CS200514B2

CS200514B2 - Způsob výroby derivátů ω-aminoacylamidosulfonových kyselin

Info

Publication number: CS200514B2
Application number: CS782493A
Authority: CS
Inventors: Laszlo Feuer; Arpad Furka; Ferenc Sebestyen; Aniko Horvath; Jolan Hercsel
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1976-05-06
Filing date: 1978-04-18
Publication date: 1980-09-15

Description

Vynález se týká způsoby výroby derivátů ω-aminoacylamtdosulfonových kyselin obecného vzorce I

H2N— (CHzJm—· C0-NH-(CH2)_n—SO2— OH (I) kde man nezávisle na sobě znamenají čísla 2 nebo 3, jakož i solí těchto sloučenin.

Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I jsou nové ty, ve kterých n = 3,

Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické účinky, popřípadě jsou cenným meziprodukty, které se mohou používat pro syntézu biologicky, popřípadě farmakologicky účinných látek.

Ze sloučenin podle vynálezu mají zejména farmakologický význam y-aminobutyryltaurin a jeho soli. Tyto sloučeniny snižují u krys již ve velmi malých dávkách (/xg/kg tělesné váhy) hladinu krevního cukru, zvyšují hladinu vitaminu A v séru a zvyšují v plicní tkáni slepicích embryí množství zavedených značených 'síranových iontů.

Výroba nových sloučenin je podstatně jednodušší a sestává z méně kroků syntézy, než je tomu v případě výroby amidů a-aminodikarboxylových kyselin, nebof karboxylová skupina, nacházející se v poloze a, nemusí být chráněna.

Je společnou vlastností sloučenin obecného vzorce I, že a- nebo ,/2-aminokarboxylová kyselina, popřípadě substituovaná na aminoskupině, je vázána přes svou karboxylovou skupinu vazbou amidu kyseliny na primární alkylamin, jehož boční álkylový řetězec nese v β- nebo χ-,poloze skupinu silně kyselého charakteru.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se vyrobí způsobem podle vynálezu, kterého podstatou je, že se sloučeniny obecného vzorce II

R¹—NH—i(CH2)_m—COOH (II), nebo jejich reaktivní derivát, kde

R¹ je aralkyloxykarbonylová skupina, zejména skupina C&Hs—OH2—O—CO a m má shora uvedený význam, nechají zreagovat se sloučeninami obecného vzorce III

IXn-ípu-sH-,, (lili kde n má shora uvedený význam, a získaný sloučeniny obecného vzorce IV |7 R-NH-(CH^ CO-NH-ÍCH^S^l (IV) kde

R¹, m a n mají shora uvedený význam, se oxidují, potom se získané deriváty taurinu obecného vzorce V

Rl-NH-,(eH2ta-CO-NH-(CH2)_n—SOz—UH (Vj, kde

R¹, m a n mají shora uvedený význam, zbaví hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenolýzou chránící skupiny R¹ a získané sloučeniny se popřípadě převedou ve své soli nebo se ze svýchsolí uvolní.

Způsobem podle vynálezu se může postupovat tak, že se například cystamin acyluje derivátem fi- nebo· γ-aminokarboxylové kyseliny. Také při acylací je možné volit mezi různými kopulačními metodami; tak je například metoda aktivního· esteru stejně tak vhodná jako metoda směsného anhydridu. Sloučenina, získaná při kopulaci, se nechá zreagovat s peroxidem vodíku nebo perkyselinami, přičemž se vazba disulfidu oxidačně roztrhne. Po skončeném odstraňování chránící skupiny vznikne sloučenina 0becného vzorce I.

Pro důkaz farmakologického účinku sloučenin obecného vzorce I byly provedeny následující pokusy.

Ovlivnění hladiny krevního cukru y-aminobutyryltaurinem kontrola: 105 mg % χ-aminobutyryltaurin: 91 % mg

Signifikace se pohybovala v obou případech okolo P < 0,05. Pro pokus bylo na skupinu použito 20 krys, které nebyly před .pokusem 18 hodin krmeny. Dávka činila 1 pg/ kg tělesné hmotnosti a byla podávána 4 dny perorálně ve formě roztoku.

Zvyšující se účinek χ-aminoibutyryltaurinu	ί na hladinu vitaminu A
dávka	0 .5	1 ...	0,3	0,1 0,05	0,01	0,005
(»«g/kg účinek*)
A vitaminu tvug/kg)	9,0 11,5*)	11,0'*)	12,0*)	15,5) .14,4)	14,5*)	14,5*)

*} signifiikace: P < 0,01. : : mečků krys typu Wistar, hmotnosti 200 g.

.. Doba pozorování činila 6 dní.

Pro· pokus bylo na skupinu použito 20 saÚčinek χ-aminobutyryltaurinu' na hladinu křemíku v krvi křemík (mg/gkrve)

	0 h -.	5. den	7. den	13. den	20. den	40. den
kontrola	0,110	0,100	0,130	0,134	0,150	0,1.60
skupina í	···· ±0,006 ·	±0,010	±0,015	±0,012	±0,010	±0,021 ,
5 /zg/den	0,100	0,140	0,152	0,180	0,310	0,310
+0,001..	+0,005	+0,003	+0,002*)	+0,000**)	+0,010**)
skupina II	0,100	0,164	0,156	0,195	0,354	0,350
10' (Wg/den	+0,004	+0,003	+0,004	+0,010 *)	+0,100**)	+0,013**)

*) signifikaoe P < 0,01 **) signifikace P < 0,001

Výsledky jsou označovány od 13. dne P < 0,01, od 20. dne P < 0,001.

Pokusy byly prováděny na králičích hmotnosti 2,5 až 3 kg. Účinná látka byla podávána perorálně v množstvích uvedených v tabulce. Křemík byl určován metodou Gaubatze (Kliň. Wochenschrift 14, 1753/1935). Za tímto účelem byly odebírány vzorky krve v množství 5 ml z ušní žíly.

Společný účinek y-aminobutyryltaurinu a vitaminu A na granulom vyvolávající působení implantované vaty vitamin A (lokálně) mg

Dávka účinná látka (lokálně) (perorálně) váha suchého granulomu, mg

I. kontrola —

II. kontrola + rozpoušť. —

III. ošetřeno 2

IV. ošetřeno 2

V. ošetřeno —

VI. ošetřeno 2

Rozdíly jsou vyznačeny následujícím způsobem:

mezi II. a III. skupinou P < 0,05, mezi II. a V. skupinou P < 0,001, mezi V. a VI. skupinou P < 0,01.

Vznik granulomu byl zjišťován na samcích krys typu Sprague-Dawley, hmotnosti 110· až 120 g metodou Lee aj. (Pharm. Sci 62, 895/1973). Dorsolaterálně subkuntánně implantované tampóny byly odstraněny po 10 dne a usušeny při 65 °C až do konstantní hmotnosti.

Způsob bude dále blíže vysvětlen pomocí příkladů, aniž by se omezoval pouze na tyto příklady.

Příklad 1

1,30 g (5,5 mmol) N-benzoxykarbonyl-y-aminomáselné kyseliny (J. Org. Chem. 24, 863/1959) se rozipustí ve 20 ml absolutního acetonitrilu. Roztok se za vyloučení vzdušné vlhkosti ochladí na —15 °C. Potom se za míchání přidá 0,77 ml (5,5 mmol) absolutního trietylaminu a potom se přikape 0,77 ml (5,5 mmol) isobutylesteru kyseliny chloromravenčí. Směs se míchá 40 minut při —15 ^QC a potom se doplní 1,4 ml (10 mmol) trietylaminu, potom 1,125 g (5 mmol) cystamindihydrochloridu a konečně 10 ml studeného, absolutního acetonitrilu. Směs se míchá 2 hodiny při —15 °C, potom 4 hodiny při teplotě místnosti. Po uplynutí reakční doby se směs odpaří při 30 °C ve vakuu. Zbytek se za ochlazení a míchání smísí s 10 ml ledové studené vody. Směs se znovu odpaří ve vakuu při 35 °C. Zbytek se spolu s 10 ml vody a 20 ml etylacetátu dá do dělicí nálevky. Organická fáze se extrahuje nejdříve 15 ml vody, potom 2X15 ml 5% roztoku uhličianu sodného, nakonec opět 2X15 ml vody, potom 2X15 ml kyseliny chlorovodíkové a konečně 2X15 ml vody. Potom se organická fáze usuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu při 30 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml ledové kyseliny octové. K roztoku se za chlazení ledem přikape čerstvě připravená směs 5. ml 30% peroxidu vodíku a 15 ml ledové kyseliny octové. Po ukončení přidávání se chlazení přeruší, reakční směs se — — 51+ 3,1 — — 53+ 5,6 — — 61+ 6,1

0,1 — 64+ 6,2 — 0,1 74+7,0 — 0,1 91+15,0.

míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se při 30 °C odpaří ve vakuu. Olejovitý produkt se usuší v exsikátoru nejdříve nad kysličníkem fosforečným, potom nad pevným hydroxidem draselným. Získá se 1,41 g (82 %) N-benzoxykarbonyl-y-aminobutyryltaurinu.

Příklad 2

Získaný N-benzoxykarbonyl-y-aminobutyryltaurin se rozpustí v 10 ml vody a v přítomnosti 100 mg 10% paládiového aktivního uhlí se 2 hodiny hydrogenuje, Roztok se zfiltruje a potom se při 35 °C odpaří ve vakuu. Surový produkt se překrystaluje ze směsi vody a acetonu, připravené v objemovém poměru 1 : 10. Získá se 0,798 g (76 %) χ-aminobutyryltaurinu. Látka taje při 247 °C, IR spektrum, získané v KBr ukazuje následující charakteristické pásy:

=NH (amid) = 3325, —NH3⁺ — 3200 až 2500, —CO (amid) = 1647, =NH = 1550, —SO3- = 1175, 1041, SO3- = 550 cm-¹.

Pro C6H14N2O4S (M = 210,25) vypočteno: 34,27 % C, 6,71 % H, 13,23 % N, 15,25 % S;

nalezeno: 34,30 % C, 7,10 % H, 12,83 % N, 14,90 % S.

Příklad 3

Ke 3,23 g N-benzoxykarbonyl-y-aminobutyryltaurinu se přidá 10 ml ledové kyseliny octové a 15 ml roztoku bromovodíku, který obsahuje 3,3 mol/litr bromovodíku. Směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti a potom še odpaří ve vakuu při 35 °C. Olejovitý zbytek se rozetře vícekráte s éterem, éterický roztok se zdekantuje. Produkt se usuší v exsikátoru nad pevným hydroxidem draselným. Olejovitý produkt se rozpustí ve 2 ml vody a vysráží 20 ml acetonu. Surový produkt se překrystaluje ze směsi vody a acetonu, připravené v objemovém poměru 1 : 10. Získá se 1,89 g y-aminobutyryltauri200514 nu. Vztaženo na výchozí látku taurin to odpovídá výtěžku 9Ú °/o.

P ř í k 1 a. d 4

Z 1,35 g N-benzoxykarbonyl-/3-alanyltaurinu se způsobem popsaným v příkladě 3, odstraní chránící skupina. Surový produkt se překrystaluje ze směsi vody a acetonu, připravené v objemovém poměru 1 : 9. Získá se 0,745 g /3-alanyltaůrinu. Vztaženo na výchozí látku taurin to odpovídá výtěžku 76 procent. Teplota tání: 207 až 209 ^OC.

IR spektrum zjištěné v KBr vykazuje následující charakteristické absorpční pásy:

=NH famidl = 3315, 3300. —NHs+ = 3200 až 2600, =CÓ (amid) = 1683,1648, —NHs⁺ = ='1648, =NH (amid) = 1563,1540, —SOs- = = 540, 535 am^-1.

Příklad 5

Z 1,35 g N-benzoxykarbonýl-/3-alanyltaurinu se způsobem popsaným v příkladu 2 odstraní chránící skupina. Surový iprodukt se překrystaluje ze směsi vody a acetonu, připravené v poměru 1 : 9. Lze překrystalovat také z 80^|%^; etanolu. Získá se 0,785 g (80 °/o) /í-alanyltaurinu.

Příklad 6

Z 1,38 g N-benzoxykarbonyl-jS-alanylhomotaurinu se způsobem popsaným v příkladě 3, pomocí bromovodíku, okyseleného ledovou kyselinou octovou, odstraní chránící skupina. Surový produkt se překrystaluje ze směsi vody a acetonu, připravené v objemovém poměru 1 : 9, nebo ale i z 80% etanolu. Získá se 0,75 g (71 %) β-alanylhomotaurinu. Produkt taje při 205 až 207 °C.

IR spektrum získané v KBr ukazuje následující charakteristické absorpční pásy: =NH (amid) = 3338, 3305, —NH3+ = 3200 až 2600, i=CO (amid) i=' 1681,1669,—NH3+ = = 1683, =NH (amid) 1538,1545, —SOí = 1190, 1043, —SO3^- = 530 cm^-1.

P r í k 1 a d 7

Z 1,38 g N-benzoxykarbonyl-./3-alanylhomotaurinu se odstraní způsobem popsaným v příkladě 2 katalytickou hydrogenací chránící skupina. Získá se 0,808 g (77 %) /?-alanylhomotaurinu.

Claims

předmět

1. Způsob výroby derivátů ω-aminoacylamidosulfonových kyselin obecného vzorce I

HzN—CO—ΝΉ—(CH2)_n—SOz—OH (I), kde man nezávisle na sobě znamenají čísla 2 nebo 3, jakož i solí těchto 'sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce· II

Ri—NH—>(CH2)_m—COOH (II), kde

Rl je aralkoxykarbonylová skupina, zejména skupina CeHs—ΌΗ2—O—CO a m má shora uvedený význam, nebo jejich reaktivní derivát, nechají zreagovat se sloučeninami obecného vzorce III tlili kde n imá shora uvedený význam, a získané sloučeniny obecného vzorce IV [2 R~ (NH-CHfanCOHW-lCH^-S :¼. (IV)

VYNÁLEZU kde

R¹, man mají shora uvedený význam, se oxidují, potom se získané deriváty taurinu, obecného vzorce V

Rl—ΝΉ—(CHa)_m—CO—NH—(CH2)_n— —SO2—OH (V), kde

Rl, man mají shora uvedený význam, zbaví hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenolýzou chránící skupiny Rl, a získané sloučeniny se popřípadě převedou ve své soli nebo se ze svých solí uvolní.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu y-aminobutyryltaurinu a jeho solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použijí N-benzoxykarbonyl-y-aminomáselná kyselina a cystamin.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu β-alanyltaurinu a jeho solí, vyznačující se tím, že se chránící skupina z N-benzoxykarbonyl-/3-alanyltaurinu odstraní hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenolýzou.
4. Způsob podle bodu 1, pro výrobu /3-alanylhomotaurinu a jeho 'solí, vyznačující se tím, že se chránící skupina z N-benzoxykarbonyl-/3-alanylhomGtaurinu odstraní hydrolýzou nebo· hydrogenolýzou.