CS202037B2 - Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines - Google Patents
Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines Download PDFInfo
- Publication number
- CS202037B2 CS202037B2 CS785580A CS558078A CS202037B2 CS 202037 B2 CS202037 B2 CS 202037B2 CS 785580 A CS785580 A CS 785580A CS 558078 A CS558078 A CS 558078A CS 202037 B2 CS202037 B2 CS 202037B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- solution
- hydrogen
- compounds
- salts
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RZZPKSARKAGAKY-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CCCC1)NCC(COC1=CC=C(C=C1)O)O Chemical compound Cl.C1(CCCC1)NCC(COC1=CC=C(C=C1)O)O RZZPKSARKAGAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- -1 2-phenyl-2-hydroxy-1-methylethylamino Chemical group 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- DQFAEBUKXCRWHR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-2-methylpropyl)phenol Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=C(O)C=C1 DQFAEBUKXCRWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHXETLEPQKREC-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]butanamide Chemical compound NC(=O)CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(O)C=C1 GOHXETLEPQKREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVXVVYHNZUDSN-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanamide Chemical compound CC(N)CC(N)=O OTVXVVYHNZUDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)phenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURQKEKSOJDGLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[tert-butyl(hydroxy)amino]-2-hydroxypropoxy]phenol Chemical compound CC(C)(C)N(O)CC(O)COC1=CC=C(O)C=C1 MURQKEKSOJDGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060953 Ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHIOOBJZIASBFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)N HHIOOBJZIASBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical class [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (18) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 202037 (11) (B2) (51) Int. Cl.3 (22) Přihlášeno 14 02 75 C 07 C 87/127 (21) (PV 5580-78) ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (32) (31) (33) Právo přednosti od 14 0'2 74 (7401958-9) Švédsko (40) Zveřejněno 31 03 80 (45) Vydáno 15 08 83
(72) CARLSSON ENAR INGEMAR, KUNGSBACKA, PERSSON NILS HENRYAutor vynálezu ALFONS. DALBY, SAMUELSSON GUSTAV BENNY ROGER, MOLNLYCKE a WETTERLIN KJELL INGVAR LEOPOLD, SANDBY (Švédsko) (73) AB HÁSSLE, MOLNDAL (Švédsko)
Majitel patentu (54) Způsob výroby nových p-hydroxyfenoxypropanolaminů
Vynález se týká způsobu výroby novýchp-hydroxyfenoxypropanolaminů, významněúčinných sloučenin stimulujících ^-recepto-vý.
Tyto nové sloučeniny, které jsou substi-tuovanými p-hydroxyfenoxypropanolaminy,mají obecný vzorec I och^chohch^nhr -OH, —C='O, NH2 —C='O,OC2H5
OH
OR (I) nebo
Cl v němž R znamená cykloalkylovou skupinu o nej-výše 6 uhlíkových atomech nebo zbytek R3 R2 I ! —C—C—R4, I ! CH3 h v němž R2 značí vodík nebo hydroxyl, přičemžR4 značí některý z následujících zbytků nebo jestližeR2 značí hydroxyl, a R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-
202037 202037
nebo nebo jestliže R2 značí hydroxyl, a R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-díku a methylu, R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-díku a benzylu.
Cykloalkylová skupina R je s výhodou cyk-loalkyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy, jako cyk-lopentyl a cyklohexyl.
Mnohé choroby srdce jsou provázeny takrozsáhlým poškozením myokardu, že dochá-zí k srdeční nedostatečnosti. Základní slož-kou léčby srdeční nedostatečnosti je látkas pozitivně inotropním účinkem na srdce, tj.taková látka, která stupňuje kontraktilitusrdce a/nebo taková, která má pozitivněchronotropní účinek na srdce, tj. taková,která zvyšuje srdeční frekvenci. Mezi nej-častěji užívaná léčiva v současné době patřínáprstníkové glykosidy s inotropním účin-kem. Preparáty obsahující náprstníkové gly-kosidy však mají z terapeutického hlediskazřetelné nedostatky. Mejí též úzkou terapeu-tickou šíři. Jestliže jejich dávky překročí ne-znatelně dávkování, vykazují pozitivní ino-tropní účinnost, vyvolávají například arr-hytmii srdce. Požadavek léčiv s pozitivnímúčinkem, která by nahradila nebo doplnilanáprstníkové preparáty, je zřejmý. Podle vý-sledků docílených v pokusech na zvířatech,sloučeniny vyráběné způsobem podle vyná-lezu představují právě taková činidla. Po-zitivní účinek těchto sloučenin závisí na ak-tivaci adrenergních receptorů kontrolujícíchkontraktilitu srdce.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem po-dle vynálezu, jsou: 1- (2-f enyl-2-hydroxy-l-methylethyl-amino) -3-p-hydroxyfenoxypro-panol-2, ethylester kyseliny 3-(3-p-hydroxy-f enoxy-2-hydroxypropylamino) -máselné, amid kyseliny 3-(3-p-hydroxyfenoxy--2-hydroxypropylamino) -máselné, 1- (hydroxy-terc.butylamino) -3-p--hydroxyfenoxypropanol-2, 1- (2-p-hydroxyf enyl) -1-methylethyl-amino J -3-p-hydroxyfenoxypropa-nol-2, 1- [ 2- (p-hydroxyfenyl ) -1,1-dime-thylamino ]-3-p-hydroxyf enylpro-panol-2, 1- [ (2-p-chlorfenyl) -1-methylethyl-amino ] -3-p-hydroxyfenoxypro-panol-2, l-cyklopentylamino-3-p-hydroxy- fenoxypropanol-2, 1-(2-(p-hydroxyfenyl ) -1,1-dime- thylethylamino] -3- ( o-chlor-p-hydroxy-fenoxy) propanol-2. Následující solitvorné kyseliny mohou býtpoužity pro přípravu terapeuticky použitel-ných solí těchto sloučenin: kyseliny haloge-novodíkové, kyselina sírová, kyselina fosfo-rečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá,alifatické, alicyklické, aromatické nebo he-terocyklické karboxylové nebo sulfonové ky-seliny, jako je kyselina mravenčí, kyselinaoctová, kyselina propionová, kyselina jan-tarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná,citrónová, askorbová, maleinová, hydroxy-maleinová nebo pyrohroznová, fenyloctová,benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p--hydroxybenzoová, salicylová nebo p-amino-salicylová, kyselina embonová, methansul-fonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfo-nová, ethylensulfOnová, halogenovaná kyse-lina benzsnsulfohová, kyselina toluensul-fonová, naftylsujfonová nebo sulfanilová,methiomin, tryptofan, lysin nebo argimin.
Tyto sloučeniny jsou určeny k podáváníperorálně nebo parenterálně při akutní achronické léčbě srdečního selhání, speciálněselhání srdečních komor (choroba podmíně-ná snížením kontraktility komor nižší než uzdravého srdce), takové, že schopnost myo-kardu, za každé délky vlákna, vyvolat napě-tí nebo se zkrátit proti zátěži je zhoršenanatolik, že se to projeví v oběhu. Sloučeninypodle vynálezu jsou proto určeny k zlepšeníprojevů a příznaků srdečního selhání jakoje dyspnoe, cyanosa, plicní edém, zvýšenýplicní tlak, zvětšení jater a periferní edém.
Sloučeniny výráběné způsobem podle vy-nálezu mohou být použity samotné nebo vkombinaci s jinými léky, jako je podání ná-prstníkových glykosidů a diuretik. Těchtosloučenin, v kombinaci s jinými léky lze po-užít také při léčbě kardiogenního šoku, sta-vu provázeného snížením arteriálního tla-ku, což komplikuje často myokardiální in-farkt.
Další použití těchto sloučenin spočívá vléčbě bradykardie, tj. za podmínek zpomale-ní srdečního rytmu, kde lze předpokládat te-rapeutickou hodnotu sloučenin se slabým po-zitivním chronotropním efektem v kombina-ci s pozitivní inotropní účinností.
Biologická aktivita nových sloučenin by-la testována; různé provedené testy budouuvedeny a vysvětleny níže.
Příklad A jS-Adrenergní účinky isoprenalinu a slou- čenin vyráběných způsobem podle vynálezu.
Testy na anastetizovaných kočkách po před- chozím podání reserpinu 202037 6
S
Chronotropní (srdeční frekvence] a vaso-dilatační účinky: Kočkám o průměrné hmot-nosti 3 kg byl aplikován reserpin (5 mg/kgtělesné hmotnosti intramuskulárně] cca 16hodin před testem. Tato aplikace eliminova-la zcela reflexní sympatikovou kontrolu srd-ce a vaskulárního tonusu. V případě, že koč-ky byly anestetizovány Mebumalem 30 mg//kg tělesné hmotnosti i.p., bylo započato sumělým dýcháním. Oba bloudivé nervy by-ly přeťaty a krev procházející femorálni tep-nou byla vedena katetrem a čerpána zpětdo distální části cévy. Paralelně byl zapojensnímač tlaku s perfuzí a konstantním prů-tokem a perfuzní tlak byl registrován. Podobu perfuze s konstantním průtokem je per- fuzní tlak přímo úměrný perifernímu odpo-ru vaskulárního řečiště zadní končetiny.
Oběh krve v noze byl přerušen podvázá-ním. Srdeční frekvence byla registrovánakardiotachometrem spouštěným EKG. Slou-čeniny byly podávány nitrožilně ve stoupají-cích dávkách a registrovány křivky závislos-ti dávka — odezva srdeční frekvence a va-sodilatace. V tabulce I jsou udány hodnoty EDso, tj.nalezené dávky, které poskytují 50 % ma-ximálního účinku. Dále byl určen poměr dá-vek (EDso pro vasodilataci/EDso pro srdeč-ní frekvenci). Poměr dávky >1 ukazuje se-lektivní srdeční efekt. Udané hodnoty před-stavují průměrné hodnoty 4 pokusů.
Tabulka 1
Slouče- Afinita nina EDso /xg/kg (číslo- srdeční vasodi- váno frekvence latace podle příkladů)
Selektivita Průniková účinnost EDso vasodilatace_max. 100 % EDso srdeční frekvence isopre- nalin 0,05 0,01 0,2 100 I 30 >1000 >33 100 II 30 >1000 >33 86 III 62 >1000 >16 78 IV 32 >1000 > 31 86 V 11 >1000 > 90 100 VI 10 >1000 >100 97 VII 32 >1000 >100 87 VIII 28 >1000 > 35 87
Sloučeniny I až VIII vykazují cca 1/200nebo méně chronotropní aktivity isoprenali-nu ale méně než 1/100 000 jeho vasodilatač-ní aktivity. Odezva srdeční frekvence po a-plikaci látek podle vynálezu je 80 % nebovíce maxima isoprenalinové odezvy.
Nové sloučeniny se vyrábějí způsobem po-dle vynálezu, jehož podstatou je, že slouče-nina obecného vzorce IV
OH (IV) v němž R1 má význam uvedený výše,se uvádí do reakce se sloučeninou obecné-ho vzorce V, Z—CH2CHCH2—NH—R (V),
I
XI R má stejný význam jako je uvedeno vý-še, Z je reaktivní esterifikovaná hydroxysku-pina a x1 je hydroxyskupina nebo Z a xi tvoří společně epoxyskupinu.
Tato reakce se provádí obvyklým způso-bem. V takových případech, kdy se použijereaktivních esterů jako výchozího materiá-lu, sloučenina obecného vzorce IV může býtpoužita vhodně ve formě jejích fenolátů ko-vů jako fenolátů alkalických kovů, výhodněfenolátů sodného, nebo se pracuje v přítom-nosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodoukondenzačního činidla, které vytváří sůl sesloučeninou obecného vzorce IV, jako jealkoholát alkalického kovu. Výše uvedené reakce se provádějí o soběznámým způsobem v přítomnosti zřeďova-cích, kondenzačních a/nebo katalytickýchčinidel za nízké, pokojové nebo zvýšené tep-loty, přičemž je možno je provádět v uza-vřené nádobě. V závislosti na způsobu přípravy a výcho- zím materiálu, konečný produkt se získá buď ve volné formě, nebo ve formě adičních solí, což patří do rozsahu vynálezu.
Tak například bazické, neutrální nebo v němž 202037 smíšené soli mohou být získány ve forměhemiamino-, seskvi- nebo polyhydrátů. Adič-ní soli kyselin nových sloučenin mohou býto sobě známým způsobem převedeny ve vol-né sloučeniny, například bazickými činidly,například alkáliemi nebo iontoměničovýmipryskyřicemi. Na druhé straně, volné, získa-né báze mohou tvořit soli s organickými aanorganickými kyselinami. Pro přípravu a-dičních solí jsou používány takové kyseliny,které tvoří vhodné terapeuticky použitelnésoli. Takovými kyselinami jsou například kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxyleinová nebo kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, halogenované benzensulfonové kyseliny, toluensulfonová, naftylsulfonová nebo sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo argin.
Jiné soli nových sloučenin, jako napříkladpikráty mohou sloužit k přečištění volnýchbází tím způsobem, že volné získané bázese převedou v soli, které se oddělí a bázese znovu uvolní ze solí. V souhlase s blíz-kou příbuzností mezi novými sloučeninamive volné formě a ve formě jejich solí z vý-še a níže uvedeného se rozumí, pokud mož-no, pod pojmem volné sloučeniny i přísluš-né soli.
Nové sloučeniny, v závislosti na volbě vý-chozího materiálu a způsobu výroby, mohoubýt přítomny ve formě antipodů nebo race-mátu nebo jestliže obsahují alespoň dva asy-metrické uhlíkové atomy, mohou být přítom-ny jako směsi isomerů (racemátové směsi J.
Směsi isomerů (racemátové směsi) mohoubýt v závislosti na fyzikálně chemických roz-dílech složek rozděleny v oba stereoisomer-ní (diastereomerní) čisté racemáty, např.pomocí chromatografie a/nebo frakcionova-né krystalizace.
Racemáty takto získané mohou být rozdě-leny známými metodami, například pomocírekrystalizace z opticky aktivního rozpouš-tědla, pomocí mikroorganismů nebo reak-cí s opticky aktivními kyselinami tvořícímisoli se sloučeninou a rozdělením solí taktozískaných, například pomocí rozdílné roz-pustnosti diastereomerů, ze kterých lze u-volnit antipody vhodnými činidly. Vhodněpoužitelné opticky aktivní kyseliny jsou na-příklad L- a D-formy kyseliny vinné, kyse-liny di-o-toluylvinné, kyseliny jablečné, ky-seliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové nebochinové. Izolace aktivnější složky ze dvouantipodů je výhodná. K provedení reakcí podle vynálezu se po-užívá vhodných výchozích látek, které ve-dou ke skupinám původně žádaných koneč-ných produktů a zvláště ke konečným pro-duktům, které jsou specifikovány a prefe-rovány. Výchozí látky jsou známé nebo jsou-li no-vé, mohou být získány o sobě známým způ-sobem. V klinické praxi se sloučeniny podle vy-nálezu podávají orálně, rektálně nebo injek-čně ve formě farmaceutických preparátů,které obsahují aktivní složku buď jako vol-nou bázi, nebo jako farmaceuticky přijatel-nou, netoxickou adiční sůl jako je napříkladhydrochlorid, mléčnan, acetát, sulfamát nebov podobné kombinaci s vhodným farmaceu-tickým nosičem.
Zde uvedené sloučeniny podle vynálezu setýkají jak volných amoniových bází, tak a-dičních solí kyselin uvedených volných bází,ať jsou popsány obecně nebo specificky ikdyž kontext, v němž jsou takové sloučeninyuvedeny, jako například v příkladech vyná-lezu, nemusí odpovídat tomuto širokému vý-znamu. Jako nosiče pro tyto sloučeniny lzepoužít pevných, polopevných, tekutých zře-dovadel nebo oplatek. Množství aktivní slož-ky se pohybuje mezi 0,1 až 95 % hmot. nahmotnost preparátu, vhodně mezi 0,5 až 20% hmot. v injekčních preparátech a mezi 2až 50 °/o hmot. v perorálních preparátech. V přípravcích farmaceutických prepará-tů obsahujících sloučeninu podle vynálezuve formě dávkovačích jednotek pro orálníaplikaci, může být vybraná sloučenina smí-chána s vhodnými nosiči jako například lak-tózou, sacharózou, sorbitem, mannitem, škro-bem, jako bramborovým škrobem, kukuřič-ným škrobem, amylopektinem, deriváty ce- 202037 10 lulózy nebo želatiny, stejně jako kluzná či-nidla, jako stearát horečnatý, stearát vápe-natý, polyethylenglykolové vosky a podobnélátky a mohou být tabletovány. Žádají-li sepotahované tablety, napřed připravené jád-ro může být potaženo koncentrovaným roz-tokem cukru, takový roztok může obsahovatnapříklad arabskou gumu, želatinu, talek,kysličník titaničitý a podobně. Dále tabletymohou být potaženy lakem rozpuštěným vesnadno těkavém organickém rozpouštědlenebo směsi rozpouštědel. K tomu může býtpřidáno barvivo, aby byly snadno rozlišenytablety s různými aktivními sloučeninami ne-bo s různým množstvím aktivní sloučeniny. V preparátech s měkkými želatinovýmitobolkami (tvaru perliček], které sestávajíz želatiny a například glycerinu nebo v pre-parátu podobně zavřených oplatek se mísíaktivní sloučenina s rostlinným olejem. Tvr-dé želatinové oplatky mohou obsahovat gra-nule aktivní sloučeniny v kombinaci s pev-ným nosičem jako je laktóza, sacharóza, sor-bit, mannit, škrob (jako například brambo-rový škrob, kukuřičný škrob nebo amlylo-pektin), deriváty celulózy nebo želatina. Dávková jednotka pro rektální podání mů-že být připravena ve formě čípků, které ob-sahují účinnou látku ve směsi s neutrálnímitukovými základy, nebo může být připrave-na ve formě želatinových rektálních tobolek,které obsahují účinnou látku ve směsi s rost-linným olejem, nebo parafinovým olejem.
Tekuté preparáty pro orální podávání mo-hou být ve formě sirupů nebo suspenzí, ja-ko například roztoků, obsahujících cca 0,2% hmot. z 20 % hmot. popsané aktivní slou-čeniny, přičemž zbytek sestává z cukru, smě-si ethylalkoholu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Je-li zapotřebí, takové tekuté pre-paráty mohou obsahovat chuťové přísady(sacharin) a karboxymethylcelulózu (jakoplnivo].
Injekční roztoky pro parenterální aplika-ci mohou být připraveny jako vodné roztokyve vodě rozpustných farmaceuticky přijatel-ných solí aktivní sloučeniny, výhodně v kon-centraci od asi 0,5 % hmot do 0,1 % hmot.Tyto roztoky mohou obsahovat též stabili-zační činidlo a/nebo pufry a být dostupná vrůzných dávkách v injekční formě. Příprava farmaceuticky použitelných tab-let pro orální aplikaci se provádí podle ná-sledujícího postupu:
Pevné látky se melou nebo prosévají naurčitou velikost částic. Pojivo se homogeni-zuje a suspenduje v určitém množství roz-pouštědla. Léčivo a nezbytná pomocná či-nidla se mísí kontinuálním a konstantnímmícháním, spolu s roztokem obsahujícím po-jivové činidlo a navlhčí se natolik, že roz-tok je rovnoměrně rozdělen v celé hmotě,aniž by byla kterákoli částice navlhčena pří-liš. Množství rozpouštědla je přizpůsobenotak, aby získaná hmota nabyla konsistencipřipomínající vlhký sníh. Navlhčení směsiroztokem pojidla s činidlem způsobí, že čás- tice se shlukují pomalu a tvoří agregát, kte-rý se protlačí sítem ve formě ok z nerezo-vé oceli s rozměrem cca 1 mm. Hmota je pakumístěna v tenké vrstvě a suší se na sítechv sušicím boxu. Toto sušení trvá 10 hodin aje třeba je pečlivě standardizovat, neboť stu-peň vlhkosti granulátu má rozhodující vý-znam pro následující proceduru a tvar tab-let. Lze použít i fluidního postupu sušení. Vtomto případě se hmota nedává na sušicítác, ale umístí se do kontejneru, který másíťované dno.
Po sušicím stupni se granule prosévají, abyse získaly částice žádané velikosti. Za jis-tých okolností musí být odstraněn prach. K takzvané finální směsi se přidají desin-tegrační, antifrikční a antiadhezívní činidla.Po této úpravě má mít směs vhodné složenípro tabletování.
Vyčištěný tabletovací stroj se opatří sadouvhodných razidel a matric, načež se vyzkou-ší příprava na žádanou hmotnost tablet astupeň slisování. Hmotnost tablet je rozho-dující pro velikost dávek v každé tabletě avypočte se z množství terapeutického činid-la přítomného v granulátu. Stupeň kompre-se ovlivní velikost tablet, jejich pevnost ischopnost rozpadávání ve vodě. Zvláštěvzhledem ke dvěma posledním vlastnostemvolba kompresního tlaku (5 až 50 MPa] jedůležitá. Když je tabletovací přístroj seřízen,začne příprava tablet rychlostí 20 000 až200 000 tablet za hodinu. Příprava tablet vy-žaduje různou dobu a závisí na velikosti šar-že.
Tablety se zbaví ulpělého prachu speciál-ním zařízením a skladují se potom v uzavře-ných obalech až do doby expedice. Některé tablety, zvláště ty, které mají trp-kou nebo nahořklou chuť, se povlékají. Toznamená, Že se povlékají vrstvou cukru neboněkterého jiného vhodného povlaku.
Tauiery jsou obvykle baleny na zařízeníkombinovaném s elektronkovým počítačem.Balení sestává ze skleněných nebo plasti-kových lahviček, ale také krabiček, tub a o-balů přizpůsobených zvláštním dávkám.
Denní dávky aktivní substance jsou po-hyblivé a závisí na způsobu podávání, ale ja-ko obecné pravidlo platí, že pro orální apli-kaci je to 100 až 400 mg na den a při in-travenózní aplikaci 5 až 20 mg na den. V následující části popisu se objasňujepodstata vynálezu, aniž by se tím vynálezomezoval. Teplota je udávána ve stupníchCelsia. Příklad 1 2,4 g sodíku se rozpustí ve 100 ml ethano-lu, načež se přidá 21,7 g l-[2-(p-chlorfenyl)--1-methylethy lamino ] -3-chlorpropan-2-olua 18,0 g p-benzyloxyfenolu. Směs byla zahří-vána v autoklávu ve vroucí vodní lázni podobu 15 hodin. Potom byl roztok zfiltrována filtrát odpařen do sucha.
Zbytek byl okyselen 2 N HC1 a extraho- 202037 11 12 ván etherem, načež byla vodná fáze alkali-zována 2 N hydroxidem sodným a extraho-vána ethylacetátem. Ethylacetátový roztokbyl vysušen síranem horečnatým a po izola-ci získaný l-[2-(p-chlorfenyl)-l-methylethyl-amino ] -3- (p-benzyloxyf enoxy) propan-2-olbyl hydrogenován a izolován jako v příkladu 1. Má teplotu tání 122 °C.' Příklad 2
Ethylester kyseliny 3-[ (3-p-hydroxyfenoxy--2-hydroxy)propylamino]máselné byl připra-ven podle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3--p-benzyloxyfenoxypropanu a ethylesterukyseliny 3-aminomáselné jako výchozích lá-tek. Báze získaná ve formě ve vodě rozpust-ného oleje, struktura byla potvrzena pomocíNMR-spekter s určením mol. hmotnosti. Příklad 3
Amid kyseliny 3-(3-p-hydroxyfenoxy-2--hydroxypropylaminojmáselné byl připravenpodle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3-p--benzyloxyfenoxypropanu a amidu kyseliny3-aminomáselné jako výchozích látek. Bázebyla získána ve formě ve vodě rozpustnéhooleje, její struktura byla určena NMR-spek-try a stanovením ekvivalentové hmotnosti. Příklad 4 1- (Hydroxy-terc.buty lamino) -3-p-hydr oxy-fenoxypropan-2-ol-byl připraven podle pří-kladu 1 za použití l,2-epoxy-3-p-benzyloxy-fenoxypropanu a 2-amino-2-methylpropan-l--olu jako výchozích surovin. Byla připrave-na sůl s kyselinou p-hydroxybenzoovou steplotou tání 190 °C. Příklad 5 1- (2-p-Hydroxyfenyl) -1-methylethy lami-no)-3-p-hydr oxyfenoxypropan-2-ol byl připra-ven podle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3--p-benzyloxyfenoxypropanu a 2-p-hydroxyfe-nyl-l-methylethylaminu jako výchozích lá-tek. Teplota tání připraveného hydrochlori-du je 192 °C. Příklad 6 1- [ 2- (p-Hydroxyf enyl) -1,1-dimethylethyl-aminoj-3-p-hydroxyfenoxypropan-2-ol bylpřipraven podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-p-benzyloxyfenoxypropanu a 2-p--hydroxyfenyl-l,l-dimethylethyl·aminu jakovýchozích látek. Teplota tání hydrochloriduje 219 °C. Příklad 7
Způsobem podle výše uvedeného příkladu1 se připraví l-[2-fenyl-2-hydroxy-l-methyl-ethylamino]-3-p-hydroxyf enoxypropanol-2, který má teplotu tání 163 °C. Jeho strukturabyla stanovena za použití NMR. Příklad 8 l-Cyklopentylamino-3-p-hydroxyfenoxy-propan-2-ol byl připraven podle příkladu 1za použití l,2-epoxy-3-p-benzyloxyfenoxypro-panu a cyklopentylaminu jako výchozích lá-tek. Teplota tání hydrochloridu je 165 °C. Příklad 9 l-[ (2-p-Hydroxyfenyl)-l,l-dimethylethyl-amino]-3-p-chlor-p-hydroxyfenoxypropan--2-ol byl připraven podle příkladu 1, za po-užití l,2-epoxy-3-o-chlor-p-benzyloxyfenoxy-propanu a 2-p-hydroxyfenyl-l,l-dimethyl-ethylaminu jako výchozích látek. Příklad 10
Sirup obsahující 2 objemová % účinnélátky byl přípraven z následujících složek: hydrochlorid l-(2-fenyl-2--hydroxy-l-methylethylamino)-3-p-hydroxyfenoxypropan--2-olu sacharin cukr glycerin chuťové korigens ethanol 96 % destilovaná voda 2,0 g0,6 g30,0 g5,0 g0,1 g 10,0 mldo 100,0 ml
Cukr, sacharin a etherová sůl se rozpus-tí v 60 ml teplé vody. Po ochlazení se přidáglycerin a chuťové korigens rozpuštěné vethanolu. Směs se potom zředí vodou na100 ml. Výše uvedené aktivní substance mohoubýt nahrazeny jinými farmaceuticky použi-telnými adičními solemi s kyselinami. Příklad 11 1- (2-p-Hydroxyf enyl-1,1-dimethylethyl-amino-3-p-hydroxyfenoxypropan-2-ol hydro-chlorid (250 g) se smíchá s laktózou (175,8gramu), škrobem (169,7 g) a koloidním kys-ličníkem křemičitým (32 g). Směs byla o-vlhčena 10% roztokem želatiny a granulo-vána sítem („12 mesh“). Po usušení byl při-míšen bramborový škrob, (160 g), talek (50gramů) a stearát hořečnatý (5 g) a taktozískaná směs se tabletuje (10 000 tablet),které obsahují po 25 mg substance. Tabletyurčené pro praktické využití jsou opatřenyrýhou, takže lze měnit dávkování a podávatméně nebo více než 25 mg. Příklad 12
Granulát byl připraven z l-( hydroxy-terc.- buty lamino ) -3-p-hydroxyf enoxypropan-2-olu
Claims (1)
- 20 213 ve formě soli s kyselinou p-hydroxyben-zoovou (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoho-lického roztoku polyvinylpyrrolidonu (25gramů). Po vysušení se granule smísí s tal-kem (25 g), bramborovým škrobem a stea-ranem horečnatým (2,50 g) a tabletují v10 000 tablet dvojvypouklého tvaru. Tyto tab-lety se povlékají nejprve 10% alkoholickýmroztokem šelaku a potom vodným 45% roz-tokem cukru, 5% roztokem arabské gumy,4% roztokem a 0,2% barviva. Talek a cukrbyly použity k poprášení po prvních 5 po-vlacích. Povlak byl potom ještě povlečen66% cukerným sirupem a vyleštěn 10% roz- pRedmEt Způsob výroby nových p-hydroxyfenoxy-propanolaminů obecného vzorce I (I) ve kterém R znamená cykloalkylovou skupinu o nej-výše 6 uhlíkových atomech nebo zbytek R3 R2 I I —C—C—R4 I I ch3hv němž R2 značí vodík nebo hydroxyl, přičemžR4 značí některý ze zbytků —OH, —C = O, I NH2 —c=o, I OO2H5jestliže R2 značí vodík, a přičemžR4 značí některý ze zbytků geverografia, n. jp„ 37 14 tokem karnaubského vosku v chloridu uhli-čitém. Příklad 13 l-Cyklopentylamino-3-p-hydroxyfenoxy-propan-2-ol hydrochlorid (1,0 gj, 0,8 g chlo-ridu sodného a 0,1 g kyseliny askorbové serozpustí v dostatečném množství destilovanévody, aby vzniklo 100 ml roztoku. Tento roz-tok, který obsahuje 10 mg aktivní substancev každém ml, byl naplněn do ampulí, kterébyly sterilizovány záhřevem na 120 °C po do-bu 20 minut. Y N A L E Z Ujestliže R2 značí hydroxyl a R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-díku a methylu, R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-díku a benzylu, jakož i fyziologicky neškodných solí těchtosloučenin, vyznačující se tím, že sloučeninaobecného vzorce IV(IV) ve kterém R1 má stejný význam jako uvedeno výše,se uvádí do reakce se sloučeninou obecnéhovzorce V X4 I Z—CH2CHCH2NHR (V), v němž R má význam uvedený výše a X1 znamená hydroxyskupinu a Z znamená reaktivní esterifikovanou hyd-roxyskupinu nebo X1 a Z společně tvoří epoxyskupinu,načež, je-li to žádoucí, se získané směsi iso-merů rozdělují na čisté isomery, a/nebo sezískané racemáty rozdělují na optické anti-pody, a/nebo se získané volné báze převádě-jí na své fyziologicky neškodné soli, nebose získané soli převádějí na odpovídajícívolné zásady. zftvod 7, Mps|
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785580A CS202037B2 (en) | 1974-02-14 | 1978-08-28 | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7401958A SE388849B (sv) | 1974-02-14 | 1974-02-14 | Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan |
| CS75986A CS202035B2 (en) | 1974-02-14 | 1975-02-14 | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines |
| CS785580A CS202037B2 (en) | 1974-02-14 | 1978-08-28 | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202037B2 true CS202037B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=25745361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785580A CS202037B2 (en) | 1974-02-14 | 1978-08-28 | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS202037B2 (cs) |
-
1978
- 1978-08-28 CS CS785580A patent/CS202037B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS202036B2 (en) | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines | |
| JPH0236177A (ja) | 新規鏡像体及びその単離法 | |
| BG61420B2 (bg) | 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат | |
| JPS60139670A (ja) | インドール誘導体、その製法、それを含む医薬組成物及びその用途 | |
| US3930016A (en) | Pharmaceutical preparations containing amines useful for treatment of cardiovascular diseases | |
| JPH0469377A (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 | |
| US4391821A (en) | 7-Substituted benzopyranes and process for the preparation thereof | |
| JP4249277B2 (ja) | ３−（２−（４−（４−（アミノ− イミノ− メチル）− フエニル）− ４− メチル− ２，５− ジオキソ− イミダゾリジン− １− イル）− アセチルアミノ）− ３ − フエニル− プロピオン酸− エチルエステルの塩 | |
| JPS6042374A (ja) | 新規な１，５−ベンゾチアゼピン類、それらの製造方法およびそれらを含有している製薬学的組成物 | |
| HU193523B (en) | Process for preparing 2-/2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone | |
| US4683245A (en) | Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive | |
| JPS5941992B2 (ja) | チアキサンテン誘導体のアルファ異性体と該アルファ異性体の酸附加塩とを製造し且つ精製する方法 | |
| CS202037B2 (en) | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines | |
| CS239935B2 (en) | Precessing of substituted ncarboxyamidealkyl-fenoxypropan amine | |
| FI79526C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av de optiska antipoderna av ( )-1,7-difenyl-3-metylaza-7-cyan-8-metyl- nonan, vilka aer terapeutiskt anvaendbara. | |
| ES2215160T3 (es) | Combinacion antihipertensiva. | |
| HK175896A (en) | Medicament for the treatment of cardiac insufficiency | |
| CS208731B2 (en) | Method of making the new amines | |
| US4173583A (en) | Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide | |
| CZ25295A3 (en) | Novel 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo/3,3,1/nonane compounds containing a medicament | |
| US4469707A (en) | Method for treatment of senile dementia | |
| US3462534A (en) | Production of an antidepressant effect with esters of gallic acid | |
| NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
| US4098901A (en) | Trifluoromethyl substituted compounds having antidepressive activity | |
| CS229067B1 (en) | Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof |