: Médication ophtalmique solide.
La présente invention est relative à la
préparation de produits médicamenteux solides convenant
à l'usage en médecine humaine et en médecine vétérinaire.
Plus particulièrement, la présente invention
est relative à des doses unitaires solides contenant de l'hydroxypropyl cellulose et des substances à activité thérapeutique. De manière plus spécifique, l'invention concerne des doses unitaires solides ou- implants ophtalmiques comprenant de l'hydroxypropyl cellulose et des agents médicinaux que l'on peut utiliser pour le traitement de l'oeil avec un minimum de gêne pour la vue.
Le traitement habituel de diverses ophtalmopathies s'effectue en appliquant des doses de médicaments convenables, sous la forme de solutions ou de suspensions aqueuses ou encore d'onguents. Bien que ces traitements
soient satisfaisants pour traiter des états oculaires
où seulement une ou plusieurs applications des agents médicinaux sont nécessaires, certaines ophtalmopathies exigent l'emploi de doses plus fréquentes et ce traitement incommode le patient. Récemment, on a proposé d'appliquer
les agents à activité thérapeutique sur l'oeil, sous une
forme solide sur une matrice ou support inerte (voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.710.795).
Ce procédé a pour désavantage que la matrice inerte doit
être retirée après la libération totale du médicament de
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Sci., volume 61, page 985 (juin 1972) ont découvert que
le sel de l'acide alginique et de la pilocarpine, lorsqu'il était administré sous la forme d'un implant ophtalmique solide, provoquait une réponse myotique supérieure à celle pouvant être obtenue par l'application de solutions
de pilocarpine classiques à l'oeil du lapin.
La présente invention a pour conséquent pour objet des implants ophtalmiques perfectionnés qui garantissent une activité prolongée de la substance médicamenteuse et qui minimisent la fréquence des applications nécessaires au traitement de diverses ophtalmopathies. L'invention a aussi pour objet un implant ophtalmique contenant une substance médicinale assurant une absorption lente mais continue du médicament par
le liquide lacrymal, tout en garantissant une perte minimale de la substance en question dans les conduits rhino-lacrymaux. L'invention a encore pour objet un implant ophtalmique qui, lorsqu'il est introduit dans le culde-sac de l'oeil, se dissout complètement dans le liqui de lacrymal en évitant ainsi la nécessité d'enlever un quelconque support de médicament épuisé. D'autres objets et avantages de la présente invention ressortiront de
la lecture de la description détaillée qui suit.
Conformément à l'invention, les objectifs précités sont atteints avec des implants ophtalmiques comprenant de l'hydroxypropyl cellulose et un médicament' ophtalmique. Des implants appropriés que l'on peut préparer de diverses manières qui seront décrites dans la suite du présent mémoire, constituent des préparations ophtalmiques d'activité prolongée après leur administration. La libération de.la substance médicamenteuse de l'implant ophtalmique s'accompagne de la gélification et finalement de la dissolution de la matrice dans le liquide lacrymal, ce qui évite ainsi la nécessité de devoir re-tirer la matrice épuisée avant de procéder à l'administration d'une nouvelle dose de médicament.
L'hydroxypropyl cellulose est un éther de
cellulose hydrosoluble, non-ionique, possédant des
propriétés qui conviennent remarquablement bien à son
emploi pour la préparation d'implants ophtalmiques.
Ainsi, ce composé est soluble dans l'eau et se dissout
par conséquent dans les liquides lacrymaux aqueux. Au surplus, l'hydroxypropyl cellulose est thermoplastique et peut par conséquent avantageusement être combinée
à la substance ophtalmo-thérapeutique par mise en oeuvre
de procédés de traitement classiques des matières plas- tiques, comme le moulage par compression, le moulage
par injection et l'extrusion, avant de procéder à la subdivision en doses unitaires. L'hydroxypropyl cellulose
est disponible sous plusieurs formes polymères qui conviennent toutes à la préparation des implants pphtalmi-
ques conformes à l'invention. Par conséquent, les produits vendus par la société Hercules Incorporated de Wilmington, Etat de Delaware aux Etats-Unis d'Amérique, sous l'appel-
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mentaire ou pharmaceutique, conviennent tout particulièrement bien pour la préparation des nouveaux implants conformes à l'invention.
Les compositions selon l'invention peuvent se préparer selon divers procédés. Ainsi, la substance médicinale et l'hydroxypropyl cellulose peuvent se dissoudre dans un solvant convenable et on peut ensuite évaporer la solution afin d'obtenir une mince pellicule comprenant l'hydroxypropyl cellulose et le médicament que l'on
peut ensuite subdiviser pour préparer des implants convenables contenant la quantité souhaitée de médicament. Selon l'une des formes de réalisation préférées de la présente invention, on peut encore préparer
les implants, de la manière la plus commode, en utilisant les propriétés thermoplastiques de l'hydroxypropyl cellulose. Par exemple, on peut chauffer ensemble le médicament et l'hydroxypropyl cellulose à des températures variant d'environ 66 à environ 204[deg.]C et on peut ensuite mouler le mélange de façon à en former une mince pellicule. Il est généralement préférable de préparer
les implants par moulage ou extrusion selon des procédés bien connus des techniciens. Le produit moulé ou extrudé peut ensuite être subdivisé de manière à engendrer des implants d'un calibre souhaité à l'introduction dans l'oeil. Par exemple, des pellicules moulées par coulée ou par compression possédant une épaisseur d'environ 0,5 mm à
1,5 mm peuvent être subdivisées de façon à engendrer des implants appropriés sous la forme de carrés, rectangles, cercles, semi-cercles et analogues contenant la quantité souhaitée d'ingrédient actif. Des segments rectangulaires de la pellicule coulée ou comprimée possédant une épaisseur d'environ 0,5 à 1,5 mm peuvent être découpés de façon à adopter des formes comme des plaques rectangulaires de
4 x 5-15 mm ou ovales de calibre comparable. De manière similaire. les joncs extrudés ayant un diamètre d'environ 0,5 à 1,5 mm peuvent être découpés en sections convenables pour fournir la dose souhaitée de substance médicamenteuse. Par exemple. des bâtonnets d'un diamètre de 1,0 à 1,5 mm et d'une longueur d'environ 10 mm donnent toute satisfaction. Les implants peuvent également être directement formés par moulage par injection. Tous les implants ophtalmiques préparés conformément à la présente invention doivent être formés de manière qu'ils ne possèdent ni coins, ni bords aigus qui pourraient endommager l'oeil.
Les implants ophtalmiques préparés conformément à la présente invention peuvent également contenir des plastifiants destinés à rendre les implants en question plus pliables.
Des plastifiants qui conviennent à cette fin doivent, évidemment, également être totalement solubles dans les liquides lacrymaux des yeux. Comme exemples de plastifiants appropriés que l'on pourrait utiliser, on peut citer l'eau, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, la glycérine, le triméthylol propane, le di- et tripropylène glycol, l'hydroxypropyl saccharose et analogues. De manière typique, de tels plastifiants peuvent être présents dans l'implant ophtalmique en une quantité variant d'environ 0 à environ 30% en poids. Un plastifiant tout particulièrement préféré est l'eau qui est présente en quantité d'au moins environ 5% et, plus avantageusement, d'au moins environ 10%.
Dans la pratique réelle, on préfère utiliser une teneur en eau variant d'environ 10% à environ
20%, étant donné qu'une telle teneur est facile à réaliser et qu'elle augmente encore la souplesse et la mollesse souhaitées de l'implant.
Lorsque l'on plastifie le produit médicinal solide avec de l'eau, le produit médicinal est mis en con-tact avec de l'air ayant une humidité relative d'au
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tion ait absorbé environ 5% d'eau et devient plus mou et davantage pliable. Selon une forme de réalisation préférée du procédé selon l'invention, l'humidité relative de l'air varie d'environ 60 à environ 99% et la mise en contact se poursuit jusqu'à ce que l'eau soit présente dans le produit en quantités variant
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Parmi les substances médicamenteuses convenables que l'on peut administrer par l'intermédiaire
des implants conformes à la présente invention, on peut
citer des composés anti-bactériens, comme des antibiotiques (3-lactamiques, des tétracyclines, le chloramphénicol,
la néomycine, la gramicidine, la bacitracine, des sulfamides, la gentamycine, la kanomycine, des nitrofurazones,
et analogues; des anti-histaminiques et des décongestionnants, comme la pyrilamine, la chlorphéniramine, la tétrahydrazoline, l'antazoline et analogues; des substances anti-inflammatoires, comme la cortisone, l'hydrocortisone,
la bétaméthazone, la dexaméthasone, la fluocortolone, la prednisolone, la triamcinolone, l'indométhacine, et analogues; des substances myotiques et des anticholinestérases, comme l'échothiophate, la pilocarpine, le salicylate de physostigmine, le fluorophosphate de diisopropyle et analogues; des agents mydriatiques, comme l'atropine. l'homatropine,
la scopolamine, l'hydroxyamphétamine et analogues; et d'autres médicaments encore, intéressants pour le traitement d'ophtalmopathie.
De telles substances médicamenteuses ou leurs dérivés, comme des sels, des dérivés covalenta, par exemple des esters ou amides ou d'autres formes thérapeutiquement actives de ces substances, peuvent se mélanger à l'hydroxypropyl cellulose sous la forme
des implants solubles dans l'eau, préparés de la ma- nière décrite plus haut, pour le traitement des diverses maladies oculaires. Ces formes sont tout particulièrement avantageuses pour le traitement d'états où une administration prolongée de la substance médicamenteuse est indiquée, par exemple dans les ophtalmopathies ou les troubles oculaires, comme l'uvéite, les glaucomes, les maladies de la cornée, telles que, par exemple, la kératite purulente, l'herpes simplex keratitis, le zona, la couperose, la kératite interstitielle et analogues, les maladies de l'orbite, comme l'exophtalmos et la périostite, ainsi que les maladies de la conjonctive, comme la conjonctivite muco-purulente et l'ophtalmie.
De même, ce procédé d'administration des substances à activité ophtalmo-thérapeutique peut être utilisé lorsqu'un traitement post-opératoire est nécessaire après une chirurgie rétinienne ou une intervention chirurgicale destinée à la guérison d'une cataracte.
Le procédé d'administration de substances médicamenteuses, sous la forme d'un implant soluble dans l'eau, est tout particulièrement intéressant pour l'administration de pilocarpine afin de traiter des glaucomes, une maladie caractérisée par un accroissement de la pression intra-oculaire. Le traitement actuel de cette maladie implique l'emploi de solutions de sels de l'acide de la pilocarpine que l'on applique à l'oeil sous la forme de gouttes à de fréquents intervalles. En introduisant
les implants ophtalmiques conformes à la présente invention, on obtient une réponse myotique allant
jusqu'à 9 et 10 heures chez des lapins, en comparaison de la courte réponse de 2 à 4 heures obtenue par l'administration de gouttes. La pilocarpine peut être administrée, de préférence, sous la forme de sels
de l'acide de cette substance médicamenteuse, comme
le chlorhydrate, l'alginate, le pamoate et analogues.
Les implants ophtalmiques conformes à la présente invention peuvent contenir jusqu'à environ 35% en poids
de pilocarpine afin d'obtenir une dose d'environ 1-6
mg de pilocarpine par implant.
Le sel de la pilocarpine avec l'acide pamoî-
que peut, par exemple, se préparer de la manière suivante: on dissout 20,7 g de pilocarpine base dans 20 ml d'eau et on y ajoute une quantité stoechiométrique (19,3 g) d'acide pamolque. On agite le mélange pendant environ
3 heures jusqu'à l'obtention d'un mélange huileux brun homogène. On place ce mélange dans un dessicateur chauffé
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jour, on retire le récipient du dessicateur et on enlève la portion d'huile qui a séché en surface et on la broie en une poudre. Le récipient contenant le mélange huileux liquide résiduel est réintroduit dans le dessicateur chauffé et maintenu sous vide. On répète ce mode opératoire, jusqu'à ce que la totalité de l'huile soit séchée et pré-
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Les données analytiques sont les suivantes:
1) Humidité - 3,15% k.f. (selon le procédé Karl FISHER).
2) Analyse élémentaire:
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En général, les implants ophtalmiques conformes à l'invention contiennent d'environ 0,1 à environ 35% en poids de substance médicamenteuse, d'environ 65 à environ
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plastifiant, de préférence l'eau. Cependant, dans des situations particulières, ces quantités peuvent varier de , façon à augmenter ou à diminuer le programme de dosage.
Les exemples qui suivent décrivent des procédés spécifiques de préparation des nouveaux implants ophtalmiques conformes à l'invention et sont destinés à illustrer des formes de réalisation spécifiques de l'invention, sans pour autant limiter cette dernière en aucune-façon.
EXEMPLE 1
On a préparé les solutions aqueuses suivantes:
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On a préparé de minces pellicules en coulant des pellicules à partir de ces solutions et en découpant ensuite les pellicules séchées en formes rectangulaires. d'approximativement 3 x 10 mm. La durée de disparition in vivo et l'action myotique totale de
ces implants ophtalmiques ont été déterminées de la manière suivante:
Des séries stochastiques de six lapins albinos de Nouvelle Zélande mâles et femelles, pesant 3-3,5 kg, âgés approximativement de 4 à 5 mois ont servi à l'expérience. On a maintenu les animaux dans des boites de capacité restreinte dans une chambre où régnait une lumière constante de faible intensité. On a accoutumé les naïfs animaux aux conditions expérimentales (laboratoire, boites de capacité restreinte...), avant de procéder
à l'essai. On a réutilisé les mêmes lapins avec un délai d'au moins 14 jours entre deux essais; on les a finalement éliminés après cinq essais. On a accoutumé les animaux à leur environnement pendant une heure et, après des mesures initiales, on a introduit les composés à étudier (solutions, bâtonnets, disques, onguents...)
dans le sac conjonctival d'un oeil, l'autre oeil non traité servant de témoin. On a effectué des mesures de la pupille 5, 30, 90, 210 et 360 minutes après le traitement. On donne ci-dessous les diamètres moyens des pupilles et
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chaque série (six lapins). On a mesuré le diamètre des pupilles à l'aide d'un pupillomètre de LUNEAU et COFFIGNON dont le principe de fonctionnement consiste dans .la superposition de l'image virtuelle d'un faisceau de lumière rouge de diamètre variable dans le plan de l'iris. Avec un diaphragme réglable, on ajuste le diamètre du faisceau de rayons de lumière rouge afin que ce diamètre coïncide avec celui de la pupille. On enregistre directement
le diamètre du diaphragme en millimètres. Les résultats de ces essais apparaissent dans le tableau suivant:
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L'activité myotique totale est une expression équivalente à la réponse biologique totale et s'exprime sous la forme de l'aire sous la courbe représentant la variation de dimensions de la pupille à partir du moment où la dose a été administrée jusqu'au moment où le diamètre de la pupille est revenu jusqu'au diamètre témoin. L'aire de la courbe de réponse est obtenue à partir d'un graphique des dimensions ou diamètres de la pupille en fonction du temps
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l'oeil témoin.
*)1(
L'effet est remarquablement meilleur que celui d'une solution après 210 minutes.
EXEMPLE 2
On a intimement mélangé un mélange de 25 g
de pamoate de pilocarpine d'un calibre des particules de 0,250 mm et de 75 g d'hydroxypropyl cellulose (KLUCEL HF) d'un calibre des particules de 0,250 mm en se servant de procédés de mélange de poudres sèches classiques, comme
un mortier et un pilon, un mélangeur à double coquille,
un mélangeur planétaire et analogues. On a ensuite
fait passer le mélange à travers un tamis à mailles de
0.59 mm et on a remélangé le tout. On a ensuite intro- duit une petite quantité (2 à 5 g) du mélange au centre d'une feuille d'aluminium sèche et propre d'une épaisseur d'environ 0,7 mm dont la surface était revêtue d'un lubrifiant comme de la lécithine appliquée à partir d'un aérosol de cette dernière et un régulateur d'épaisseur
(cale) d'environ 1 mm a été placé à chacun des quatre coins de la feuille d'aluminium. Une seconde feuille d'aluminium lubrifiée d'une épaisseur d'environ 0,7 mm
a été placée au-dessus de la première et le tout a été transféré dans une presse hydraulique, comme une presse Carver de modèle B, entre deux plateaux de 15,25 x 15,25 cm équipés pour le chauffage et le refroidissement; on a d'abord préchauffé le plateau supérieur et le plateau inférieur jusqu'à une température d'environ 93[deg.]C. On a ensuite fermé la presse et on a soumis la matière à une pression manométrique d'environ 4.536 kg, tout en maintenant les plateaux à la même température. Après une minute, on a fait circuler de l'eau dans les plateaux afin de refroidir le produit tout en maintenant la pression. Après environ 2 minutes, on a supprimé la pression et on a sorti le produit sous la forme d'une fine feuille gaufrée.
On l'a ensuite découpée en petits rectangles d'approximativement
10 mm x 4 mm ayant une épaisseur d'environ 0,8 mm et contenant environ 2 à 4 mg de pilocarpine par dose unitaire.
Les implants ophtalmiques ainsi obtenus ont été testés en ce qui concerne l'activité myotique chez des lapins en utilisant les procédés décrits à l'exemple 1. En même temps, on a administré une solution classique de pilocarpine comprenant une dose équivalente de pilocarpine, à un groupe de lapins. Les résultats de ces essais apparaissent dans le tableau qui suit:
Diamètres moyens des pupilles - mm.
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Le tableau ci-dessus démontre l'effet myotique prolongé obtenu lorsque la pilocarpine est administrée sous la forme de l'implant rectangulaire formé avec l'hydroxypropyl cellulose.
Les implants ophtalmiques susmentionnés ont été introduits dans un coffret et ont été laissés au contact de l'air pendant 2 jours à la température ambiante et
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ques d'un poids initial d'environ 18 mg ont vu leur poids s'accroître jusqu'à 20 mg en l'espace des 2 jours prouvant ainsi une absorption de 2 mg d'eau, soit environ 11% sur la base du poids total de l'implant. L'effet plastifiant de l'eau rend les implants plus mous et plus souples.
EXEMPLE 3
On a utilisé le mélange de pamoate de pilocarpine et d'hydroxypropyl cellulose préparé à l'exemple 2 pour la fabrication d'un filament extrudé dans
un équipement d'extrusion classique, de la manière suivante:
On a réglé la commande de chauffage de l'appareil de moulage Mini-Max de la société Custom Scientific Instrument (Modèle CS-183), à 200[deg.]C. Après une durée
de chauffage suffisante de l'appareil, on a tourné le bouton d'entraînement du rotor et on a introduit approximativement 0,5 g du mélange en vrac pulvérulent dans
la cuvette. On a obtenu un filament du diamètre souhaité
(inférieur à 1-2 mm) en étirant l'extrudat sous traction constante, la force exercée sur l'extrudat chaud déterminant le diamètre du filament. Les filaments sous la forme de joncs préparés de cette manière ont été découpés en longueurs d'environ 10 mm ayant une teneur en pilocarpine de 1,9 mg. On a testé ces bâtonnets en ce qui concerne la réponse myotique provoquée dans l'oeil du lapin en utilisant le procédé d'essai décrit à l'exemple 1, les résultats obtenus apparaissant dans le tableau suivant:
Diamètre moyen de la pupille - mm
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On a introduit les implants ophtalmiques précités dans un coffret et on les a laissés en contact pendant 2 jours avec de l'air à la température ambiante
<EMI ID=18.1>
ques d'un poids initial d'environ 18 mg ont vu leur poids s'accroître jusqu'à 20 mg en l'espace de 2 jours, apportant ainsi la preuve d'une absorption de 2 mg d'eau, soit
11% sur base du poids total de l'implant. L'effet plas- tifiant de l'eau rend l'implant plus mou et plus souple.
On peut également mouler les implants ophtalmi-
ques par injection en utilisant le même équipement et
un moule à logement unique ou à logements multiples.
EXEMPLE 4
On a intimement mélangé un mélange de 16,25
parties en poids de nitrate de pilocarpine d'un calibre de 0.250 mm et 83,38 parties en poids d'hydroxypropyl. cellulose et on a intimement mélangé ces ingrédients
pour ajouter ensuite au mélange ainsi obtenu 8,37 parties
de propylène glycol dans un mélangeur à haut pouvoir de cisaillement. On a ensuite comprimé une petite quantité
du mélange ainsi obtenu en utilisant le procédé décrit à l'exemple 2 de façon à obtenir une mince feuille solide
du mélange que l'on a découpée en implants de formes rectangulaires d'environ 10 mm x 4 mm, présentant une épaisseur d'environ 0.8 mm. On a testé les implants ophtalmiques contenant 3,4 mg de pilocarpine ainsi obtenus sur des yeux de lapins en ce qui concerne la réponse myotique, les résultats obtenus étant les suivants:
Diamètre moyen de la pupille - mm Durée
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EXEMPLE 5
On a mélangé, selon les procédés décrits à l'exemple 4, un mélange constitué de 17,5 parties en poids d'alginate de pilocarpine, de 74,25 parties en poids d'hydroxypropyl cellulose (KLUCEL HF) et de 8,25 parties en poids de propylène glycol selon les procédés décrits
à l'exemple 4. On a comprimé le mélange ainsi obtenu selon les procédés décrits à l'exemple 2, de manière à obtenir une mince pellicule que l'on a découpée de façon à obtenir des implants de formes rectangulaires de 10 x 4 mm et d'une épaisseur d'environ 0,8 mm. On a testé les implants contenant environ 2,2 mg de pilocarpine sur des yeux de lapins, selon le procédé d'essai décrit à l'exemple 1,
les résultats obtenus étant les suivants:
Diamètre moyen de la pupille - mm Durée
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EXEMPLE 6
On a comparé les effets myotiques d'une solution classique de pilocarpine et d'un implant à base d'alginate de pilocarpine solide, préparée selon Loucas et coll.,
en utilisant le procédé d'essai sur lapins décrit à l'exemple 1. Au cours de ces essais, on a utilisé des doses de 9,7 mg de pilocarpine. Les réponses myotiques sont présentées dans le tableau qui suit:
Diamètre moyen de la pupille - mm
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REVENDICATIONS
1. Composition médicinale solide caractérisée par le fait qu'elle est constituée par une quantité thérapeutique d'un agent médicinal et de l'hydroxypropyl cellulose.