CS202037B2 - Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (18) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 202037 (11) (B2) (51) Int. Cl.3 (22) Přihlášeno 14 02 75 C 07 C 87/127 (21) (PV 5580-78) ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (32) (31) (33) Právo přednosti od 14 0'2 74 (7401958-9) Švédsko (40) Zveřejněno 31 03 80 (45) Vydáno 15 08 83

(72) CARLSSON ENAR INGEMAR, KUNGSBACKA, PERSSON NILS HENRYAutor vynálezu ALFONS. DALBY, SAMUELSSON GUSTAV BENNY ROGER, MOLNLYCKE a WETTERLIN KJELL INGVAR LEOPOLD, SANDBY (Švédsko) (73) AB HÁSSLE, MOLNDAL (Švédsko)

Majitel patentu (54) Způsob výroby nových p-hydroxyfenoxypropanolaminů

Vynález se týká způsobu výroby novýchp-hydroxyfenoxypropanolaminů, významněúčinných sloučenin stimulujících ^-recepto-vý.

Tyto nové sloučeniny, které jsou substi-tuovanými p-hydroxyfenoxypropanolaminy,mají obecný vzorec I och^chohch^nhr -OH, —C='O, NH2 —C='O,OC2H5

OH

OR (I) nebo

Cl v němž R znamená cykloalkylovou skupinu o nej-výše 6 uhlíkových atomech nebo zbytek R3 R2 I ! —C—C—R4, I ! CH3 h v němž R2 značí vodík nebo hydroxyl, přičemžR4 značí některý z následujících zbytků nebo jestližeR2 značí hydroxyl, a R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-

202037 202037

nebo nebo jestliže R2 značí hydroxyl, a R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-díku a methylu, R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-díku a benzylu.

Cykloalkylová skupina R je s výhodou cyk-loalkyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy, jako cyk-lopentyl a cyklohexyl.

Mnohé choroby srdce jsou provázeny takrozsáhlým poškozením myokardu, že dochá-zí k srdeční nedostatečnosti. Základní slož-kou léčby srdeční nedostatečnosti je látkas pozitivně inotropním účinkem na srdce, tj.taková látka, která stupňuje kontraktilitusrdce a/nebo taková, která má pozitivněchronotropní účinek na srdce, tj. taková,která zvyšuje srdeční frekvenci. Mezi nej-častěji užívaná léčiva v současné době patřínáprstníkové glykosidy s inotropním účin-kem. Preparáty obsahující náprstníkové gly-kosidy však mají z terapeutického hlediskazřetelné nedostatky. Mejí též úzkou terapeu-tickou šíři. Jestliže jejich dávky překročí ne-znatelně dávkování, vykazují pozitivní ino-tropní účinnost, vyvolávají například arr-hytmii srdce. Požadavek léčiv s pozitivnímúčinkem, která by nahradila nebo doplnilanáprstníkové preparáty, je zřejmý. Podle vý-sledků docílených v pokusech na zvířatech,sloučeniny vyráběné způsobem podle vyná-lezu představují právě taková činidla. Po-zitivní účinek těchto sloučenin závisí na ak-tivaci adrenergních receptorů kontrolujícíchkontraktilitu srdce.

Nové sloučeniny vyráběné způsobem po-dle vynálezu, jsou: 1- (2-f enyl-2-hydroxy-l-methylethyl-amino) -3-p-hydroxyfenoxypro-panol-2, ethylester kyseliny 3-(3-p-hydroxy-f enoxy-2-hydroxypropylamino) -máselné, amid kyseliny 3-(3-p-hydroxyfenoxy--2-hydroxypropylamino) -máselné, 1- (hydroxy-terc.butylamino) -3-p--hydroxyfenoxypropanol-2, 1- (2-p-hydroxyf enyl) -1-methylethyl-amino J -3-p-hydroxyfenoxypropa-nol-2, 1- [ 2- (p-hydroxyfenyl ) -1,1-dime-thylamino ]-3-p-hydroxyf enylpro-panol-2, 1- [ (2-p-chlorfenyl) -1-methylethyl-amino ] -3-p-hydroxyfenoxypro-panol-2, l-cyklopentylamino-3-p-hydroxy- fenoxypropanol-2, 1-(2-(p-hydroxyfenyl ) -1,1-dime- thylethylamino] -3- ( o-chlor-p-hydroxy-fenoxy) propanol-2. Následující solitvorné kyseliny mohou býtpoužity pro přípravu terapeuticky použitel-ných solí těchto sloučenin: kyseliny haloge-novodíkové, kyselina sírová, kyselina fosfo-rečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá,alifatické, alicyklické, aromatické nebo he-terocyklické karboxylové nebo sulfonové ky-seliny, jako je kyselina mravenčí, kyselinaoctová, kyselina propionová, kyselina jan-tarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná,citrónová, askorbová, maleinová, hydroxy-maleinová nebo pyrohroznová, fenyloctová,benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p--hydroxybenzoová, salicylová nebo p-amino-salicylová, kyselina embonová, methansul-fonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfo-nová, ethylensulfOnová, halogenovaná kyse-lina benzsnsulfohová, kyselina toluensul-fonová, naftylsujfonová nebo sulfanilová,methiomin, tryptofan, lysin nebo argimin.

Tyto sloučeniny jsou určeny k podáváníperorálně nebo parenterálně při akutní achronické léčbě srdečního selhání, speciálněselhání srdečních komor (choroba podmíně-ná snížením kontraktility komor nižší než uzdravého srdce), takové, že schopnost myo-kardu, za každé délky vlákna, vyvolat napě-tí nebo se zkrátit proti zátěži je zhoršenanatolik, že se to projeví v oběhu. Sloučeninypodle vynálezu jsou proto určeny k zlepšeníprojevů a příznaků srdečního selhání jakoje dyspnoe, cyanosa, plicní edém, zvýšenýplicní tlak, zvětšení jater a periferní edém.

Sloučeniny výráběné způsobem podle vy-nálezu mohou být použity samotné nebo vkombinaci s jinými léky, jako je podání ná-prstníkových glykosidů a diuretik. Těchtosloučenin, v kombinaci s jinými léky lze po-užít také při léčbě kardiogenního šoku, sta-vu provázeného snížením arteriálního tla-ku, což komplikuje často myokardiální in-farkt.

Další použití těchto sloučenin spočívá vléčbě bradykardie, tj. za podmínek zpomale-ní srdečního rytmu, kde lze předpokládat te-rapeutickou hodnotu sloučenin se slabým po-zitivním chronotropním efektem v kombina-ci s pozitivní inotropní účinností.

Biologická aktivita nových sloučenin by-la testována; různé provedené testy budouuvedeny a vysvětleny níže.

Příklad A jS-Adrenergní účinky isoprenalinu a slou- čenin vyráběných způsobem podle vynálezu.

Testy na anastetizovaných kočkách po před- chozím podání reserpinu 202037 6

S

Chronotropní (srdeční frekvence] a vaso-dilatační účinky: Kočkám o průměrné hmot-nosti 3 kg byl aplikován reserpin (5 mg/kgtělesné hmotnosti intramuskulárně] cca 16hodin před testem. Tato aplikace eliminova-la zcela reflexní sympatikovou kontrolu srd-ce a vaskulárního tonusu. V případě, že koč-ky byly anestetizovány Mebumalem 30 mg//kg tělesné hmotnosti i.p., bylo započato sumělým dýcháním. Oba bloudivé nervy by-ly přeťaty a krev procházející femorálni tep-nou byla vedena katetrem a čerpána zpětdo distální části cévy. Paralelně byl zapojensnímač tlaku s perfuzí a konstantním prů-tokem a perfuzní tlak byl registrován. Podobu perfuze s konstantním průtokem je per- fuzní tlak přímo úměrný perifernímu odpo-ru vaskulárního řečiště zadní končetiny.

Oběh krve v noze byl přerušen podvázá-ním. Srdeční frekvence byla registrovánakardiotachometrem spouštěným EKG. Slou-čeniny byly podávány nitrožilně ve stoupají-cích dávkách a registrovány křivky závislos-ti dávka — odezva srdeční frekvence a va-sodilatace. V tabulce I jsou udány hodnoty EDso, tj.nalezené dávky, které poskytují 50 % ma-ximálního účinku. Dále byl určen poměr dá-vek (EDso pro vasodilataci/EDso pro srdeč-ní frekvenci). Poměr dávky >1 ukazuje se-lektivní srdeční efekt. Udané hodnoty před-stavují průměrné hodnoty 4 pokusů.

Tabulka 1

Slouče- Afinita nina EDso /xg/kg (číslo- srdeční vasodi- váno frekvence latace podle příkladů)

Selektivita Průniková účinnost EDso vasodilatace_max. 100 % EDso srdeční frekvence isopre- nalin 0,05 0,01 0,2 100 I 30 >1000 >33 100 II 30 >1000 >33 86 III 62 >1000 >16 78 IV 32 >1000 > 31 86 V 11 >1000 > 90 100 VI 10 >1000 >100 97 VII 32 >1000 >100 87 VIII 28 >1000 > 35 87

Sloučeniny I až VIII vykazují cca 1/200nebo méně chronotropní aktivity isoprenali-nu ale méně než 1/100 000 jeho vasodilatač-ní aktivity. Odezva srdeční frekvence po a-plikaci látek podle vynálezu je 80 % nebovíce maxima isoprenalinové odezvy.

Nové sloučeniny se vyrábějí způsobem po-dle vynálezu, jehož podstatou je, že slouče-nina obecného vzorce IV

OH (IV) v němž R1 má význam uvedený výše,se uvádí do reakce se sloučeninou obecné-ho vzorce V, Z—CH2CHCH2—NH—R (V),

I

XI R má stejný význam jako je uvedeno vý-še, Z je reaktivní esterifikovaná hydroxysku-pina a x1 je hydroxyskupina nebo Z a xi tvoří společně epoxyskupinu.

Tato reakce se provádí obvyklým způso-bem. V takových případech, kdy se použijereaktivních esterů jako výchozího materiá-lu, sloučenina obecného vzorce IV může býtpoužita vhodně ve formě jejích fenolátů ko-vů jako fenolátů alkalických kovů, výhodněfenolátů sodného, nebo se pracuje v přítom-nosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodoukondenzačního činidla, které vytváří sůl sesloučeninou obecného vzorce IV, jako jealkoholát alkalického kovu. Výše uvedené reakce se provádějí o soběznámým způsobem v přítomnosti zřeďova-cích, kondenzačních a/nebo katalytickýchčinidel za nízké, pokojové nebo zvýšené tep-loty, přičemž je možno je provádět v uza-vřené nádobě. V závislosti na způsobu přípravy a výcho- zím materiálu, konečný produkt se získá buď ve volné formě, nebo ve formě adičních solí, což patří do rozsahu vynálezu.

Tak například bazické, neutrální nebo v němž 202037 smíšené soli mohou být získány ve forměhemiamino-, seskvi- nebo polyhydrátů. Adič-ní soli kyselin nových sloučenin mohou býto sobě známým způsobem převedeny ve vol-né sloučeniny, například bazickými činidly,například alkáliemi nebo iontoměničovýmipryskyřicemi. Na druhé straně, volné, získa-né báze mohou tvořit soli s organickými aanorganickými kyselinami. Pro přípravu a-dičních solí jsou používány takové kyseliny,které tvoří vhodné terapeuticky použitelnésoli. Takovými kyselinami jsou například kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxyleinová nebo kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, halogenované benzensulfonové kyseliny, toluensulfonová, naftylsulfonová nebo sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo argin.

Jiné soli nových sloučenin, jako napříkladpikráty mohou sloužit k přečištění volnýchbází tím způsobem, že volné získané bázese převedou v soli, které se oddělí a bázese znovu uvolní ze solí. V souhlase s blíz-kou příbuzností mezi novými sloučeninamive volné formě a ve formě jejich solí z vý-še a níže uvedeného se rozumí, pokud mož-no, pod pojmem volné sloučeniny i přísluš-né soli.

Nové sloučeniny, v závislosti na volbě vý-chozího materiálu a způsobu výroby, mohoubýt přítomny ve formě antipodů nebo race-mátu nebo jestliže obsahují alespoň dva asy-metrické uhlíkové atomy, mohou být přítom-ny jako směsi isomerů (racemátové směsi J.

Směsi isomerů (racemátové směsi) mohoubýt v závislosti na fyzikálně chemických roz-dílech složek rozděleny v oba stereoisomer-ní (diastereomerní) čisté racemáty, např.pomocí chromatografie a/nebo frakcionova-né krystalizace.

Racemáty takto získané mohou být rozdě-leny známými metodami, například pomocírekrystalizace z opticky aktivního rozpouš-tědla, pomocí mikroorganismů nebo reak-cí s opticky aktivními kyselinami tvořícímisoli se sloučeninou a rozdělením solí taktozískaných, například pomocí rozdílné roz-pustnosti diastereomerů, ze kterých lze u-volnit antipody vhodnými činidly. Vhodněpoužitelné opticky aktivní kyseliny jsou na-příklad L- a D-formy kyseliny vinné, kyse-liny di-o-toluylvinné, kyseliny jablečné, ky-seliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové nebochinové. Izolace aktivnější složky ze dvouantipodů je výhodná. K provedení reakcí podle vynálezu se po-užívá vhodných výchozích látek, které ve-dou ke skupinám původně žádaných koneč-ných produktů a zvláště ke konečným pro-duktům, které jsou specifikovány a prefe-rovány. Výchozí látky jsou známé nebo jsou-li no-vé, mohou být získány o sobě známým způ-sobem. V klinické praxi se sloučeniny podle vy-nálezu podávají orálně, rektálně nebo injek-čně ve formě farmaceutických preparátů,které obsahují aktivní složku buď jako vol-nou bázi, nebo jako farmaceuticky přijatel-nou, netoxickou adiční sůl jako je napříkladhydrochlorid, mléčnan, acetát, sulfamát nebov podobné kombinaci s vhodným farmaceu-tickým nosičem.

Zde uvedené sloučeniny podle vynálezu setýkají jak volných amoniových bází, tak a-dičních solí kyselin uvedených volných bází,ať jsou popsány obecně nebo specificky ikdyž kontext, v němž jsou takové sloučeninyuvedeny, jako například v příkladech vyná-lezu, nemusí odpovídat tomuto širokému vý-znamu. Jako nosiče pro tyto sloučeniny lzepoužít pevných, polopevných, tekutých zře-dovadel nebo oplatek. Množství aktivní slož-ky se pohybuje mezi 0,1 až 95 % hmot. nahmotnost preparátu, vhodně mezi 0,5 až 20% hmot. v injekčních preparátech a mezi 2až 50 °/o hmot. v perorálních preparátech. V přípravcích farmaceutických prepará-tů obsahujících sloučeninu podle vynálezuve formě dávkovačích jednotek pro orálníaplikaci, může být vybraná sloučenina smí-chána s vhodnými nosiči jako například lak-tózou, sacharózou, sorbitem, mannitem, škro-bem, jako bramborovým škrobem, kukuřič-ným škrobem, amylopektinem, deriváty ce- 202037 10 lulózy nebo želatiny, stejně jako kluzná či-nidla, jako stearát horečnatý, stearát vápe-natý, polyethylenglykolové vosky a podobnélátky a mohou být tabletovány. Žádají-li sepotahované tablety, napřed připravené jád-ro může být potaženo koncentrovaným roz-tokem cukru, takový roztok může obsahovatnapříklad arabskou gumu, želatinu, talek,kysličník titaničitý a podobně. Dále tabletymohou být potaženy lakem rozpuštěným vesnadno těkavém organickém rozpouštědlenebo směsi rozpouštědel. K tomu může býtpřidáno barvivo, aby byly snadno rozlišenytablety s různými aktivními sloučeninami ne-bo s různým množstvím aktivní sloučeniny. V preparátech s měkkými želatinovýmitobolkami (tvaru perliček], které sestávajíz želatiny a například glycerinu nebo v pre-parátu podobně zavřených oplatek se mísíaktivní sloučenina s rostlinným olejem. Tvr-dé želatinové oplatky mohou obsahovat gra-nule aktivní sloučeniny v kombinaci s pev-ným nosičem jako je laktóza, sacharóza, sor-bit, mannit, škrob (jako například brambo-rový škrob, kukuřičný škrob nebo amlylo-pektin), deriváty celulózy nebo želatina. Dávková jednotka pro rektální podání mů-že být připravena ve formě čípků, které ob-sahují účinnou látku ve směsi s neutrálnímitukovými základy, nebo může být připrave-na ve formě želatinových rektálních tobolek,které obsahují účinnou látku ve směsi s rost-linným olejem, nebo parafinovým olejem.

Tekuté preparáty pro orální podávání mo-hou být ve formě sirupů nebo suspenzí, ja-ko například roztoků, obsahujících cca 0,2% hmot. z 20 % hmot. popsané aktivní slou-čeniny, přičemž zbytek sestává z cukru, smě-si ethylalkoholu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Je-li zapotřebí, takové tekuté pre-paráty mohou obsahovat chuťové přísady(sacharin) a karboxymethylcelulózu (jakoplnivo].

Injekční roztoky pro parenterální aplika-ci mohou být připraveny jako vodné roztokyve vodě rozpustných farmaceuticky přijatel-ných solí aktivní sloučeniny, výhodně v kon-centraci od asi 0,5 % hmot do 0,1 % hmot.Tyto roztoky mohou obsahovat též stabili-zační činidlo a/nebo pufry a být dostupná vrůzných dávkách v injekční formě. Příprava farmaceuticky použitelných tab-let pro orální aplikaci se provádí podle ná-sledujícího postupu:

Pevné látky se melou nebo prosévají naurčitou velikost částic. Pojivo se homogeni-zuje a suspenduje v určitém množství roz-pouštědla. Léčivo a nezbytná pomocná či-nidla se mísí kontinuálním a konstantnímmícháním, spolu s roztokem obsahujícím po-jivové činidlo a navlhčí se natolik, že roz-tok je rovnoměrně rozdělen v celé hmotě,aniž by byla kterákoli částice navlhčena pří-liš. Množství rozpouštědla je přizpůsobenotak, aby získaná hmota nabyla konsistencipřipomínající vlhký sníh. Navlhčení směsiroztokem pojidla s činidlem způsobí, že čás- tice se shlukují pomalu a tvoří agregát, kte-rý se protlačí sítem ve formě ok z nerezo-vé oceli s rozměrem cca 1 mm. Hmota je pakumístěna v tenké vrstvě a suší se na sítechv sušicím boxu. Toto sušení trvá 10 hodin aje třeba je pečlivě standardizovat, neboť stu-peň vlhkosti granulátu má rozhodující vý-znam pro následující proceduru a tvar tab-let. Lze použít i fluidního postupu sušení. Vtomto případě se hmota nedává na sušicítác, ale umístí se do kontejneru, který másíťované dno.

Po sušicím stupni se granule prosévají, abyse získaly částice žádané velikosti. Za jis-tých okolností musí být odstraněn prach. K takzvané finální směsi se přidají desin-tegrační, antifrikční a antiadhezívní činidla.Po této úpravě má mít směs vhodné složenípro tabletování.

Vyčištěný tabletovací stroj se opatří sadouvhodných razidel a matric, načež se vyzkou-ší příprava na žádanou hmotnost tablet astupeň slisování. Hmotnost tablet je rozho-dující pro velikost dávek v každé tabletě avypočte se z množství terapeutického činid-la přítomného v granulátu. Stupeň kompre-se ovlivní velikost tablet, jejich pevnost ischopnost rozpadávání ve vodě. Zvláštěvzhledem ke dvěma posledním vlastnostemvolba kompresního tlaku (5 až 50 MPa] jedůležitá. Když je tabletovací přístroj seřízen,začne příprava tablet rychlostí 20 000 až200 000 tablet za hodinu. Příprava tablet vy-žaduje různou dobu a závisí na velikosti šar-že.

Tablety se zbaví ulpělého prachu speciál-ním zařízením a skladují se potom v uzavře-ných obalech až do doby expedice. Některé tablety, zvláště ty, které mají trp-kou nebo nahořklou chuť, se povlékají. Toznamená, Že se povlékají vrstvou cukru neboněkterého jiného vhodného povlaku.

Tauiery jsou obvykle baleny na zařízeníkombinovaném s elektronkovým počítačem.Balení sestává ze skleněných nebo plasti-kových lahviček, ale také krabiček, tub a o-balů přizpůsobených zvláštním dávkám.

Denní dávky aktivní substance jsou po-hyblivé a závisí na způsobu podávání, ale ja-ko obecné pravidlo platí, že pro orální apli-kaci je to 100 až 400 mg na den a při in-travenózní aplikaci 5 až 20 mg na den. V následující části popisu se objasňujepodstata vynálezu, aniž by se tím vynálezomezoval. Teplota je udávána ve stupníchCelsia. Příklad 1 2,4 g sodíku se rozpustí ve 100 ml ethano-lu, načež se přidá 21,7 g l-[2-(p-chlorfenyl)--1-methylethy lamino ] -3-chlorpropan-2-olua 18,0 g p-benzyloxyfenolu. Směs byla zahří-vána v autoklávu ve vroucí vodní lázni podobu 15 hodin. Potom byl roztok zfiltrována filtrát odpařen do sucha.

Zbytek byl okyselen 2 N HC1 a extraho- 202037 11 12 ván etherem, načež byla vodná fáze alkali-zována 2 N hydroxidem sodným a extraho-vána ethylacetátem. Ethylacetátový roztokbyl vysušen síranem horečnatým a po izola-ci získaný l-[2-(p-chlorfenyl)-l-methylethyl-amino ] -3- (p-benzyloxyf enoxy) propan-2-olbyl hydrogenován a izolován jako v příkladu 1. Má teplotu tání 122 °C.' Příklad 2

Ethylester kyseliny 3-[ (3-p-hydroxyfenoxy--2-hydroxy)propylamino]máselné byl připra-ven podle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3--p-benzyloxyfenoxypropanu a ethylesterukyseliny 3-aminomáselné jako výchozích lá-tek. Báze získaná ve formě ve vodě rozpust-ného oleje, struktura byla potvrzena pomocíNMR-spekter s určením mol. hmotnosti. Příklad 3

Amid kyseliny 3-(3-p-hydroxyfenoxy-2--hydroxypropylaminojmáselné byl připravenpodle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3-p--benzyloxyfenoxypropanu a amidu kyseliny3-aminomáselné jako výchozích látek. Bázebyla získána ve formě ve vodě rozpustnéhooleje, její struktura byla určena NMR-spek-try a stanovením ekvivalentové hmotnosti. Příklad 4 1- (Hydroxy-terc.buty lamino) -3-p-hydr oxy-fenoxypropan-2-ol-byl připraven podle pří-kladu 1 za použití l,2-epoxy-3-p-benzyloxy-fenoxypropanu a 2-amino-2-methylpropan-l--olu jako výchozích surovin. Byla připrave-na sůl s kyselinou p-hydroxybenzoovou steplotou tání 190 °C. Příklad 5 1- (2-p-Hydroxyfenyl) -1-methylethy lami-no)-3-p-hydr oxyfenoxypropan-2-ol byl připra-ven podle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3--p-benzyloxyfenoxypropanu a 2-p-hydroxyfe-nyl-l-methylethylaminu jako výchozích lá-tek. Teplota tání připraveného hydrochlori-du je 192 °C. Příklad 6 1- [ 2- (p-Hydroxyf enyl) -1,1-dimethylethyl-aminoj-3-p-hydroxyfenoxypropan-2-ol bylpřipraven podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-p-benzyloxyfenoxypropanu a 2-p--hydroxyfenyl-l,l-dimethylethyl·aminu jakovýchozích látek. Teplota tání hydrochloriduje 219 °C. Příklad 7

Způsobem podle výše uvedeného příkladu1 se připraví l-[2-fenyl-2-hydroxy-l-methyl-ethylamino]-3-p-hydroxyf enoxypropanol-2, který má teplotu tání 163 °C. Jeho strukturabyla stanovena za použití NMR. Příklad 8 l-Cyklopentylamino-3-p-hydroxyfenoxy-propan-2-ol byl připraven podle příkladu 1za použití l,2-epoxy-3-p-benzyloxyfenoxypro-panu a cyklopentylaminu jako výchozích lá-tek. Teplota tání hydrochloridu je 165 °C. Příklad 9 l-[ (2-p-Hydroxyfenyl)-l,l-dimethylethyl-amino]-3-p-chlor-p-hydroxyfenoxypropan--2-ol byl připraven podle příkladu 1, za po-užití l,2-epoxy-3-o-chlor-p-benzyloxyfenoxy-propanu a 2-p-hydroxyfenyl-l,l-dimethyl-ethylaminu jako výchozích látek. Příklad 10

Sirup obsahující 2 objemová % účinnélátky byl přípraven z následujících složek: hydrochlorid l-(2-fenyl-2--hydroxy-l-methylethylamino)-3-p-hydroxyfenoxypropan--2-olu sacharin cukr glycerin chuťové korigens ethanol 96 % destilovaná voda 2,0 g0,6 g30,0 g5,0 g0,1 g 10,0 mldo 100,0 ml

Cukr, sacharin a etherová sůl se rozpus-tí v 60 ml teplé vody. Po ochlazení se přidáglycerin a chuťové korigens rozpuštěné vethanolu. Směs se potom zředí vodou na100 ml. Výše uvedené aktivní substance mohoubýt nahrazeny jinými farmaceuticky použi-telnými adičními solemi s kyselinami. Příklad 11 1- (2-p-Hydroxyf enyl-1,1-dimethylethyl-amino-3-p-hydroxyfenoxypropan-2-ol hydro-chlorid (250 g) se smíchá s laktózou (175,8gramu), škrobem (169,7 g) a koloidním kys-ličníkem křemičitým (32 g). Směs byla o-vlhčena 10% roztokem želatiny a granulo-vána sítem („12 mesh“). Po usušení byl při-míšen bramborový škrob, (160 g), talek (50gramů) a stearát hořečnatý (5 g) a taktozískaná směs se tabletuje (10 000 tablet),které obsahují po 25 mg substance. Tabletyurčené pro praktické využití jsou opatřenyrýhou, takže lze měnit dávkování a podávatméně nebo více než 25 mg. Příklad 12

Granulát byl připraven z l-( hydroxy-terc.- buty lamino ) -3-p-hydroxyf enoxypropan-2-olu

Claims (1)

1. 20 213 ve formě soli s kyselinou p-hydroxyben-zoovou (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoho-lického roztoku polyvinylpyrrolidonu (25gramů). Po vysušení se granule smísí s tal-kem (25 g), bramborovým škrobem a stea-ranem horečnatým (2,50 g) a tabletují v10 000 tablet dvojvypouklého tvaru. Tyto tab-lety se povlékají nejprve 10% alkoholickýmroztokem šelaku a potom vodným 45% roz-tokem cukru, 5% roztokem arabské gumy,4% roztokem a 0,2% barviva. Talek a cukrbyly použity k poprášení po prvních 5 po-vlacích. Povlak byl potom ještě povlečen66% cukerným sirupem a vyleštěn 10% roz- pRedmEt Způsob výroby nových p-hydroxyfenoxy-propanolaminů obecného vzorce I (I) ve kterém R znamená cykloalkylovou skupinu o nej-výše 6 uhlíkových atomech nebo zbytek R3 R2 I I —C—C—R4 I I ch3hv němž R2 značí vodík nebo hydroxyl, přičemžR4 značí některý ze zbytků —OH, —C = O, I NH2 —c=o, I OO2H5

   jestliže R2 značí vodík, a přičemžR4 značí některý ze zbytků geverografia, n. jp„ 37 14 tokem karnaubského vosku v chloridu uhli-čitém. Příklad 13 l-Cyklopentylamino-3-p-hydroxyfenoxy-propan-2-ol hydrochlorid (1,0 gj, 0,8 g chlo-ridu sodného a 0,1 g kyseliny askorbové serozpustí v dostatečném množství destilovanévody, aby vzniklo 100 ml roztoku. Tento roz-tok, který obsahuje 10 mg aktivní substancev každém ml, byl naplněn do ampulí, kterébyly sterilizovány záhřevem na 120 °C po do-bu 20 minut. Y N A L E Z U

   jestliže R2 značí hydroxyl a R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-díku a methylu, R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vo-díku a benzylu, jakož i fyziologicky neškodných solí těchtosloučenin, vyznačující se tím, že sloučeninaobecného vzorce IV

   (IV) ve kterém R1 má stejný význam jako uvedeno výše,se uvádí do reakce se sloučeninou obecnéhovzorce V X4 I Z—CH2CHCH2NHR (V), v němž R má význam uvedený výše a X1 znamená hydroxyskupinu a Z znamená reaktivní esterifikovanou hyd-roxyskupinu nebo X1 a Z společně tvoří epoxyskupinu,načež, je-li to žádoucí, se získané směsi iso-merů rozdělují na čisté isomery, a/nebo sezískané racemáty rozdělují na optické anti-pody, a/nebo se získané volné báze převádě-jí na své fyziologicky neškodné soli, nebose získané soli převádějí na odpovídajícívolné zásady. zftvod 7, Mps|