CS203148B2 - Process for preparing terminal octapeptidamid-sulphatestere of cholecystocinin-pancreozymine - Google Patents
Process for preparing terminal octapeptidamid-sulphatestere of cholecystocinin-pancreozymine Download PDFInfo
- Publication number
- CS203148B2 CS203148B2 CS772946A CS294677A CS203148B2 CS 203148 B2 CS203148 B2 CS 203148B2 CS 772946 A CS772946 A CS 772946A CS 294677 A CS294677 A CS 294677A CS 203148 B2 CS203148 B2 CS 203148B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tert
- protected
- group
- sulfur trioxide
- octapeptidamide
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 sulfate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- ORTYMGHCFWKXHO-UHFFFAOYSA-N diethadione Chemical compound CCC1(CC)COC(=O)NC1=O ORTYMGHCFWKXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003675 diethadione Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby teirainálního oktapepPidianid-suUlátesteru cholecystoklninpankcroozjminu vzorce I,
L-Asp-L-sTyrsLsMetsGlysLsTrp-L-Met-L-Asp-L-Phe-NHj(I)
I
SOjH jakož i solí tohoto esteru
Ivy a Oddberg (Amir. J. Ptyssol. 86, 599 /1928/) isolovali' v roce 1928 ze střevní sliznice účinnou látku vyrvoáávjící kontrakci žlučníku, kterou nazvali cholecystokinin. Později Harper a Rape г (J. P^sú-oI· 102, 115 /1943//) isolovali z extraktů střevní sliznice účinnou látku zvySující sekreci slinivky břišní, kterou nazvali pankreozymin”. Mutt a Joopes (Acta Chem. Seand. 18, 2 40β/1964/) potom prokázán, že , obojí biologické účinky vyvolává stejná sloučenina - hormon, který nazvali choйecystokinin-pai^kreozsiin’'. Titíž badatelé objevvii sled tohoto hormonu - , Lys-Ala-ProsSersGly-Arg-Vaa-SersMetsIls-Lys-Asn-LetsGlnsSer-LeusAspsProsSer-His-Arg-Iae-Ser-Usρ-Syr(OOнH)Met-Gay-Trp-Met-Asp-Phe-NHg (Biochem. J. 22b 678 /1971//).
Oldeti a PLuscec uylthe1isovali C-tenninální okteρeetid-sutfátester cholecystokiiii-pankreozyminu a četná jeho analoga a zjistili, že oktapeetidεjaid-sutfáze1ter, jakož i některá jeho analoga jsou podstatně účinnější než celá m^o^l^Jk^la (J. Am. Chem. Soc. ,22, 195 /1970/); J. Med. Chem. 23» 349 /1970/); maďarské patenty č. 162 875 a 163 6215).
Tento oktapeptidедmddsutfázest1r může být použSit v dávkách asi od 10-6 mg/kg jako užitečný diagnostický prostředek namísto chol1cyutokinin-aink1eozsmi.nu při vyšetřování k on trakt ibility žlučníku a sekrece slinivky břišní (viz maďarský patent č. 162 875). Při novějších výzkumech bylo také zjištěno, že b^ta]^€^{^Pt.dia^mi-s^uUl^i^teÍ^<ter vyvolává silný relaxační účinek na kruhové svalstvo sphincteru Oddib, pročež tento ester může být pouUit v terapii k odstranění křečí, které se vysilují po operacích žlučníku . (viz. M. A. frinitti, B. Ribin, S. Engel: J. Aner. Digestive E^eases 15. 149 /1970/). *
Způsob výroby tohoto nktkpeptii1kImdiSuUfá testeru je znám z prací tandetbho a spolupracovníků (maďarský patent č. 162 875; DOS 1 922 185; J: Am. Chem. Soc. 02. 195 /1970/). Chráněný oktapeptidamid a k jeho synthese potřebné meziprodukty se připrav:! metodami zná- . mými z - chemie peptidů, potom se tyrouitlová část, způsobem . známým z působením kompPexní sloučeniny pyridinu a kysličníku sírového esterifikuje zbytkem kyseliny sírové a nakonec se chrániči skupiny odstraní acidolysou kyselinou trffuoooocoovou.
Tento způsob dává výtěžky asi 30 %. Podle jhiého způsobu stejných autorů se volný oktapeptidamid při nízké teplotě zpracuje s koncentrovanou kyselinou sírovou, popřípadě siPsí kyseliny sírové a lklitpUyiroggenuUfátu,- přičrnž nktapeptiiιa!pdi8uUfátester se získá v nízkém vý-t^ku (10%) a jako v^<3í<^;Js:í. produkt vzniká p^pt^ obse^uuící' značná nn^tv! sulfonovaného tymsim.
Nyní bylo nalezeno, že estarifikace chráněného oktapeptidemidu zbytkem kyseliny sírové se může podstatně urycOUit, když se namísto komplexu pyridin-kysličník sírový pou^je komplexu připraveného z terciárního aminu nbsukuιUíoíUn nejméně jednu alkyl skupinu a - ’ kyssičníku sírového, v přínnooUi některého etheru. Bylo také pozorováno, že k chránění tryptofanu proti Urc^uty^i a oxiteci v l:Leβ:kaUře toporučovaná K^-foirnyl stopina (viz D. ΙμιρΜν, C. H. Li, J. Org. Chem. 33. 2594 /1973/) s překvapením může být také - s úspěchem pouužta k chránění tryptofanu proti sulf onač i během přípravy sulfát-esteru.
Při odstraňování chránících skupin kobdnlysou bylo dále zajmavým způsobem zjištěno, že jinak známá kyselá - hydrolysa uulfáttuttrové skupiny nenastává ani po dlouhém, víotUndinovém působení, když se na sůl aH^cckého kovu chráněného - oktapeptidemidu působí přebytečnou trffUnooocnovnu kyselinou nebo perkaptoβtUanuulfonovou kyselinou. PouHt! těchto tří nových opatření je tedy možno piři výrobě nktkpeetiiιknPdi8uUfá testeru dosá^^out podstatně lepších výsledků než metodami - známými z lieeratury.
Podstatou vynálezu je nový způsob - výroby ttopinélníUo oktkpeptiiιanP(liSuUfátesteru cUoltcystnlinnn-etnktnoypu vzorce I,
L-Aup-L-Tyr-L-Mtt-Gly-LτTppLL-MetLL-UspLLpUhe-NHg (I) so3H vyznačený tím, že se chráněný oktkptptidkpid obecného vzorce II,
Χ-Α^-Τ^-Μ,Ι^^-Τγρ-ΜθΙ-^ΡρΠιθ-Ν^
Y FOR W (II) kde značí
X Ure iUutyloУťkabnnnyOvoou , kβbnobenzoзyLnvnuu nebo - alfa, e<fkaibmttUyl-3, benzylnxylaobonylovou skupinu,
Y tereiUuУyOxxlOvnul - benzyloxyovouu nbbo hydroxyovoou skupinu,
W ttro.iutyloxylovnu, benzyloxylovou neboohydroxylovou stopinu,
FOR f omylovou skupinu, v příto^i^t^^t^tL - cyklického etheru, s výhodou v příonoot.1 di^oxanu nebo tetreUyirolUrknu, esterifitoje komplexem tvořerým kysliCnkeim sírovým a trailkylminem obskhuuíd alkylstopiny s 1 až 4 - atomy uhLíku, s výhodou treeUkykадLnn(P, nebo cykicclým terciární! aminem, který může mít v kruhu také atem kyslíku, subetiuuoviMým alkyl stopinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou N-alkylmorfolinm s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přiCimž poměr oktapeptidemidu a kopplexu aminikksSičiík sírový je v rozmezí od 1:10 do 1:30, získaný sullátester se působením hydroxidu alkalického kovu převede na alkalickou sůl a tí se současně odštěpí na tryptofanové jednotce přítomné formylové chránící skupina a potom se acidolysou odstraní ostatní chránicí skupiny.
Jako terciárního aminu obsahujícího nejméně jednu alkylskupinu může být použito s výhodou N-alkylmorfolinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, obzvláště --ppethlmirfioinu; ^ιηρίίβοαιί sloučenina terciárního aminu může být připravena znémým způsobem, například reakcí aminu s kyselinou chlorsulfonovou. Jelikož chráněný oktapeptid, sloužící jako výchozí látka při způsobu podle vynálezu, se uvádí v reakci s . Παπρ^^οι! sloučeninou aminu a kysličníku sírového v přítomnosti některého etheru, s výhodou dioxanu, je účelné provést přípravu komplexu již v reakČní prostředí obsahující ether, například ve . spísí divanu a dipethylfoíapidu.
Jako výchozí sloučenina použitý chráněný oktaleltidερid může být vystavěn známým Způsobem, kon den sací fragpentů nebo postupným napoj ováním jednotlivých v pořadí, přičemž může být použito syntetických metod známých .v chemii peptidů - acylace směsnými anhydridy, aktivníi estery, azidy nebo v lřítopnosti dicyklrhexylkarbrdiiρidu, nebo také takzvané synthesy v pevné lázi, při které může sloužit jako výchozí látka C-terminální tminoSkrseliiα, vázaná na pevném polymerním nosiči karboxylovou skupinou.
Funkční skupiny, které se nezúčastňují reakcí, se při provádění reakcí vhodně chrání; k chránění těchto skupin se použžjí takové známé cCrání.cí skupiny, které se po reakci mohou snadno obvvláště hydrolysou, a^Jo^sou, ^draz^o^sou nebo redukcí. Indolový atom dusíku u tryptofanu se chrání forpylovou skupinou, protože tato chránicí skupina při acidolysách prováděných během výstavby peptidové molekuly zabraňuje vzniku nežádoucích terc.butylderivátů.
Použití odp^^dejících koppinací chránících skupin lze dosáhnout toho, že tyto chránící skupiny, použité na rozdíltých pístech peptidového řetězce, jsou odstranitelné známými metodami, například hydrolysou, аciSolysru, rydralinolysru nebo redukcí žádaným způsobem, selektivně nebo současně.
. Při jednom výhodném provedení způsobu podle vynálezu se pobije výchozího ' chráněného rktαpeltidjpidu obecného vzorce II, který na místě X obsahuje terc.bttyrοxykаrboiLylovou skupinu a na místě Y terč.butyoxxyskupinu jako chránicí skupiny. Na tento chráněný oktaleltidjpid se pak působí roztokm komplexu N-miehhУnirrfSinikysličník sírový, který se pouuije ve 20 až 30násrbném přebytku, v dioxanu nebo ve spisi dioxanu a dimethylfonnapidu, a převede se tak na rdploVdsjící sullátester.
Takto získaný chráněný rktapepliSlмnids-užfláester se pak vodným roztokem 2 poo-ekvivalentů hydroxidu sodného převede na sodnou sůl a nakonec se odstraní terc.iutyloxykarirnylová a popřípadě terč.butoxylová ochranná skupina pomocí spisi 70 až 80 objemových % kyseliny trifunoroctevé, 5 až 10 objemových % pprkaptoethanolu, 5 až 10 objemových % vody a 5 až 10 objemových % anis^u, nebo s výhodou 3-íolární roztokem kyseliny. р^кер^в^еюsulfonové v ledové kyselině octové. Tímto způsobem se .získá žádaný rktaleptiSemdsužfátester v čistotě SosЪaδcιžϊcd pro praktické účely; je-li však .přece třeba produkt dále čistit, tedy se ohromatografuje na sloupci silikagelu za porážtí spisi stejrých dílů ethylacetátu a spisi pyridinu, kyseliny octové a vody 20:6:11.
Při způsobu podle vynálezu jako výchozí látka použitý chráněný rktaleltidapiS BOC-AspíotBO-Tzr-Met-Gly^rpfFOJO-Met-Asp-Phe-NH2 se vý^dni lři1rtvd ^sle^jícíp z1ůsrieí:
L-Methroril-L--tp1ratgy-L-feiylalanintpis se acyluje —-terc. iULtyloxyktririyl-—‘-forpyl-L-tryltofailenttchlrrfeiylesterep a lrtsí se u získaného chráněného tetrapeptSaíiSu obvyklým způsobem odstraní N-terc.bityloxykarbonylová chráníci skupina účinkem 1 N kyseliny chlorovodíkové v ledové kyselině octové. Tímto způsobem získaný N^formyy-L-tryptofyl-L-meehionnt.-L-asparagyt-L-fenylalaninímid se acyluje terc.butylooykarboonrt-L-meehhonntglyc inpen hac hlorfenylesherem.
Získaný chráněný hezoapeptid se isoluje obvyklým způsobem, herc.tuityooxykarbonylová chránicí skupina se odstraní a získaný L-eeehiioil-ggytct-Ni-formyl-L-tryptofyl-L-enthionyl-L-asparayylfenylalaninemid se acyluje teгc.butyl-L-tyrosinΓrihhlгreetyeeseгeem. Po odddlení produktu obvyklým způsobem a odstranění chránící skupiny získaný L-tyrosyl-L-methion^G.glysyl-N^-formyl-iL-trjrptoíyi-L-metMonyl.-L-aspiMraarl-^fenylalaninmto se acy luje pentlchllrfeiylesteeгl tnгc.butylooylarboliУ-bbetlterc.buty1-Llasparagové kyseliny, přičimž· jako produkt se získá žádaný chráněný oktapeptid^id.
Způsobem podle vynálezu ve vysoké Čistotě i vysokém výtěžku získatelný lktapeppidlmid-sulfá tester obecného vzorce I je jak po stránce charakteristicích fyzlkéinicheeiclých vlastností, tak také po stránce fairaakoloyických účinků identický s produktem získarým známými metodnni. V dávkách 2 až 10 mg/ky i. v. vyvolává tato sloučenina u psů značné kontrakce žlučníku a relaxaci sphicteru Oddii. Produkt může být pouuit jak pro diaynostické, tak pro terapeutické účely. Pro parenierálií (intravenosní nebo sublktármí) podávání, jakož i pro přípravu bucálních přípravků se lktlpeePii^amdislfátestnr převede obvyklým způsobem na farmaceuticky vhodné soU.
V tomto popisu používané zkratky, popřípadě krátká ' označení aminoOkrtee:Ln a peptidových derivátů o^jdc^oíč^íIzí nomenniatuře doporučované IUPAC-IUB, viz J. Biol. Chem. 24*7 977 (1972); dále bylo použito následnících zkratek:
BOC = terc. Ь^у1ооу11гЬшуУ,
Cbz = laгbobenzoxy,
Ddz = llfа,аffа-einhtУyl-3)ii·eimθtloyynerlzylootilгblnyl, ,
O^Bu = torč.butylooy,
OBbI = benzylooy,
FOR = formyl.
Způsob podle vynálezu, jakož i příprava výchozích látek,·popřípadě meziproduktů je blíže osvětlena v .níže uvedeném příkladu. V příkladu uváděné body tání byly stanoveny na Dr. Tottoliho' přístroji (výrobce: Firma Buhi, ·Švýcarskoo. Chrlmeahlyгfické zkoušky na tenké·vrstvě byly prováděny na sillaageOoíih destičkách (Silicagel nach Stáhl) s následnícími systémy rozpouštědel:
1. Ethylacetát - (pyгiiin-kyselinl octová-voda 20:6::1) =1:1
2. Ethylacetát - (pyгidin-ktsnlinl octová-voda 20:é^:111 =6:4
3. Ethylacetát - (pyгidin-kyselina octová-voda 20:é^:111 =8:0
Čísla uvedená v závorkách u · hodnot · se vztahuj na uvedené systémy rozpouštědel.
P ří k la-d1
L-AspPlгαyl-(Ohy(lroxooylloflitL-tyyгoyl-LLπmthionyitggytcl-LLtгyptlfy1-L-enthiliyl-L-lsparagtl-L-fθnylaaiiinlmii
1,6 ml · (25 m^mD kysleiny chlorsulfonové se rozpustí ve 2 ml chloroformu a za intensivního míchání při -10 °C se přidá roztok 3,3 ml (30 mj^mD N-eenhyУmolΓfliiU ve směsi se 3 ml dioxonu a 3 ml di^i^lthyl^f^omi^e^i^^. Ke vzniklé suspensi se po 5 minutách přidá roztok 1,25 g (1,0 meel) tnгi.butylloyllrboonУ1bbna-tnri.blty1nsplraяУ.-L-tyrosy1-L-eethiliyl-glycyl-N· -forayl-L-tryptofyl-N-enthioiyl-L-aspara^yУ-L-fniyll1lniil v 8 ml dimethylformamidu.
Sméěs se míchá 3 hodiny při teplotě místaosti, potom se ochladí na 0 °C a za míchání se přidá 5 ml 4 N hydroxidu sodného. Roztok te zahustí k'tuchu, zbytek te roztírá s 20 ml vody ochlazené na 0 °C nerozpustný produkt se odfiltruje, promyje se dvakrát 20 ml vody, pak jednou 20 ml etheru. Tímto způsobem získaný surový chráněný · sktapeptidMIlidfЗsSfátester se pak rozpětí ve směsi 25 ml methanolu a 25 ml vody a hodnota pH roztoku se 'nastaví 2 ml 4 N hydroxidu sodného na 8. '
Po 20 minutách se roztok odppaí, zbytek se rozetře se směsí aceton-ether 1:1, odfiltruje se a promyje se etherem. Tímto způsobem získaný produkt se rozpustí ve směsi 8 ml kyseliny ti^i^ířL^e^i^e^c-^e^vé, 1 ml vody, 1 ml anisolu a 1 ml merkaptoethanolu, předem ochlazené na 0 °C, roztok se ponechá stát 3 hodiny při 15 až 20 °C a potem se za míchání vlije do 100 ml etheru.
Tímto způsobem se získá 0,90 g L-atparagyl-(0-hldrsxyУsSisnyl-L-tlrssll)-L-oethionyl-glycyl-L-trypSifyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-fenylalaninадids (77 % teorie); Rf (1) = ·0,4. V případě, že získaný produkt obsahuje ještě nečistoty, může být čištěn chromátograiováncm na sloupci 80 g silikagelu; k eluci se pouuije směs ethylacetátu, pyridinu, kyseliny octové a vody v poměru 37:20:6:11.
Jako výchozí látka pro shora uvedenou synthesu sloužící terč.butyloxykarbonylíbeta' -terč.butll-L-atparagll-L-tlrssll-L-methisnll-Ni-isrmyl-L-trlptsill-L-methisnyl-L-atparagyl-L-fenllalaninmif může být nejvýhsedlC ji připraven takto:
a) N-terc.butyloxlkarbsnyl-Ni-isrmyl-L-tryptsiyl-L-methisnyl-L-asparagl-L-ienylala- ninamid ' .
22,34 g (50 mol) L-meehionnl-Lasparagyl-L·-ienllalaninaoifhydrochloridu, připraveného podle I. M. Davey, A. H. Laird, I. · S. Morley: J. Chem. ' Soc. 1966, 555, se rozpustí ve 200 ml dimethy.lforaamidu, přidá se 11,1 ml (100' ·' rand) N-Imehylmorr olinu a 28,.9 g (50 ml) N-tθrc.butllsxykarbonll-N1-i,sroyl-L-trlptsienpentschlorfenylesteru.
Hoediota pH roztoku se přídavkem ' dalšího N-moehhlLnorrolinu nastaví na 7 až 7,5· Po 12 · hodinách se reakční směs zahltí ·na objem 50 ml a za · intensivního míchání se vlije do směsi 200 ml 5% roztoku kalismhydrogéncsSiátu a 100 ml etheru prostého peroxidů, předem ochlazené na 0 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se etherem a usuší. Získá se 26.g čistého B(°-teerapept^am^u' ·(72 % teorie); bod tání 209 °C; [al^^0 = -22° (c = ' 2 ; v dimethylf omamidu); Rf (2) = 0,7
b) terč .l:sltyloxlkarbsnyl-L-meehiorylglylinpeetachlforeenleeter
1,9 g (6,2 mml) terc..'bulyOoxykarbsnll-L-oethionylgllcinu, připraveného poedLe ' M. A. taddeti, I. Pluscec, E. F. · Sabo, J. T. Scheehan, N. Willims: J. Ao. Chem. Soc. 92. 195 (1970), a 1,92 g (7,2 mnc>l) pentachlorienolu se rozpětí v 31 ml dimethylf oimamidu. Směs se ochladí na 0 · °C a za míchání se po kapkách přidá roztok 1,41 g (6,85 mnc>l) dicyklohexylkarbodilmidu v 6,2 ml dimethylfomiamidu a při této teplotě se míchá 1 hodinu.
Reakční směs sé ponechá stát · přes noc při teplotě oístnosti, potom se odfiltruje vyloučená dicyklrhexyLmočovine a filtrát se·· zahltí za sníženého tlaku. Odparek se · roztírá s etherem, ziiltjuje, promyje se etherem a překrystaluje · se z patnáctináootmého m^c^o^s^1Lv:í ethanolu. Tímto způsobem se získá 2,19 g terc.bu,tyroxykarbsnyl-L-meehionnlglycinpentachlorienylesteru (63,6 % teorie); bod tání 169 až 171 °C; R^ = 0,8 (chlorofom-methano! 8:2).
c) terč. butlloxykarboryl-L-methioryl-glylyl-Ni-isrool-L-trlptoill-L-methionll-L-atparagll-L-fenllalanCnmif
25,3 g (35 mmol) N-terc. butyl oxy karbonyl-^-f ormyl-L-tryptofyl-L-me thi onyl-L-a sper аgyl-L-fenylalanylamidu se rozpustí ve 120 ml N kyseliny chlorovodíkové v ledové kyselině octové. Po 90 minutách se roztok odpaří na poloviční objem e přídavkem 500 ml etheru se vysráží tetrapeptidamidhydrochlorid. Získané sůl se odfiltruje, pranýje etherem a vysuší. Získá se 20,3 g Ni-formyl-L-tryptofyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-fenylelanylamidhydrochlorid (88 % teorie); bod tání 207 až 209 °C.
3>3 g (5 mmol) shora uvedeného tetrapeptidamidhydrochloridu e 2,77 g (5 mmol) terč· butyloxykarbonyl-L-methionyIglycinpentachlorfenylesteru se rozpustí v 25 ml dimethylformamidu a přidá se 1,11 ml (10 mmol) N-methylmorfolinu·. Po 24 hodinách se reakční směs ve vakuu odpaří na poloviční objem, potom se za míchání vlije do směsi 5θ ml 5% roztoku kaliumhydrogen8ulfátu a 30 ml etheru· Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, potom ethe- * rem a vysuší se. Získá se 3,7 g tore.butyloxykarbonyl-L-methionyl-glycin-Ni-formyl-L-tryptofyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-fenylalaninamidu (81 £ teorie); bod tání 172 až 179 °C Rf (3) = 0,45-
d) terč.Butyloxykarbonyl-L-tyrosyl-L-methionyl-áiycyl-N^-formyl-L-tryptofyl-L-methionyl-L-asparagyl-L fénylalaninemid.
3,65 g (4 mmol) terc.butyloxykarbonyl-L-methionylglycyl-Ni-forniyl-L-tryptofyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-fenylalanylamidu se rozpustí v 15 ml roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkové v ledové kyselině octové. Po 30 minutách se hexapeptidemidhydrochlorid vysráží přidáním 300 ml etheru, odfiltruje se, promyje etherem a vysuší. Získá se 3,2 g L-methionyl-glycyl-Ni-formyl-L-tryptofyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-fenylalaninamidhydrochloridu (94 % teorie); bod tání 130 až 132 °C.
3,2 g (3,77 mmol) shora uvedeného hexapeptidemidhydrochloridu a 1,84 g (4 mmol) terc.butyloxykarbonyl-L-tyro8in-2,4,5-trichlorfenylesteru se rozpustí ve 25 ml dimethylformemidu a přidá se 0,9 ml (8 mmol) N-methylmorfolinu. Reakční směs se ponechá stát 24 hodin, pak se odpaří na poloviční objem a za míchání se vlije do směsi 50 ml 5% roztoku kaliumhydrogensulfátu a 30 ml etheru. Srelenina se odfiltruje, promyje se vodou, potom etherem a vysuší se. Získá se 3,7 g terč.butyloxykarbonyl-L-tyrosyl-L-methionyl-glycyl-N^-formyl-L-tryptofyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-fenylalaninemidu (92 % teorie); R^ (3) = 0,55*
e) terč.Butyloxykarbonyl-beta-terč.butyl-L-asparagyl-L-tyrosyl-L-methionyl-glycyl-N1-formyl-L-tryptofyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-fenylalaninamid
3,7 g (3,45 mmol) terc.butyloxykarbonyl-L-tyrosyl-L-methionyl-.glycyl-Ni-formyl-L-tryptofyl-L-methionyl-L-asparagyl-L-fenylalaninamidu se rozpustí v 15 ml N kyseliny chlorovodíkové v ledové kyselině octové. Po 30 minutách se přidáním 300 ml etheru vysráží heptapeptidamidhydrochlorid, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší. Získá se 3,45 g L-tyrosyl-L-methionyl-glycyl-N^-formyl-L-tryptofyl-L-methionyl-L-asperagyl-L-fenylalaninamidhydrochloridu (99 % teorie).
3,04 g (3,0 mmol) shora uvedeným způsobem získaného heptapeptidamidhýdrochloridu a
1,7 & (3,17 mmol) pentachlorfenylesteru kyseliny terč.butyloxykarbonyl-beta-terč.butylaspařagové se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu a přidá se 0,7 ml (6,3 mmol) N-methylmorf olinu. Reakční směs se ponechá stát 24 hodin, potom se za míchání vlije do směsi 50 ml 5% roztoku kaliumhydrogensulfátu a 30 ml etheru. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, potom etherem a vysuší se. Tímto způsobem se získá.3,01 g terč.butyloxykarbony1-beta- terč. butyl-L-a sparagyl-L-tyro syl-L-me thi onylglycyl -N^ -f ormyl-L- try pt of yl -L-me thi onyl-L-asparagylfenylalaninemidu (80 % teorie); R^ (3) = 0 7.
Příklad 2
Postupuje se jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo N-methylmorfolinu použi jí 4,2 ml (30 mmol) triethylaminu, výtěžek: 0,85 kg (72,7 %).
Příklad 3
Postupuje se jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo N-methylmorfolinu použije 6,2 ml (30 mmol) tributylaminu, výtěžek: 0,82 kg (70,1 %).
Příklad 4
Postupuje se jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo N-methylmorfolinu použijí 4,1 ml 430 mmol) diisopropylethylaminu, výtěžek: 0,61 g (52,2 %).
Příklad 5
Postupuje se jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že se jako etheru místo dioxanu použijí 3 ml tetrahydrofuranu, výtěžek: 0,73 g (62 %).
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby terminálního oktapeptidamid-sulfátesteru cholecystokinin-pankreozyminu obecného vzorce I,L-Asp-L-Tyr-L-Met-Gly-L-Trp-L-Met-L-Asp-L-Phe-NH2SO^H (I) vyznačený tím, že se chráněný oktapeptidamid obecného vzorce II,X-A sp-Tyr-Me t-Gly-Trp-Me t-A s p-Phe-NHgY FOR W (II) kde značíX terč.butyloxykarbonylovou, karbobenzoxylovou nebo alfa,alfa-dimethyl-3,5-methoxyben-. zyloxykarbonylovou skupinu,Y terc.butyloxylovou, benzyloxylovou nebo hydroxylovou skupinu, W terc.butyloxylovou, benzyloxylovou nebo hydroxylovou skupinu, FOR formylovou skupinu, v přítomnosti cyklického etheru, s výhodou v přítomnosti dioxanu nebo tetrahydrofuranu, esterifikuje komplexem tvořeným kysličníkem sírovým a trialkylaminem obsahujícím alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou triethyleminem, nebo cyklickým terciárním aminem, který může v kruhu také mít atom kyslíku, substituovaným alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou N-alkylmorfolinem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž poměr oktapeptidamidu a komplexu amin - kysličník sírový je v rozmezí od 1:10 do 1:30, získaný sulfátester se působením hydroxidu alkalického kovu převede na alkalickou sůl a tím se současně odštěpí na tryptofanové jednotce přítomná formylová chránící skupina a potom se acidolysou odstraní ostatní chránící skupiny.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že komplex vytvořený aminem a kysličníkem sírovým se použije ve 20 až 30násobném přebytku.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, Že jako komplexu amin - kysličník sírový se použije komplexní sloučeniny N-methylmorfolinu a kysličníku sírového.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako výchozí látky se použije chráněného oktapeptidamidu obecného vzorce II, ve kterém aminoskupina N-terminální kyseliny aspara203148 gové je chráněna terc.butyloxykarbonylovou skupinou a její beta-karboxylová skupina je chráněna terc.butyleseeoovou skupinou.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že získaný chráněný oktapeptideaid-sulfátester se ve vodném roztoku převede roztokem hydroxidu sodného na sodnou sůl a současně se odštěpí f omylová chránící skupina tryptofanu.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že chránící skupiny dvojsodné soli oktapeptidamid-suufátesteru se odštěpí působeni smis.i 70 až 85 % kyseliny trifuooroctové, 5 až 10 % merkaptoethanolu,.. 5 až 10 f vody a 5 až 10 % anisolu, nebo mmrkaptoethansulfonovou kysseinou rozštěpenou v kyselině octové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76RI589A HU174500B (hu) | 1976-05-05 | 1976-05-05 | Sposob poluchenija slozhnogo oktapeptidamid-sul'fatnogo ehfira kholecistokhinin-pankreozimina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203148B2 true CS203148B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=11000996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772946A CS203148B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Process for preparing terminal octapeptidamid-sulphatestere of cholecystocinin-pancreozymine |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4102878A (cs) |
| JP (1) | JPS52156864A (cs) |
| AT (1) | AT356826B (cs) |
| BE (1) | BE854272A (cs) |
| BG (1) | BG29869A3 (cs) |
| CH (1) | CH628323A5 (cs) |
| CS (1) | CS203148B2 (cs) |
| DD (1) | DD129782A5 (cs) |
| DK (1) | DK148235C (cs) |
| FR (1) | FR2350335A1 (cs) |
| HU (1) | HU174500B (cs) |
| MX (1) | MX4867E (cs) |
| NL (1) | NL7704904A (cs) |
| RO (1) | RO74444A (cs) |
| SE (1) | SE441680B (cs) |
| SU (1) | SU659083A3 (cs) |
| YU (1) | YU39995B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5822474B2 (ja) * | 1980-06-10 | 1983-05-09 | 天野製薬株式会社 | コレシストキニン・パンクレオザイミンｃ端ペプチドアミドスルフエ−トエステルの製造法 |
| US4444682A (en) * | 1982-11-04 | 1984-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | Method of sulfation |
| US4769445A (en) * | 1985-03-04 | 1988-09-06 | Pennwalt Corporation | Process for the solid phase synthesis of peptides which contain sulfated tyrosine |
| CA2583589C (en) * | 2004-10-29 | 2012-04-24 | Sandoz Ag | Processes for preparing glatiramer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3892726A (en) * | 1969-05-27 | 1975-07-01 | Squibb & Sons Inc | Tyrosine-O-sulfate containing peptides |
-
1976
- 1976-05-05 HU HU76RI589A patent/HU174500B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-04-15 CH CH469377A patent/CH628323A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-28 YU YU1102/77A patent/YU39995B/xx unknown
- 1977-04-28 US US05/792,043 patent/US4102878A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-02 MX MX775694U patent/MX4867E/es unknown
- 1977-05-03 AT AT312477A patent/AT356826B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 SE SE7705142A patent/SE441680B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 BG BG036189A patent/BG29869A3/xx unknown
- 1977-05-04 DK DK196577A patent/DK148235C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 JP JP5171077A patent/JPS52156864A/ja active Granted
- 1977-05-04 NL NL7704904A patent/NL7704904A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 SU SU772477001A patent/SU659083A3/ru active
- 1977-05-04 BE BE177282A patent/BE854272A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 CS CS772946A patent/CS203148B2/cs unknown
- 1977-05-04 RO RO7790221A patent/RO74444A/ro unknown
- 1977-05-04 FR FR7713572A patent/FR2350335A1/fr active Granted
- 1977-05-05 DD DD7700198776A patent/DD129782A5/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH628323A5 (de) | 1982-02-26 |
| US4102878A (en) | 1978-07-25 |
| RO74444A (ro) | 1981-11-04 |
| DK196577A (da) | 1977-11-06 |
| YU110277A (en) | 1982-06-30 |
| BE854272A (fr) | 1977-09-01 |
| SE441680B (sv) | 1985-10-28 |
| DD129782A5 (de) | 1978-02-08 |
| MX4867E (es) | 1982-11-15 |
| SU659083A3 (ru) | 1979-04-25 |
| ATA312477A (de) | 1979-10-15 |
| YU39995B (en) | 1985-06-30 |
| SE7705142L (sv) | 1977-11-06 |
| NL7704904A (nl) | 1977-11-08 |
| AT356826B (de) | 1980-05-27 |
| FR2350335A1 (fr) | 1977-12-02 |
| JPS5333588B2 (cs) | 1978-09-14 |
| DK148235C (da) | 1985-10-21 |
| FR2350335B1 (cs) | 1983-10-14 |
| HU174500B (hu) | 1980-01-28 |
| JPS52156864A (en) | 1977-12-27 |
| DK148235B (da) | 1985-05-13 |
| BG29869A3 (en) | 1981-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4737487A (en) | VIP type peptides | |
| KR850001270B1 (ko) | 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| US6235876B1 (en) | Liquid phase process for the preparation of GNRH peptides | |
| US4439359A (en) | Cyclic octapeptide analogs of neurotensin | |
| JPH0357118B2 (cs) | ||
| US4275001A (en) | Process for the manufacture of LH-RH and LH-RH analogs using Glu-His(DnP)-OH | |
| HU182866B (en) | Process for preparing new tetrapeptide derivatives | |
| US3579494A (en) | C-sulfonated tyrosyl peptides related to cholecystokinin-pan-creozymin (cck-pz) | |
| CS203148B2 (en) | Process for preparing terminal octapeptidamid-sulphatestere of cholecystocinin-pancreozymine | |
| US4491541A (en) | Peptides | |
| US4038282A (en) | Pyridyl-4-methyl-succinimidocarbonate and process for its preparation | |
| US4728725A (en) | Retro-inverted peptides analogues of Bradykinin Potentiator BPP5a | |
| US3795666A (en) | Method of synthesizing peptides in the presence of a carbodiimide and of 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine | |
| US3388112A (en) | Acth active peptides modified at the nu-terminal position | |
| US5190921A (en) | Amino acids and peptides having a modified tyrosine residue, their preparation and their application as medicaments | |
| GB2130590A (en) | Peptides | |
| JPH0830079B2 (ja) | ペプチド誘導体，その製造法および用途 | |
| FI64349B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart l-pyroglutamyl-l-histidyl-glycin och dess salter | |
| US3749704A (en) | N-(omega-amino lower alkyl)-amides of 1,17-modified acth peptides | |
| US3907765A (en) | Process for preparing octapeptide intermediate for human insulin and intermediates | |
| KR100336139B1 (ko) | 신규의펩티드활성물질및그의제조방법 | |
| US3780015A (en) | Process for preparing lysine containing peptides | |
| US4247543A (en) | Organic compounds | |
| EP0375058B1 (en) | New retro-inverso analogues of trymopentin, the method for their synthesis and their use in the preparation of pharmaceutical compositions | |
| CA1284550C (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp*in5a*xx |