (4-feyylsulfinylf enyl) propan-l-on	48,4 %	98—	100

Syntéza 1- (4-methyisuiřnnylfnyyl) priopan-l-oyu: .

Směs 108,2 g -.-(l-methylmerkaptofeny-)prnpan-l-pyu a 122,5 m- 30% vodného· roztoku peroxidu vodíku se zahřívá 15 . hodin k · varu pod zpětným · chladičem, potom se reakční směs vlije do ledové vody a vysrážené .krystaly se odfiltrují. Po ' promytí vodou a sušení se krystalováním získané látky z ethanolu získá 71,1 g (56,3 · %) produktu, t. t. 106 až 108 · cc.

Analýza: pila C10H12O3S vypočteno:

56,58 % C, 5,70· · % H, na^^]e^2e^]Q^:

56,71 % C, 5,73 % H.

Stejným· způsobem· se syntetizují tyto dále uvedené sloučeniny:

Sloučenina	Výtěžek T. t. 'C
1- (4-e-thylsulfony lf enyl) propan-l-on	81,3 %	80— 82
1- (4-ιn-prpρy-sulf oyylfenyl )propan-bon	83,3' ®/o	04— 65
1- (4-.n-buťylsulfonylfnnyl) propay-l-on	65,3 %	63— 64

1- (4-benzylsu-f onylf enyl) -

propan-l-on	68,2 %	157—158
l-(4-fnnylSuifonyifnnyl]-
propay-l-on	- 66,1		104—105

Mezi sloučeniny obecného · vzorce III · patří , hydrochlořid dimethy-aminu, diethylaminu, di-y-propylamlyu, · dysopropy-aminu, di-n-huty-aminu, pyrrolidinu, · piperidinu, ' piperazinu, morfolinu, 4-methylpiperaziyu a podobně.

Způsob výroby sloučenin podle tohoto· vynálezu se · zde · dá-e popisuje specificky s odkazem na připojené příklady.

Příklad 1

Syntéza · 1- (4-y-propylsulf iny-fenyl) -3-diethylamiino-2-methyIpropan-l-pyu (sloučeniny č. 43) a odpovídající soli kyseliny fumarové

Do 20 ml ethanolu se vnese 6,73 g l-(4-n-propylsulfinylfenyl] propan-l-onu, 6,57 g hydrochloridu diethylaminu a 2,0 g paraformaldehydu, přidá se 0,2 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem 24 hodin. Ethanol se vydestiluje za sníženého· tlaku, zbytek se rozpustí ve směsi vody a chloroformu, chloroformová vrstva se oddělí a vodný podíl se neutralizuje z.a chlazení ledem· přidáváním uhličitanu sodného. Olejovitý produkt, který se tím vyloučí, se extrahuje do etheru a roztok v etheru se promyje vodou, načež se vysuší síranem hořečnatým. Oddestilováním etheru se izoluje

1,43 g (15,3 °/o) l-(4-n-propylsulfinylfenylj-3-diethylamiino-2-methylpropan-l-0'nu. Olejovitý 1- (4-.n-propylsulf iny lf enyl) -3-diethylamino-2-methylpropan-l-on se převede na sůl reakcí s ekviímolárním množstvím, fumarové kyseliny, rozpuštěné v acetonu, a roztok se míchá, až se začnou vylučovat krystaly. Ty se odfiltrují a vysuší, čímž se získá sůl o t. t. 118 až 119 °C.

Analýza: ,рго C21H31NO6S vypočteno:

59_d27 % C, 7,44 % H, 3,29 0/₀ N, nalezeno:

59,53 % C, 7,30 % H, 3,50 o/_o N.

Stejným způsobem· je možno syntetizovat sloučeniny č. 27, 30, 31, 32, 44 a 45, jakož i jejich odpovídající soli, uvedené v tabulce 1.

P ř í к 1 a d 2

Syntéza 1- (4-methylsulfonylfenyl)-3-piperidinoř2-irtethylpropan-l-onu (sloučenina č. 16) a odpovídajícího hydrochloridu

V prostředí 15 ml ethanolu se smíchá

10,61 g l-(4-methylsulfonylfenyl)propan-l-onu, 6,0'7 g hydrochloridu piperidinu a 2,25 g paraformaldehydu, přidá se 0,2 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným. chladičem, po dobu 15 hodin. Dále se zpracuje reakční směs, jak je to popsáno v příkladu 1, ale místo etheru se použije к extrakci chloroform. Získané krystaly se čistí krystalováním z etheru a izoluje se tím 10,23 g (66,2 %) 1- (4-methylsulfony lfeny 1) -3-pi.peridinoi-2-methylpropan-l-onu. Látka má t. t. 81,5 až 82 °C.

Infračervené spektrum (v bromidu draselném, om¹“]:

1674 (C=O), 1310, 1290, 1150 (SO2).

NMR-spektrumi (CDCI3), ppm:

1.17 (ЭН, dublet, J = 7,4 Hz, СНз—C),

1,38 (6H, multiplet, CH2),

2„2 3,0 (6H, multiplet, CH2—N),

3,08 (3H, siinglet, CH3S),

3,67 (1H, multiplet, CH),

8.17 (4H, singlet,

Hmotnostní spektrum. M⁺/e: 279.

Analýza: >pro· C16H23NO3S
vypočteno: 62,11 o/_o c, 7,49 o/_o H,	4,53 % N,
nalezeno: 61,95 % C, 7,39 °/o H,	4,45 °/o N.	в
Výše uvedené krystaly	se rozpustí v su-

chém etheru a zavedením suchého plynného chlorovodíku se vyloučí odpovídající hydrochlorid, t. t. 144 až 147 °C.

Analýza: prie C16H21CINO3S vypočteno:

55,56 0/0 C, 6,69 % H, 4,05 % N, nalezeno·:

55,38 % c, 7,21 % H, 4,23 % N.

Stejným způsobem, se připraví sloučeniny č. 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 41, 42, 46 a 47, jakož i jejich odpovídající soli, uvedené v tabulce 1. Příklad 3

Syntéza 1- (4-methy lsulfinylf enyl) -piperidi.no-2-methylpropan-l-on (sloučenina č. 4) a odpovídající sůl kyseliny fumarové

V 120 ml vody se rozpustí 13,0 g 1-(4-methy Ithtof enyl ] -3-piperidino-2-methylpropa.n-1-.onu а к roztoku se přikapává 7,15 ml 30 % vodného· roztoku peroxidu vodíku za chlazení na 5 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti přes noc a. jednou extrakcí do chloroformu se odstraní vedlejší produkty. Potom se zbylá vodní vrstva neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a novou extrakcí do chloroformu se získá roztok v chloroformu, který se zpracuje obvyklým způsobem·. Získá se tím· 9,74 g (82,3 %) 1- (4-methylsulfinylf enyl) -3-piperidino-2-methylpnopan-l-onu, t. t. 79 až 81 °C.

Infračervené spektrum (v bromidu draselném, cim¹*):

1680 (C=O), 1050 (SO).

NMR-spektrum. (CDClk), ppm: :

1,18 (3H, dublet, J = 7,5, CH3-—C),

1,40 (6H, multiplet, CH2—C),

2,78 (3H, singlet, CH3—S),

2,2 — 3,0 (6H, . multiplet, CH2—N), 3,70· (1H, multiplet, CH),

procent) 1- (4-methylthiofenyl-3-piperidino-2-methyljpropan-l-onu.

Infračervené spektrum (za tepla, cm“¹]: 1670 (C=O).

NMR-spektrum (CDCI3), ppm:

1,15 (3Ή, dublet, J = 7,3, Hz, CH3—-C),

1,40 (6H, multiplet, —CHa—),

2,47 (3H, singlet, —SCH3),

2,1 — 3,0 (6H, multiplet, N—CH2),

3,60 (1H, multiplet, CH),

7,27

2H, dublet, J ~ 8,9 Hz, -QC

H

7.90

Hmotnostní spektrum (M+/e): 293.

Výše uvedená báze se v množství· 5,89 g rozpustí v 500· ml roztoku obsahujícího 3,48 gramu fumarové kyseliny · v· acetonu. Roztok se · míchá 4 · hodiny za teploty místnosti a získá se tím 7,27 g (77,6 °/o) . soli kyseliny fumarové, 11. 127 až 128 ^aC.

Analýza: pilo C20H27NO6S vypočteno:

58,66 % C, 6,65 ·% H, 3,42 % N, nalezeno:

58,87 0/₀ C, 6,72 % H, 3,53 % N.

Stejným· způsobem se připraví sloučeniny 4 č. 1, 2, 3, 5, 6, 7, · 8, 9, 10, 11, 12 a 28, jakož i jejich odpovídající soli, uvedené v tabulce 1.

» Příklad 4

Syntéza 1- (4-methylthiofenyl) -3-piperidino-2-niethylpropjan-2-onu (sloučeniny č. 51) a odpovídajícího hydrochloridu

264,6 g l-(4-methylthiofenyl)propan-l-onu, 110,4 g paraformaldehydu a 196,6 g . hydrochloridu piperidinu se vnese do· 350· ml sek.butylalkoholu, obsahujícího 5,9 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny, a reakční směs se zahřívá 4 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Za sníženého tlaku · se · vydestiluje butylalkohol a zbytek· se rozpustí · ve · vodě. Vodný roztok se promyje etherem, neutralizuje se uhličitanem sodným, Izolovaný olejovitý produkt se extrahuje do etheru, roztok v etheru se zpracuje · · obvyklým způsobem a získá se tím 369,3 g (95,0

Získaný výše uvedený olejovitý produkt se rozpustí v etheru a do roztoku se zavede plynný chlorovodík; získá se tím hydrochlorid 1- (4-methylthiofenyl) -3-piperidino-2-irethylpriopan-l-onu, t. t. 146 ·až 149 °C.

Analýza: pilo C1eH2iClNOS vypočteno:

61,22 % C, 7,71 0/0 I-I, 4,46 % N, nalezeno:

61,24 °/o C, 7,76 0/0 H, 4,36 % N.

Reakce se provede stejným · způsobem, jako· v tomto· příkladu, ale . nahradí se butylalkohol jako· ' reakční · rozpouštědlo· ethylalkoholem a jako · extrakční činidlo· se nahradí ether benzenem. Syntetizují se tím- , sloučeniny č. 48, 49, 50, 52, 53, · 55, 37, ·29 a 26, jakož i jejich odpovídající soli, uvedené v tabulce 1.

Příklad 5

Syntéza 1- · (4-ethylthiof enyl) -3-pipe'ridi.no-2-methylpropan-l-onu (sloučenina · č. 29) a odpovídajícího hydrochloridu

Stejným způsobem, jak je to popsáno· . v příkladu 4, ale za použití l-(4-eithylthiofenyl)propan-l-onu místo- . . 1-(4-methylthioí enyljpropan-l-onu · se připraví · l-(4-ethylthiofenyl j -3-piperidino-2-methy lpropan-1-on. Výtěžek 85,8· · °/o, t. t. hydrochloridu 158 až 160' °C.

0 7621 >

Analýza: -. .p.r|ci . CizHzeCINOS vypočteno:

62,27 _:OÍ>' O, 7,99 -.% H, - - 4,27 0/₀ N, nalezeno,:

62,38 % -C, 8,00 . % H, . 4,15 -«/o N.

Příklad· 6

Syntéza- l-(4-ethylthlofenyl)-3-niorfolino-2-met-hylpr!0]:Han-l-onu (sloučenina. č. 25) a odpovídajícího- hydrocyloridu

Do 80 ml ethanolu, obsahujícího- . 1 ml koncentrované -chlorovodíkové kyseliny, -se vnese 40,7 g l-(4-ethylthiorenyllpropan-l-onu, 25,9 g hydrocУlo.ridu morfolinu - a 9,46 gramu paraformaldehydu -a -reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem po 12 hodin. Po oddestllování -ethanolu se zbylý pevný podíl překrystaluje z acetonu a získá se tím 58,93 g (95,6 %l hydr.ocУloridu 1- (4-ethylthi-of eny 1) -3-morrolino-2-methylpropan-l-onu. Látka má t. t. 160 až 167 °C.

Analýza: prie- CieHaaClNOžS vypočteno:

58,25 % C, 7,33 0/0 H, 4,25 % N, nalezeno:

58,27 % C, 7,31 % H, 4,17 % - N.

Sloučenina č. 54 se -rovněž syntetizuje podobným způsobem, jak je to popsáno v -tomto příkladu. :

.Sloučeniny obecného vzorce I podle - tohoto vynálezu se -používají spolu -s běžným adjuvans jako bronchodilatační - přípravky ve formě konečných produktů, jako· - jsou tablety, granule, suché -sirupy, prášky, - kapsle, aerosoly -a podobně. Výše - - uvedený - přípravek -obsahuje obvykle 1,0 až 99 %, s výhodou 5 až 50 % (hmotnostních) sloučeniny obecného vzorce I, -a 1 až 99 %, - s - výhodou 50 až 95 hmotnostních % adjuvans.

Mezi použitelná, -adjuvantia- patří:

Pro· -tablety plniva a. - -desintegrační - - látky, jako - je -laktosa, - •mannitol, - Уydťogenrosforečnan vápenatý -a -kukuřičný - - -šk^^n^l>_>< . pojivá, - jaко je hydr-oxypiOpylcelulóiza, hydroxypropyimiethylcelulóza a polyvlnylpyrrolidon, -dále kluzná činidla, jako je hořečnatá - sůl kyseliny stearové a talek. V případě - granulí se - -použije podobné- složení - -s -výjimkou kluzných- - činidel. - U -suchých, .sirupů - - jsou- plnivy práškovaný -cukr,, -mannltol, - laktosa; a- .maltasa, plniva, jako -hydroxypropyicelulóza,:- . hydroxypropylmethylcelulóza - a polyvinylpyrrolidon, - -dále --příchutě -a- - vonné - látky, -jako je sacharin - - -a- parfémy.- - .Pro - - práškované - - přípravky se -používají - plniva, atd., . podobně· - - jako v -případě - tablet· a - granulí. ,

Dále je. uvedeni, několik- specifických- - pří-, kladů .. přípravků - poidje .. .toho.tp-.; vynálezu.

Příklad 7

Příprava tablet

Složkaddlů

Složkadílů sloučenina č. .2950 laktosa,30 kukuřičný ' - škrob17 hydroxypropylmethylcelulóza2 hořečnatá sůl - stearové kyseliny1 dílů díly

Výše uvedená směs s výjimkou horečnaté soli - kyseliny stearové -se vnese do- 13 dílů směsi iS'PpropylalkoιУplu a acetonu (2:8), vše se dobře propracuje, vysuší a -rozprášГ načež se přidá hořečnatá sůl kyseliny stearové a .. ze . směsi -- se . vylisují tablety za použití odpovídajícího tabletovacíУp stroje.

Příklad 8

Sloučenina č. 51 polyvmylpyrroilidon

Výše - - uvedené - složky se . vzájemně dobře propracují, - přidá . se 15 - -dílů chloroformu a Směs . - se za . -použití vy.ttačovacího. zařízení rozdrtí -na- částečky o - průměru 0,8 - mm, ty se vysuší a ze směsi se tvarují granule.

Sloučeniny obecného- vzorce I podle - tohoto vynálezu je možno aplikovat orálním, podáváním nebo- injekčně v· účinném- množství, s výhodou 0,1 mg/kg až 3 mg/kg, výhodněji 0,5 mg/kg -až 2 mig/kg, v době, kdy -je . nutná tracУtální dilatace u lidí .nebo zvířat. Jsou podle toho předmětné sloučeniny velmi užitečné v terapii onemocnění podmíněných t-raclieálmmi abnormalitami, jako je asthma.

Dále bude věnována pozornost farmako. působení sloučenin podle .. tohoto vynálezu. . Pro . pokusné - vyhodnocení bnonchodilatace a . vedlejších - - účinků -sloučenin při klinickém- používání -se použijí v případě vyhodnocování broιnchodilatact tracheální přípravek izolovaný z morčete, a to in vitro, jakož i tracheální krevní perfúzní přípravek z králíka- in sítu, a - pro- - vyhodnocování vedlejších účinků se použije femorální arteriální přípravek - z . králíka, - tracheálníkrevní perfusní přípravek z králíka, jakož i .pravý -atiriální přípravek izolovaný z králíka . po cirkulaci.

Selektivita výše uvedených - - přeidimět- . ných sloučenin vůči .trachee . se- vyjadřuje j^klo - - poměr- prvé a . druhé - - hodnoty ve srovnání, s . -hodnotou - isoproterenplu, což je nejpoužívanější. bronchodilatační látka- současnosti..

Další -pokus byl proveden rovněž. za použití myši, a tio. jako- index - akutní toxicity celého těla.

Far- makal ogické . vyhodnocení (1) Relaxační účinek na izolované tracheální svalstvo morčete a vasodilatační působení na femorální arteriální přípravek z anestetizoivaného králíka se využijí ke srovnání farmakotogických účinků každé ze sloučenin. Relaxační účinek na tracheální hladké svalstvo se vyjádří pomocí molární koncentrace (A) sloučeniny, které je třeba к dosažení 50'% relaxace izolovaného tracheálníího· hladkého svalstva v koncentraci po podání 10 ~⁴ M histaminu, a vasodilatační účinek se vyjádří formou podávaného množství (B) v ₍ug sloučeniny, po arteriální injekci, nutné pro zvýšení krevního toku o 30 mil/miin. Poměr B/A se použije jako index vyjadřující selektivitu každé ze sloučenin na tracheální hladké svalstvo a hodnota B/A se propočte pro každou sloučeninu na podkladě referenční hodnoty B/A isoproterenolu, určené jako- 1. Větší hodnota B/A ukazuje na vyšší selektivitu na tracheální hladké svalstvo». Výsledky pro hlavní sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou v tabulce 2.

(2) S přihlédnutím, к potvrzení farmakologických účinků výše uvedených sloučenin za podmínek blízkých těm, které jsou v živém, těle, byly provedeny pokusy s tracheálním perfusním krevním přípravkem z králíků in šitu, a vliv na snížení tracheálního intraluminálního- tlaku (bronchodilatace) a vliv na zvýšení perfusního krevního toku (vasodilatační působení) byly porovnány s hodnotami běžných bronchodilatačních činidel, používaných v klinické praxi, Bronchodilatační působení se vyjadřuje jako dávka (C) v ₍ug sloučeniny, jež je nutná ke snížení intraluminálního tlaku 961,3 Pa a vasodilatační působení se vyjadřuje jako dávka (D) v ^g sloučeniny, jež je nutná ve zvýšení perfusního¹ krevního toku o 5 ml/min. Hodnota D/C se použije jako index naznačující selektivitu a stanoví se na základě referenční hodnoty D/C pro isoproterenol, jež je určena jako· 1. Výsledky jsou rovněž v tar bulce 2.

(3) Účinek výše uvedených sloučenin na srdce byl studován za použití pravého atriálníhoi přípravku izolovaného z králíka. Sledovaná sloučenina se podává arteriální injekcí a výše uvedený účinek se vyjadřuje změnou (E) sinusové rychlosti (sinusová rychlost/min). Výsledky jsou rovněž v tabulce 2.

(4) Akutní toxicita

Přibližné hodnoty LDso intraperitoneálních injekcí se stanoví pro myši. Výsledky jsou rovněž v tabulce 2.

i

CM

< E-d га +-j ω •r-Ч X о д -♦-» д дз <

Ď0

о$ дд ωω s

д > 'Д Q

со rd

4rd

О

С), ιρ rd CM CM

ID o θ'

О О О О Q О О OQOOOO § 000000 о О О О О о

О СО 00 СП со со со со см см см со м i i i t i i i i ООООООООООО OQ οοοοοαοοαοο о о

ПМГЗННтНННННН rd см

CM 1	CM 1	CO 1
Q	o	o
O	o	o
rd	rd	rd

co °0

О CM СО Ю CD O rH

CDOOOOOLOOCO OQlDCpCDcOb^O^ Д t> t> ID p Η H

O Q O co in CM Xť co o

CM

ID

co co O O 00^0

O CO CO CO o

CM rd

CMOOOrdCO^lDbx ^r^inininininco

O ID CM CM u

А: 50% účinné množství pro tracheální hladké svalstvo, izolované z králíka,

B: Dávka, jež je nutná pro 30 ml/min zvýšení perfusního krevního toku v femiórálním arteriálním přípravku z králíka. C: Dávka, jež je potřebná pro 961,3 Pa snížení tracheálníhO' intraluminálního tlaku krevního perfusního tracheálního přípravku z králíka.

D: Dávka, jež je nutná pro 5 ml/min zvýšení perfusního krevního toku krevního perfusního tracheálního přípravku z králíka.

E: Změny sinusové rychlosti krevního perfusního a pravého atriálního přípravku z králíka.

F; Přibližná LD50 hodnota (intraperitoneál4. ní injekce myši).

B/A: Hodnota B/A pro každou sloučeninu na podkladě referenční hodnoty B/A = = 1 pro iisoproterenol.

f D/C: Hodnota D/C pro každou ze sloučenin na podkladě referenční hodnoty D/C = = 1 pro isoproterenol.

Na podkladě výsledků výše uvedených bylo- zjištěno, že se sloučeniny podle tohoto vynálezu vyznačují vyššími selektivními účinky pro tracheální hladké svalstvo ve srovnání s účinky běžných broinchodilatačních činidel.

(5) Relaxační účinek sloučenin podle tohoto vynálezu byl rovněž studován za použití týchž přípravků, jako tomu bylo v případě farmakoloigického vyhodnocení (1) za přítomnosti propranolu (10~⁷ g/ml) jako činidla blokujícího /3-adrenoceptor, a to se zřetelem: na dokázání, že bronchodilataíní působení sloučenin podle tohoto vynálezu není podmíněno stimulováním ₄S-adrenoceptoru.

Výsledky jsou zachyceny na vyobrazeních 1, 2, 3 a 4, přičemž na vyorazení 1 jsou účinky sloučeniny č. 51, na vyobrazení 2 účinky sloučeniny č. 29 a na vyobrazení 3 výsledky účinků sloučeniny č. 16. Histamin (10^_4M v prostředí lázně) byl použit na tracheální přípravek izolovaný z morčete, a to- ke smrštění svalů, a účinek výše uvedených sloučenin na inhibování kontrakce (v %) se nanáší na osu pořadnic pro každý z bodů koncentrace propojených pevnou čárou do tvaru křivky. Křivka dávkové odezvy pro sloučeninu za přítomnosti propranololu (2,5 x x 10^_5M) se získá a nanáší tečkovanou čárou. Na vyobrazeních není podstatnější rozdíl mezi křivkou pevné čáry a tečkovanou křivkou. Dokazuje to-, že sloučeniny podle tohoto vynálezu se stěží vyznačují stimulujícím účinkem na /3-adrenoceptor.

Na druhé straně s přihlédnutím к vyobr. 4, kde je vyhodnocen účinek isoproterenolu, o němž se předpokládá, že se vyznačuje typickým stimulujícími působením β-adreno ceptoru, se tamže jeví nápadný rozdíl mezi, pevnou čárou, tj. použití samotného isoproterenolu, a tečkovanou čárou, kde se použije isoproterenol spolu s propranololem. Dokazuje to, že isoproterenol má zcela jasný stimulující účinek na /3-adrenoceptor.

Z předchozích výsledků pokusů lze zjistit, že bronchodilatační působení sloučenin podle tohoto vynálezu se vyvíjí — a to je rozdíl proti isoproterenolu — nikoli v závislosti na stimulujícím působení na β-adrenoceptor ,ale v závislosti na jiném mechanismu působení.

Claims

předmět vynalezu

1. Způsob výroby derivátů a-methyl-/3-aminopropiofenonu obecného vzorce I,

RS(Ol

COCHCH.N _np (I) ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atoihy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

Ri a Rz buď nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo oba tyto symboly společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, a popřípadě společně s atomem kyslíku nebo dalším atomem dusíku tvoří nasycený pětinebo. šestičlenný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2, s tím, že má-li n hodnotu 0, představuje R methylovou nebo ethylovou skupinu, a jejich netoxických solí, vyznačující se tím, že se 1 mol derivátu propiofenonu obecného vzorce II, coch*ch₃ (II) ve kterém

Ran mají shora uvedený význam, nechá reagovat s nejméně 0,2 molu formaldehydu nebo odpovídajícím množstvím paraformaldehydu a 0,2 až 0,5 molu sekundárního aminu obecného vzorce III,

Ri

Z

HN

X

R2 (III) ve kterém

Ri a Rí mají shora uvedený význam, nebo· jeho soli, v přítomnosti nižšího alkoholu, jako ethanolu, při teplotě mezi 20 a 200 °C, reakční produkt se popřípadě oxiduje působením oxidačního činidla a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji netoxickou sůl.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného- vzorce Ia,

RS^C0CHCH^XR íla.) ve kterém

R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a

Ri a Ra mají význam jako v bodě 1, a jejich netoxických solí, vyznačující se tím, že se derivát propiofenonu obecného vzorce Ha,

RS-^~^C0CH£H_y (Ha.) ve kterém^

R má v tomto bodě uvedený význam, nechá reagovat s nejméně 0,2 molu formialdehydu nebo odpovídajícími množstvím; paraform,aldehydu, a 0,2 až 0,5 m«olu sekundárního aminu shora uvedeného obecného· vzorce III, ve kterém Ri a R2 mají význam uvedený v bodě 1, nebo jeho soli, v přítomnosti nižšího alkoholu, jako ethanolu, při teplotě mezi 2'0 a 200 °C, a výsledná sloučenina se popřípadě převede na svoji netoxickou sůl.
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém.

R, Ri a R2 mají význam jako v bodě 1, a n má hodnotu 1 nebo 2, a jejich netoxických solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém; Ran mají význam jako v bodě 1, nechá reagovat s nejméně 0,2 molu formaldehydu nebo· odpovídajícím množstvím paraformaldehydu, a 0,2 až 0,5 miolu sekundárního aminu shora uvedeného¹obecného· vzorce III, ve kterém¹ Ri a R2 mají význam, jako v bodě 1, nebo jeho soli, v přítomnosti nižšího· alkoholu, jako ethanolu, při teplotě mezi 20 a 200 °C, reakční produkt se popřípadě oxiduje působením, oxidačního činidla a výsledná sloučenina se popřípadě převede na svoji netoxickou sůl.