CS203980B2

CS203980B2 - Způsob výroby pevných oftalmologickýcb vložek

Info

Publication number: CS203980B2
Application number: CS460475A
Authority: CS
Inventors: Edward M Cohen; Wayne M Grim; Richard Harwood; Gunvant N Mehta
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1974-10-31
Filing date: 1975-06-30
Publication date: 1981-03-31
Also published as: CY1059A

Description

Vynález se týká způsobu výroby pevných oftalmologických vložek pro humánní i veterinární lékařství, tj. pevných jednotkových dávkovačích forem, které obsahují terapeuticky účinné látky a inertní matrici. Podle vynálezu se jako inertní matrice používá hydroxypropylcelulózy.

Při obvyklém léčení různých očních onemocnění se aplikují dávky vhodných léčiv ve vodných suspenzích, roztocích nebo mastích. Toto léčení je uspokojivé pro léčení očních onemocnění, kde je nutno léčivo aplikovat jednou nebo několikrát. Některá oční onemocnění však vyžadují častější dávkování a takové léčení je pak pro pacienta nepohodlné. Nedávno bylo navrženo aplikovat oftalmologicky účinná léčiva v pevné formě na inertní matrici (viz například U. S. patent č. 3 710 795). Tato metoda má nevýhodu v tom, že inertní matrice se musí po úplném uvolnění léčiva z matrice odstranit. Loucas a další [f, of Pharm. Sci. sv. 61 str. 985 (červen 1972}] před nedávném zjistili, že když se jako pevná oftalmologická vložka aplikuje do oka králíka sůl kyseliny alginové a pilokarpinu, dosáhne se větší miotické reakce, než by bylo možné dosáhnout při aplikaci běžného roztoku pilokarpinu.

Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout zlepšené oftalmologické vložky s prodlouženým účinkem, které by umožnily minimalizovat četnost dávek potřebnou pro léčení různých očních onemocnění. Úkolem vynálezu je též vyvinout oftalmologickou vložku obsahující léčivo, která by zajišťovala pomalé, ale kontinuální uvolnění léčiva do lakrimální kapaliny při současných minimálních ztrátách léčiva v nasolakrimálních cestách. Úkolem vynálezu je též nalézt oftalmologickou vložku, která se, když se aplikuje do spojivkového vaku oka, úplně rozpustí v lakrimální kapalině a není proto potřeba odstraňovat žádnou látku zbavenou léčiva. Další úkoly, které vynález řeší, jsou zřejmé z následujícího podrobného popisu.

Shora uvedené požadavky splňují podle vynálezu oftalmologické vložky sestávající z hydroxypropylcelulózy a oftalmologického léčiva. Vhodné vložky, které lze připravit různými dále popsanými způsoby, představují při aplikaci oftalmologické preparáty s prodlouženým účinkem. Uvolňování léčiva z oftalmologické vložky je doprovázeno gelací a nakonec rozpuštěním matrice v lakrimální kapalině, čímž odpadá nutnost před podáním další dávky odstraňovat matrici, ze které bylo léčivo vyčerpáno.

Předmětem vynálezu je způsob výroby pevných oftalmologických vložek smísením účinného léčiva s inertní polymerní matricí,

203960 popřípadě v přítomnosti změkčovadla, tvarováním výsledné směsi z taveniny a případným mechanickým opracováním výsledného produktu, vyznačený tím, že se jako inertní polymerní matrice použije hydroxypropylcelulózy.

Hydroxypropylcelulóza je neiontový, ve vodě rozpustný ether celulózy, který má vlastnosti výjimečně se hodící pro přípravu oftalmologických vložek. Je vodorozpustná a rozpouští se tedy ve vodné lakrimální kapalině. Kromě toho je hydroxypropylcelulóza termoplastická a může se proto před dělením na jednotkové dávky kombinovat s oftalmologickým léčivem za použití běžných způsobů zpracování plastických hmot, jako je lisování, vstřikování a vytlačování. Je dostupné v různých polymerních formách, které se všechny hodí pro přípravu oftalmologických vložek podle vynálezu. Pro přípravu nových vložek podle vynálezu se například hodí běžné produkty, které jsou určeny pro potravinářské a farmaceutické použití.

Směsi podle vynálezu se mohou vyrábět různými způsoby. Tak se může léčivo a hydroxypropylcelulóza rozpustit ve vhodném rozpouštědle a pak se roztok odpaří za vzniku tenkého filmu, obsahujícího hydroxypropylcelulózu a léčivo, který se pak může dále dělit za účelem přípravy vhodných vložek, obsahujících požadované množství léčiva. Alternativní a přednostní způsob podle vynálezu je založen na možnosti připravit vložky za současného využití termoplastických vlastností hydroxypropylcelulózy. Tak například léčivo a hydroxypropylcelulóza se mohou spolu zahřát na teplotu 66 až 204 °C a výsledná směs se tvaruje na tenký film. Obvykle se vložky přednostně vyrábějí lisováním nebo vytlačováním způsoby, které jsou v tomto oboru dobře známy. Lisovaný nebo vytlačený produkt se pak může dále dělit, aby se získaly vložky vhodné velikosti pro oční aplikaci. Tak například filmy získané litím nebo lisováním o tloušťce asi 0,5 až 1,5 mm se mohou dále dělit na vhodné vložky ve tvaru čtverečků, obdélníků, kruhů, polokruhů apod., které obsahují požadované množství účinné složky. Pravoúhlé segmenty litého nebo lisovaného filmu o tloušťce 0,5 až 1,5 mm se mohou řezat na tvar pravoúhlých destiček 4 X 5 až 15 mm nebo oválů srovnatelné velikosti. Podobně vytlačované tyče o průměru asi 0,5 až 1,5 mm se mohou řezat na vhodné úseky, aby se dosáhlo požadované dávky léčiva. Užitečné jsou například tyčinky o průměru 1,0 až 1,5 mm a délce 10 mm. Vložky se mohou rovněž přímo tvarovat vstřikováním. Všechny oftalmologické vložky připravované podle vynálezu se musí tvarovat tak, aby neměly ostré okraje nebo rohy, které by mohly způsobit poškození oka.

Oční vložky vyráběné podle vynálezu mohou rovněž obsahovat změkčovadla, aby byly poddajnější. Změkčovadla vhodná k tomuto účelu musí být samozřejmě rovněž úplně rozpustná v oční lakrimální kapalině. Jako příklady vhodných změkčovadel lze uvést vodu, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerin, trimethylolpropan, di- a tripropylenglykol, hydroxypropylsacharózu pod. Typicky mohou být tato změkčovadla přítomna v oční vložce v množství asi od 10 do 30 hmot. %. Obzvláště vhodným změkčovadlem je voda, která je přítomna v množství alespoň 5 °/o, přednostně alespoň asi 10 %. Ve skutečné praxi se dává přednost obsahu vody asi od 10 asi do 20 %, poněvadž takového obsahu vody se snadno dosahuje a toto množství vody dodává vložce požadovanou měkkost a poddajnost.

Při změkčování pevného medicinálního produktu vodou se postupuje tak, že se pevný medicinální produkt uvádí do styku se vzduchem, který má relativní vlhkost alespoň asi 40 %, tak dlouho, až produkt pojme alespoň asi 5 % vody a změkne a stane se poddajnějším. Při přednostním provedení se používá vzduchu s relativní vlhkostí asi od 60 asi do 99 % a vložky se nechají se vzduchem ve styku tak dlouho, až je voda v produktu přítomna v množství asi od 10 asi do 20 %.

Vhodnými léčivy, která lze podávat pomocí vložek podle vynálezu, jsou například antibakteriální látky, jako /i-laktamová antibiotika, tetracykliny, chloramphenikol, neomycin, gramicidin, bacitracin, sulfonamidy, gentamycin, kanomycin, nitrofurazony apod., antihistaminika a dekongestanty, jako pyrilamin, chlorfeniramin, tetrahydrazolin, antazolin apod., protizánětlivé látky, jako kortison, hydrokortison, betamethason, dexamethason, fluokortolon, prednisolon, triamcinolon, indomethacin apod., miotika a anticholinesterasy, jako echothiofát, pilokarpin, fysostigminsalicylát, diisopropylfluorfosfát a podobně, mydriatika, jako atropin, homatropin, skopolamin, hydroxyamfetamin a podobně a jiná léčiva používaná při léčení očních onemocnění.

Tato léčiva nebo jejich deriváty, jako soli, deriváty s kovalentně vázanými skupinami, například estery nebo amidy, nebo jiné terapeutické účinné formy se mohou pro léčení různých očních onemocnění smísit s hydroxypropylcelulózou a zpracovat do podoby shora popsaných vodorozpustných vložek. Tyto formy jsou obzvláště výhodné pro léčení onemocnění, kde je určeno prodloužené podávání léčiva, například při očních chorobách nebo potížích, jako je uveitida, glaukom, choroby rohovky, jako je například hnisavá keratitida, herpes simplex keratitis, herpes zoster, acne rosacea, interstitiální keratitida, apod,, choroby očnice, jako je exofthalmus a periostitida, a choroby spojivek, jako je mukopurulentní konjuktivitida a oftalmie. Tohoto způsobu podávání oftalmologicky účinných léčiv se může rovněž použít, když je po operaci sítnice nebo po operaci šedého zákalu oční čočky nutné pooperační léčení.

Tento způsob podávání léčiv ve formě vodořozpustných vložek je obzvláště užitečný při podávání pilokarpinu při léčení glaukomu, což je choroba charakteristická zvýšením intraokulárního tlaku. Při podání oftalmologických vložek podle vynálezu se u králíka může dosáhnout miotické odezvy v délce 9 až 10 hodin ve srovnání s kratší odezvou 2 až 4 hodin, dosaženou při podání kapek. Pilokarpin se může přednostně podávat ve formě solí s kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, alginovou, pamoovou apod. Oftalmologická vložka podle vynálezu může obsahovat až asi 35 hmot. % pilokarpinu, aby se dosáhlo dávky asi 1 až 8 mg pilokarpinu na vložku.

Obvykle obsahují oftalmologické vložky podle vynálezu asi 0,1 až asi 35 % léčiva, asi 65 až asi 99,9 % hydroxypropylcelulózy a asi 0 až asi 30 % změkčovadla, přednostně vody. Ve speciálních případech se však mohou množství měnit, aby se zvýšilo nebo snížilo dávkování.

Sterilizace vložek se může provádět některým z četných známých způsobů. Tyto způsoby jsou popsány v International Atomic Energy Comission: Code of Practice for Radiosterilization of Medical Products, 1967, str. 423 až 431 a Block: Disinfection, Sterilization and Preservation 2. vyd. Lea a Febiger, Philadelphia 1977, str. 542 až 561.

Následující příklady popisují specifické postupy přípravy nových oftalmologických vložek podle vynálezu a slouží pro ilustraci specifických význaků vynálezu.

Příklad 1

Připraví se tyto vodné roztoky:

Roztok A pilokarpin (báze) 2,08 g kyselina alginová 2,42 g hydroxypropylcelulóza (KLUCEL GF) 0,45 g voda 30 ml

Roztok B pilokarpin (báze) 2,08 g kyselina alginová 2,42 g hydroxypropylcelulóza (KLUCEL HF) 0,45 g voda 30 mi

Roztok C pilokarpin (báze) 2,08 g kyselina alginová 2,42 g hydroxypropylcelulóza (KLUCEL JF) 0,45 g voda 30 ml

Z těchto roztoků se litím vyrobí filmy a vysušené filmy se nařežou na obdélníky, přibližně o rozměrech 3 X 10 mm. U získaných oftalmologických vložek se stanoví „doba zmizení” a celkový miotický účinek in vivo takto:

Používá se náhodným způsobem vytvořených skupin šesti samců a šesti samic novozélandských albínských králíků o váze 3 až 3,5 kg a stáří přibližně 4 až 5 měsíců. Zvířata se chovají v klecích v prostoru se stejnoměrným osvětlením slabé intenzity. Nová zvířata se nechají přizpůsobit experimentálním podmínkám (laboratoř, klece atd.) již jednou před dobou zkoušení. Stejní králíci se znovu používají, přičemž mezi dvěma zkouškami se nechají alespoň 14 dní odpočívat. Celkem po pěti testech se ze zkoušek vylučují. Zvířata se nechají přivyknout okolí po dobu 1 hodiny a po počátečních měřeních se sledované sloučeniny (ve formě roztoků, tyčinek, kotoučů, mastí atd.) podávají do spojivkového vaku jednoho oka, přičemž druhé, neošetřené oko slouží pro kontrolu. Měření zorniček se provádí 5, 30, 90, 210 a 360 minut po ošetření. V každé sérii (6 králíků) se stanovuje střední průměr zorničky a rozmezí spolehlivosti pro P š 0,05. Průměr zorničky se měří pomocí Luneau a Coffignonova pupillometru, který pracuje na základě vytváření zdánlivého obrazu svazku paprsků červeného světla o proměnlivém průměru na ploše duhovky. Pomocí nastavitelné clony se průměr svazku paprsků červeného světla nastaví tak, že se obraz překrývá se zorničkou. Průměr clony se uvádí přímo v milimetrech. Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce.

Přípravek

Doba zmizení (minuty)

Množství pilokarpinu (mg) ve vložce

Celkový miotický účinek *. vložky/ /celkový miotický účinek * roztoku

A	10 < t <	30	4,01	23	= 1,11
20,7
B	120 < t <	240	4,56	26,3 16,8	= 1,56**
C	240 < t <	300	5,77	34,1 16,4	= 2,08**

* Výraz „celkový miotícký účinek” je ekvivalentní výrazu „celková biologická odezva” a je vyjádřen jako plocha pod křivkou závislosti změny ve velikosti zorničky od doby podání dávky do doby, kdy se velikost zorničky vrátí na hodnotu průmětu kontrolní zorničky. Plocha pod křivkou biologické odezvy se odečte z diagramu, ve kterém se vynáší závislost velikosti zorničky na čase u ošetřeného a neošetřeného oka.

**0činek je výrazně lepší než u roztoku po 210 minutách.

Příklad 2

Směs 25 g pamoátu pilokarpinu o zrnění 60 mesh a 75 g hydroxypropylcelulózy (KLUCEL HFj o zrnění 60 mesh se spolu důkladně smísí za použití běžných postupů pro míšení suchých prášků, jako například ve třecí misce, v mísiči s dvěma lopatkami, v planetovém mísiči apod. Směs se pak nechá projít sítem 30 mesh a znovu se mísí. Malé množství (2 až 5 g) směsi se pak umístí do středu čisté suché hliníkové desky o tloušťce 7 mm, jejíž povrch je povlečen mazadlem, jako aerosolově nanesených lecithinem. Do každého ze čtyř rohů hliníkové desky se umístí vložka regulující tloušťku budoucího filmu. Na první desku se pak přiloží druhá, stejným způsobem povlečená 7 mm hliníková deska a vzniklý útvar se umístí v hydraulickém lisu, mezi dvě tlačné desky o rozměrech 152 X 152 mm, které lze zahřívat a chladit. Vrchní i spodní tlačná deska jsou přitom předehřátý na teplotu 93,3 °C. Pak se lis uzavře a síla se nastaví na hodnotu 44,48 kN, přičemž tlačné desky se udržují při stejné teplotě. Po 1 minutě se do tlačných desek začne uvádět chladná voda, aby se produkt ochladil, přičemž tlak se udržuje na původní hodnotě. Asi po 2 minutách se tlak uvolní a produkt ve formě listu tenkého jako oplatka se vyjme. Produkt se rozřeže na malé obdélníčky o rozměrech asi 10 X 4 mm, jejichž tloušťka je asi 0,8 mm. Obsah pilokarpinu v jednotkové dávce je asi 2 až 4 mg.

Oftalmologické vložky, které se takto získají, se zkouší na miotícký účinek u králíků za použití postupů popsaných v příkladě 1. Současně se jedné skupině králíků podá ekvivalentní dávka pilokarpinu ve formě běžného roztoku. Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce.

Střední průměr zorničky (mm)

Doba (hod)	Kontrolní	Běžný pilokarpinový roztok	Obdélníkové vložky s pamoátem pilokarpinu
0	7,5
1/2	7,3	5,2	5,2
1 1/2	7,3	5,6	4,8
3 1/2	7,4	6,7	5,0
6	7,5	7,4	5,5
7	7,4	—	5,7
8	7,4	—	5,6
9	7,4	—	6,3
10	7,4	—	6,8

Shora uvedená tabulka ukazuje, že když se pilokarpin podá ve formě obdélníkové vložky vytvořené za spolupoužití hydroxypropylcelulózy, dosáhne se prodlouženého miotického účinku.

Oftalmologické vložky vyrobené shora uvedeným způsobem se umístí do komory, ve které se udržují 2 dny při teplotě místnosti ve styku se vzduchem a relativní vlhkosti. 88 °/o. Původní hmotnost vložek, která činí asi 18 mg, vzroste během dvou dnů na 20 g, což ukazuje na zádrž 2 mg, tedy asi 11 % vody, vztaženo na celkovou hmotnost vložky. Změkčovací účinek vody se projeví tím, že vložka je mnohem měkčí a poddajnější.

Příklad 3

Směsi pamoátu pilokarpinu a hydroxypropylcelulózy připravené způsobem popsaným v příkladu 2 se použije pro přípravu vytlačovaných vláken. Vytlačování se provádí v běžném vytlačovacím zařízení takto:

Regulace teploty na zařízení (Custom Scientific Instrument Mini-Max Molder, Model CS-183) se nastaví na 200 °C. Když se zařízení dostatečně zahřeje, zapne se vypínač pohonu rotoru a do kalíšku se nadávkuje asi 0,5 g hrubé práškovité směsi. Vlákno o požadovaném průměru (od méně než 1 mm do 2 mm) se získá dloužením extrudátu za stálého odtahování. Síla vyvinutá na horký extrudát určuje průměr vlákna. Vlákno ve formě tyčinky, které se takto vyrobí, se nastříhá na délku asi 10 mm. Získané vložky, obsahující 1,9 mg pilokarpinu, se zkoušejí na miotickou odezvu v králičím oku, přičemž zkoušení se provádí postupem popsaným v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

ÍO

Střední průměr zorničky (mm)

Doba (h) Kontrolní Vytlačované vlákno

7,5

1/2 7,4 5,3

1/2 7,3 5,3

1/2 7,4 5,9

7,4 5,5

7,5 5,7

7,5 6,0

7,6 6,2

Oftalmologické vložky vyrobené shora uvedeným způsobem se umístí do komory, ve které se udržují 2 dny při teplotě místnosti ve styku se vzduchem o relativní vlhkosti 88 °/o. Původní hmotnost vložek, která činí asi 18 mg, vzroste během dvou dnů na 20 g, což ukazuje na zádrž 2 mg, tedy asi 11 % vody, vztaženo na celkovou hmotnost vložky. Změkčovací účinek vody se projeví tím, že vložka je mnohem měkčí a poddajnější.

Oftalmologické vložky se mohou za použití stejného zařízení vyrobit též vstřikováním do formy s jednou nebo více dutinami

Příklad 4

Směs 16,25 dílu hmot. dusičnanu pilokarpinu o zrnění 60 mesh a 83,38 hmot. dílu hydroxypropylcelulózy se důkladně promísí a ke vzniklé směsi se v mísiči s vysokými střižnými silami přidá 8,37 dílu propylenglykolu. Malé množství výsledné směsi se pak zpracuje lisováním za použití postupu popsaného v příkladu 2 na tenký pevný list, který se pak nařeže na obdélníkové vložky o rozměrech asi 10 X 4 mm a tloušťce asi 0,8 mm. Oftalmologické vložky obsahující 3,4 mg pilokarpinu, které se takto získají, se testují v oku králíka na miotickou reakci. Získají se tyto výsledky:

Střední průměr zorničky (mm]

Doba (h)

Kontrolní

Obdélníková vložka

0		7,3
	1/2	7,2	4,7
1	1/2	7,2	4,6
3	1/2	7,3	4,6
6		7,3	5,9
7		7,3	5,9
8		7,3	6,2
9		7,3	6,4
10		7,3	6,9

Příklad 5

Směs obsahující 17,5 hmot. dílu alginátu pilokarpinu, 74,25 hmot. dílu hydroxypropylcelulózy (KLUCEL HF) a 8,25 hmot. dílu propylenglykolu se promísí způsobem popsaným v příkladu 4. Výsledná směs se zpracuje lisováním popsaným v příkladu 2 na tenký film, který se nařeže na obdélníkové vložky o rozměrech 10 X 4 mm a tloušťce asi 0,8 mm. Vložky, obsahující asi 2,2 mg pilokarpinu, se zkoušejí v oku králíka zkušebním postupem uvedeným v příkladu 1. Dosáhne se těchto výsledků:

Doba (h)

Střední průměr zorničky (mm)

Kontrolní Obdélníková vložka

0	7,3
1/2	7,3	4,3
1 1/2	7,3	4,5
3 1/2	7,3	4,8
6	7,3	5,3
7	7,5	6,2
8	7,7	6,9
9	7,5	6,9

Příklad 6 pu, který popsal Loucas a další (viz výše), za použití zkušebního postupu na králících,

Porovnává se miotický účinek standardní- popsaného v příkladu 1. V těchto testech se ho roztoku pilokarpinu a pevná vložka z al- používá dávky 9,7 mg pilokarpinu. Mioticginátu pilokarpinu připravená podle postu- ká odezva je zřejmá z následující tabulky.

Střední průměr zorničky (mm)

Doba (h) Kontrolní

Ekvivalentní dávka Alginát pilokarpinu roztoku pilokarpinu

0	7,5
1/2	7,5
1 1/2	7,5
3 1/2	7,5
6	7,5
7	7,5

4,6	4,8
4,9	4,8
7,2	5,3
7,4	6,6
—	7,2

Příklad 7

Pro výrobu pamoátu pilokarpinu se 20,7 gramů pilokarpinu rozpustí ve 20 ml vody a k roztoku se přidá stechiometrické množství, tj, 19,3 g, kyseliny pamoové. Směs se míchá 3 hodiny, až vznikne homogenně hnědá olejovitá směs. Směs se vloží do exsikátoru, který se udržuje při 50 až 60 °C za vakua 74,660 kPa. Každý den se z exsikátoru vyjme nádobka s olejem a podíl oleje, který na povrchu vyschl, se oddělí a rozemele na prášek. Nádobka se zbývající olejovltou směsí se pak znovu umístí do vyhřátého vakuového exsikátoru. Tento pracovní postup se opakuje tak dlouho, až všechen olej vyschne a odstraní se z nádoby. Výtěžek je přes 90 procent. Produkt obsahuje 3,15 % vlhkosti. Analýza:

vypočteno: N 6,98 %, C 67,31 %, H 5,77 %«;

nalezeno: N 6,8 %, C 64,75 O/o, H 6,17 %.

N 7,14 %, C 65,01 °/o, H 6,15 o/o.

vypočteno s korekcí na obsah vody:

N 6,76 %, C 65,19 %, H 5,95 »/o.

Claims

Způsob výroby pevných oftalmologických vložek smísením účinného léčiva s inertní polymerní matricí, popřípadě v přítomnosti změkčovadla, tvarováním výsledné směsi z ynAlezu taveniny a případným mechanickým opracováním výsledného produktu, vyznačený tím, že se jako inertní polymerní matrice použije hydroxypropylcelulózy.