CS200506B2 - Process for preparing 9,10-dohydroergosine and physiological additive salts with acids - Google Patents
Process for preparing 9,10-dohydroergosine and physiological additive salts with acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS200506B2 CS200506B2 CS771451A CS145177A CS200506B2 CS 200506 B2 CS200506 B2 CS 200506B2 CS 771451 A CS771451 A CS 771451A CS 145177 A CS145177 A CS 145177A CS 200506 B2 CS200506 B2 CS 200506B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydroergosine
- methanesulfonate
- effect
- ergosine
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 claims abstract description 10
- NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N Ergoclavinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- XWMMZDZUHSYSPU-ZADNKJPOSA-N dhesn Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C)=C3C2=CNC3=C1 XWMMZDZUHSYSPU-ZADNKJPOSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LYPVDKQGHSATJD-IDUXSTTMSA-N ac1l48wl Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)[C@H](C(C)(C)C)N2C(=O)[C@]3(C)NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 LYPVDKQGHSATJD-IDUXSTTMSA-N 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XWMMZDZUHSYSPU-UHFFFAOYSA-N Dihydroergosine Natural products C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)C(=O)NC3(C(=O)N4C(C(N5CCCC5C4(O)O3)=O)CC(C)C)C)=C3C2=CNC3=C1 XWMMZDZUHSYSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- ZXYJWXZEYMJKGE-NRUQAJJTSA-N ergosine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZXYJWXZEYMJKGE-NRUQAJJTSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 2
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- -1 2-amino hydrochloride Chemical compound 0.000 description 1
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical compound C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000608781 Eptesicus serotinus Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000576755 Sclerotia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- SPXACGZWWVIDGR-SPZWACKZSA-N dihydroergocristine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 SPXACGZWWVIDGR-SPZWACKZSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 9,10-dihydroergosinu a jeho fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami.
9,10-Dihydroergosin je přírodní látka, kterou je možno získat, extrakcí sklerocií Spbaelia SorgiMcRae, kde je obsažená ve velmi malých množstvích [srov. P. G. Mantle a E. S. Weight, Nátuře, 218, str. 581 (1968)]. Proto je žádoucí jeho polosynthetická nebo synthetieká příprava. Syntetická pžříprava, která je až dosud velmi obtížná, je popsána v belgickém patentu 689 619, který popisuje přípravu ergosinu a. 9,10-dihydroergosinu kondenzací kyseliny d-lysergové nebo kyseliny 9,10-dihydro-d-lysergové s hydrochloridem 2-amino-2-methyl-5-isobutyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-cjpyrazinu v bezvodém methylenchloridu a v přítomnosti pyridinu.
Popsaným způsobem je rovněž možno získat 9,10’dihydroergosin katalytickou hydrogenací dvojné vazby v poloze 9,IQ- v synthetickém ergosinu. Hydrogenace se provádí za použití katalyzátoru, tvořeného 5 proč, paládia, na kysličníku hlinitém, a trvá 4 hodiny při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Výtěžek reakce není uveden.
Podle jiného postupu, popsaného A, Stollem a A. Hofmannem v Časopisu Helv. Chim.
Acta, 26, str. 2070 [1943], se hydrogenace provádí za použití paládiové houby jako katalyzátoru a trvá 2 hodiny při tlaku 3,5 MPa a při teplotě 60 °C. Výtěžek reakce odpovídá 79,5 %.
Nevýhodou známých způsobů je, že se při použití přírodních produktů dosáhne velmi malého výtěžku, čili že je třeba velmi značných množství tohoto přírodního materiálu. U synthetické metody je příprava výchozí látky velmi složitá, provádí se pouze za tímto účelem a s velmi nízkými výtěžky (agi 5 °/o). Hydrogenací se získá více vedlejších produktů než při způsobu podíle vynálezu, poněvadž prvně jmenovaný způsob trvá déle. Výtěžek je nižší, což je způsobeno méně aktivním katalyzátorem a méně vhodným rozpouštědlem. Účelem vynálezu je hydrogenovat dvojnou vazbu v poloze 9,10 přírodního ergosinu za takových podmínek, že reakce trvá pouze krátkou dobu, čímž se podstatně sníží tvorba degradačních produktů.
Podle vynálezu se tohoto účelu dosáhne způsobem výroby 9,10-dlhydroergosinu a jeho fysiologicky vhodných adičních solí s kyselinami, při němž se katalyticky hydrogenuje vodíkem za atmosférického tlaku ergosin v dlmethylformamidu, jakožto reakčním prostředí, kterýžto způsob se vy200506 značuje . · tím, ·že . se použije .katalyzátoru tvořeného '’ aktivním uhlím s .. obsahem · 10 7 ·% paládia, v množství 15 až 25 hmotnostních proč., vztaženo na hmotnostní množství ergosinu, a reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 20 do 40 °C za míchání při otáčkách od 200 ' do 400 min'1 v nepřítomnosti aktinického záření, načež se získaný
9,10-dihedroergosin popřípadě přemění ve svou fysiologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Při způsobu podle vynálezu se jako výchozí látky použije ergosinu, získaného jako vedlejší produkt při extrakci námelu rýže.
Pří reakci· se jako rozpouštědla používá dimethylformamidu. Reakce se po· celou dobu provádí v nepřítomnosti aktirnckého záření při teplotě v rozmezí od 20 do· 40 °C. Při teplotě 20 °C je reakce skončena po 1 hodině, při teplotě 30 °C po 30 minutách a pouze 0,5 %, výchozí látky není zhydrogenováno. Vodík se přivádí za míchání . míchadlem, otáčejícím se rychlostí od 200 · do 400 mini, které rovněž umožňuje recírkulaci vodíku nacházejícího se nad reakční směsí.
Pak se katalyzátor odfiltruje a reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. · methansulfonát dihydroergotoxinu methansulfonát dihydroergokristiru methansulfonát ergosinu methansulfonát dihydroergosinu
2. Účinek dihydroergosmu na tepenný krevní tlak
Tento vliv se zkoumá tak, že se normotensivním krysám o hmotnosti 180 až 250 g v uretanové narkose aplikuje methansulfonát dihydroergosmu. U několika krys se přetne mícha na úrovni druhého krčíního obratle (spinální krysa). Po zavedení kanyly do krční tepny se pomocí snímače tepenného tlaku registruje dynografem tepenný tlak. Rovněž se zkoumá účinek methansulfonátu dihydroergosinu na krevní tlak hypertensivních krys.
a) Methansulfonát dihydroergosinu, · aplikovaný intravenosně normotensivním krysám s neporušenou míchou vyvolá snížení tepenného krevního tlaku. Minimální účinná dávka činí 0,01 mg/kg a ve srovnání s kontrolní krysou vyvolá 15% snížení průměrného tepenného tlaku. Dávka je účinná po dobu asi 60 minut. Maximální snížení tlaku se vyvolá dávkou 1,5 mg/kg, jíž se dosáhne 40% snížení oproti kontrolní kryse. Tato dávka je účinná po několik hodin.
b) U spinálních krys vyvolá intravenos
Po krystalizaci zbytku z ethylacetátu · se získá čistý krystaličký 9,10-dihydroergosin. Poněvadž 9,10-dihydroergosin je pouze nepatrně · rozpustný ve· vodě, · a proto z farmakologického hlediska nepříliš účinný, je možno jej popřípadě přeměnit v jeho adiční sůl s fysiologicky vhodnou kyselinou. Za tímto účelem je možno 9,10-dihydroergosin rozpustit například v bezvodém ethanolu, k roztoku přidat ekvivalentní množství kyseliny a vzniklou sůl vyloučit bezvodým etherem.
9,10-011^^6^0810 připravený způsobem poúle vynálezu se vyznačuje níže uvedenými toxikologickými · a farmakologickými vlastnostmi.
í. Akutní toxicita
Metodou popsanou J. T. Litchfieldem a F. Wilcoxonem v časopisu J. Pharmacol. · exp. Ther. 96, str. 99 (1949] a G. Kárberem v časopisu Arch. exp. Path. Pharmacol. 162,. str. 480 (1931] se! na myších a krysách stanoví průměrná hodnota lethální dávky DLso methansulfonátu dihydroergosinu. Výsledky jsou uvedeny v násjedulící tabulce ve srovnání s výsledky získanými použitím několika jiných námelových alkaloidů.
| DLso v mg/kg | |
| na myších i. · p. (18-24 g) | na krysách i. p. (200—260 g) |
| 175 | 240 |
| 234 | 430,4 (Kárber) |
| 162 | asi 400 |
| 72,2 | asi 400 |
ně aplikovaná dávka 0,15 mg/kg methansulfonátu dihydroergosinu nejprve snížení krevního tlaku trvající 2 až 3 minuty, následované pak zvýšením' průměrného tepenného tlaku o 40 až 60 %, které trvá 60 až 90 minut.
Výsledky na spinálních krysách a na krysách s neporušenou míchou ukazují, že snížení tepenného tlaku má centrální původ. Účinek uvedené dávky · u normotersivrích a spinálních krys je doprovázen bradykardií. Hypertensivní reflex uzavření krční tepny je ve většině případů zčásti snížen.
c) Viiv methansulfonátu dihydroergosřnu na krevní tlak hypertensivních krys se zkoumá na spontánně hypertensivních krysách Akamoto—Aoki · (29. generace). Krevní tlak se měří pomocí manžety na ocase zvířete v bdělém stavu. Methansulfonát dihydroergosinu vyvolává snížení průměrného tepenného tlaku rovněž u hyperténsivřích krys.
3. Vliv na srdce
Metharsulforát ОШ-Ог^^^го vyvolává zvýšení amplitudy kontrakcí na isolovaném srdci morčete (modifikovaná Langendorfs fova preparace, popsaná Zalarem a spol. v časopisu Bolí. Chim. Pharm. 114, str. 146 (1975)] v dávce 0,005 mg/g srdce asi o 80 %, snižuje frekvenci srdečního tepu asi o 20 % a snižuje průtok koronárními cévami asi o 10 %. Při této dávce nejsou na elektrokardiogramu pozorovatelné žádné změny. Vyšší dávky methansulfonátu dihydroergosinu v rozmezí 0,025 až 0,05 mg/g srdce vyvolávají nejprve zvýšení amplitudy kontrakcí o více než 150 %, načež se amplituda sníží na 50 % kontrolní hodnoty. Frekvence se sníží asi o 33 %, průtok koronárními cévami asi o 50 % a na elektrokardiogramu se objeví známky poškození srdečního svalu.
4. Antiadrenalinový účinek
a) Ochranný účinek vůči lethální dávce adrenalinu
Antiadrenalinový účinek se zkouší na krysách o hmotnosti 180 až 240 g, jimž se 70 až 90 minut před intravenosním vstřiknutím adrenalinu v dávce 1 mg/kg, což odpovídá DL95, podá per os methansulfonát dihydroergosinu. Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce ve srovnání s výsledky získanými použitím některých jiných námelových alkaloidů.
Ш50 v mg/kg methansulfonát ergotaminu30,0 methansulfonát dihydroergotaminu30,0 methansulfonát ergosinu 6,5 methansulfonát dihydroergosinu5,2 x KSrber (viz výše)
b) Při zkouškách tepenného tlaku na krysách, jak byly popsány v odstavci 2, sníží methansulfonát dihydroergosinu v dávce 0,01 mg/kg i. v. hypertensivní reakci na intravenosní injekci adrenalinu a noradrenalinu. Vyšší dávky v rozmezí 0,02 až 0,15 mg/kg
i. v. blokují hypertensi vyvolanou noradrenalinem a vyvolávají inversi adrenalinové účinnosti. Methansulfonát dihydroergosinu aplikovaný intravenosně v dávkách 0,02 až 0,05 mg/kg snižuje hypertensi vyvolanou intrávenosní aplikací salicylátu fysostigminu o 30 až 75 %. Hypertense vlivem salicylátu fysostigminu představuje následek nepřímého1 stimulačního účinku na centrální sympatickou soustavu [Varagič, Br.
J. Pharmacol. 10, str. 349 (1955)]..
c) Methansulfonát dihydroergosinu v dávce 0,02 mg/kg snižuje hypertensivní reakci na intrávenosní. injekci angiotensirm psí o 20 % a ve vyšší dávce 0,05 až 0,15 mg/kg
i. v. asi o 50 %.
d) Antiadrenalinový účinek na isolovaný chámovod se zkoumá metodou popsanou G. D. H. Leachem v časopisu J. Pharm. Pharmacol. 8, str. 501, (1956). Methansulfonát dihydroergosinu zabrání kontrakcím vyvolaným adrenalinem a noradrenalinem. Stupeň antagonismu se určí metodou stanovení hodnot pAž, popsanou H. O. Schildem v časopisu Brit. J. Pharmacol. 2, str. 189, (1947).
Je-li agonistou adrenalin, je hodnota рАг methansulfonátu dihydroergosinu 7,84; je-li agonistou noradrenalin, je tato hodnota 8,79. To znamená, že v přítomnosti methansulfonátu dihydroergosinu jako antagonisty v koncentraci 9,3 x 10'5 * * * 9 g/m, popřípadě 1,0 x x 10'9 g/m, je třeba dvojnásobného množství agonisty (adrenalinu nebo noradrenalinu), aby vyvolala tutéž reakci orgánu, než v případě nepřítomnosti tohoto antagonisty. Získané výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce ve srovnání s výsledky dosaženými při použití několika jiných námelových alkaloidů.
Antagonista agonista pAz methansulfonát dihydroergotoxinu methansulfonát dihydroergokristinu methansulfonát dihydroergosinu
| adrenalin | 7,82 |
| noradrenalin | 8,47 |
| adrenalin | 7,42 |
| noradrenalin | 8,56 |
| adrenalin | 7,84 |
| noradrenalin | 8,79 |
5. Antiserotoninový účinek
a) Tento účinek se stanoví na isolované děloze krysy podle metody Dejalona, Bajo a Dejalona, popsané v časopisu Pharmacoter. Act. 3, str. 313 (1945).
Methansulfonát dihydroergosinu zabraňuje kontrakcím vyvolaným serotonlnem. Stupeň antagonismu se stanoví podle metody stanovení hodnot pAz, popsané H. 0. Schildem v časopisu Brit. J. Pharmacol. 2, str. 189 (1947). Je-li agonistou serotin, je hodnota pAž methansulfonátu dihydroergosinu
8,62. To znamená, že v přítomnosti 1,6 x x 109 g/ml methansulfonátu dihydroergo>sinu jako antagonisty je třeba dvojnásobné dávky serotoninu к vyvolání téže reakce orgánu, než v případě nepřítomnosti tohoto antagonisty.
b) Methansulfonát dihydroergosinu v dávce 0,1 mg/kg i. v. blokuje u morčete křeč průdušek vyvolanou intrávenosní injekcí 0,005 až 0,06 mg/kg serotoninu. Použije se postupu Konzetta a Rbsslera, popsaného v časopisu Arch. exp. Path. Pharmak. 195, str. 171 (1940).
2BS5OS
c) Při zkoušce popsané v odstavci 2 blokuje . methansulfonát dihydroergosinu. v dávce 0,15 m-g/kg u spinální krysy hyperte-nsivní reakci na intravenosní. injekci 0,07 až. 0,15 mg/kg serotomnu.
Na základě popsaných farmakologických vlastností bylo- zjištěno, že dihydroergosin působí jako antago-nista katecholaminů . na a-adrenergní receptory, jako antagonista serotoninu na D-receptory serotoninu, jako látka vyvolávající snížení zvýšeného tepenného tlaku a jako látka vyvolávající positivní inotropní účinek na srdce.
Na základě těchto vlastností je - dihydroergosinu možno použít pro léčení arteriální hypertense, periferní angiopathie, poruch - cerelwální cirkulace, srdeční arythmie a migrény.
9,i-0-Dioydroergosinu ve formě -fysiologicvhodných adičních solí s kyselinami je možno použít jako léku pro e^jterální a parenterální aplikaci. Pro výrobu farmaceutických prostředků je možno k uvedeným solím přidat anorganické nebo organické přísady. Pro výrobu tablet a dražé je možnopřidat - například laktónu, škrob, - mastek, kyselinu stearovou apod. Pro výrobu. roztoků a emulsí je možno- přidat například vodu, alkoholy, glycerol, rostlinné oleje a podobně. Pro výrobu - čípků je možno přidat například přírodní oleje- nebo ztužené oleje a vosky. Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat vhodné konservační přísady, stabilizátory, smáčedla, látky podporující rozpouštění,- sladidla a barviva.
Vhodná dávka 9,10-dihydroergosinu ve formě fysiologicky vhodné adiční soli s kyselinou je v rozmezí 0,3 až 10 mg/70 kg denně.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, kterými však jeho- rozsah není nikterak omezen.
Přikladl
V zatemněném reaktoru o objemu 800 ml, opatřeném dvojitými stěnami a- míchadlém, se- 6,90 g ergosinu rozpustí- ve- 120 ml bezvoDého dimethylforrnamidu. Celá aparatura se- dobře propláchne- dusíkem, načež se přidá suspenze 1,29 g aktivního uhlí o. obsahu 10 - % paládia- ve - 20 ml bezvoDého dimethylformamidu. Roztok se zahřeje na teplotu 30 stupňů Celsia a dusík se. nahradí vodíkem. Za intenzivního míchání je hydrogynace skončena po 30 minutách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo- se oddestiluje při teplotě 45 °C za sníženého tlaku Do sucha. Po· překrystalování zbytku z vroucího- ethylacetátu, odfiltrování - vzniklých krystalů a jejich vysušení za sníženého tlaku se získá 6,51 g OJO-dihydroergosinu o bodu tání v rozmezí 195 až 19-9 °C -a o spe-cifické -otáčivosti oiD20 = —48° [c = 0,5 v pyridinu).
Příklad 2
V 10 ml bУzvoDeho ethanolu se suspendují 3,0 g 9,10-dihydroyrgosilrц a přidá se 0,36 ml destilované kyseliny methansulfonové, načež se směs míchá až do úplného rozpuštění. Z.a důkladného· míchání se čirý roztok pomalu vlije Do 250 ml bezvoDého etheru, načež se v míchání pokračuje po. Dalších 15 minut. Vyloučená sůl se odfiltruje a dokonale promyje bezvodým etherem. Pak se vysuší při - teplotě místnosti . za sníženého tlaku, čímž se získá 2,85 g bezbarvého methansulfonátu 9,10-dihydroyrgo.sinu o bodu tání 237 °C (za rozkladu)- a specifické otáčívosti- ob20 — —40° (c — 0,5- v pyridinu).
Claims (1)
- PREDMETZpůsob výroby 9,10-dihydroergosinu a jeho - fysiologicky vhodných - adičních solí s kyselinami, při němž se ergosin katalyticky hydrogenuje vodíkem za atmosférického tlaku v dimethylformamidu, jakožto reakčním prostředí, vyznačující se tím, že se použije katalyzátoru tvořeného aktivním uhlím s obsahem 10 % paládia, v množství vynálezu .15 až 25 hmotnostních %, vztaženo na hmotnostní množství ergosinu, a reakce se provádí při teplotě v rozmezí od - 20 Do 40 °C za míchání při otáčkách oD 200 Do 400 min’i v nepřítomnosti aktinického záření, načež se získaný 9,10-dihydroyrgosir popřípadě přemění ve svou fysiologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU545/76A YU40275B (en) | 1976-03-04 | 1976-03-04 | Process for preparing 9,10-dihydro-ergosine and physiologically tolerated acid addition salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200506B2 true CS200506B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=25550399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS771451A CS200506B2 (en) | 1976-03-04 | 1977-03-03 | Process for preparing 9,10-dohydroergosine and physiological additive salts with acids |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52156900A (cs) |
| AT (1) | AT352301B (cs) |
| BE (1) | BE851961A (cs) |
| CS (1) | CS200506B2 (cs) |
| DD (1) | DD128612A5 (cs) |
| DE (1) | DE2708042A1 (cs) |
| FR (1) | FR2342979A1 (cs) |
| HU (1) | HU173239B (cs) |
| NL (1) | NL7702332A (cs) |
| SE (1) | SE7702254L (cs) |
| YU (1) | YU40275B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016187522A1 (en) * | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Noramco, Inc. | Process for the preparation of oxymorphone freebase |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1216213A (fr) * | 1954-12-03 | 1960-04-22 | Cilag Spa | Procédé de préparation de composés dihydrogénés des dérivés synthétiques ou naturels d'acide lysergique |
| GB1011112A (en) * | 1961-05-10 | 1965-11-24 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to ergot alkaloids |
| CH602765A5 (cs) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag |
-
1976
- 1976-03-04 YU YU545/76A patent/YU40275B/xx unknown
-
1977
- 1977-02-24 DE DE19772708042 patent/DE2708042A1/de not_active Withdrawn
- 1977-03-01 AT AT134577A patent/AT352301B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 BE BE175372A patent/BE851961A/xx unknown
- 1977-03-01 SE SE7702254A patent/SE7702254L/xx unknown
- 1977-03-02 DD DD7700197631A patent/DD128612A5/xx unknown
- 1977-03-03 FR FR7706209A patent/FR2342979A1/fr active Granted
- 1977-03-03 CS CS771451A patent/CS200506B2/cs unknown
- 1977-03-04 HU HU77LE803A patent/HU173239B/hu unknown
- 1977-03-04 JP JP2290077A patent/JPS52156900A/ja active Pending
- 1977-03-04 NL NL7702332A patent/NL7702332A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE851961A (fr) | 1977-07-01 |
| NL7702332A (nl) | 1977-09-06 |
| AT352301B (de) | 1979-09-10 |
| HU173239B (hu) | 1979-03-28 |
| YU54576A (en) | 1983-01-21 |
| SE7702254L (sv) | 1977-09-05 |
| YU40275B (en) | 1985-12-31 |
| DD128612A5 (de) | 1977-11-30 |
| ATA134577A (de) | 1979-02-15 |
| JPS52156900A (en) | 1977-12-27 |
| FR2342979B1 (cs) | 1980-10-03 |
| DE2708042A1 (de) | 1977-09-08 |
| FR2342979A1 (fr) | 1977-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0300652B1 (en) | Optical isomer of an imidazole derivative | |
| PL126313B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 8-methylergoline | |
| US4072759A (en) | Novel benzylalcohol derivatives as antidiabetics and cardiotonics | |
| HUT65396A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR20140006111A (ko) | 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법 | |
| SK280731B6 (sk) | 8-substituované 2-aminotetralíny, spôsob ich výrob | |
| JPH0631262B2 (ja) | オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇキノリン類 | |
| DE3880022T2 (de) | Cycloalkylamide von (8beta)-1-alkyl-6-(substituierten) ergolinen. | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| JPS62226963A (ja) | 選択的アルフア−アドレナリン受容体きつ抗剤 | |
| CS200506B2 (en) | Process for preparing 9,10-dohydroergosine and physiological additive salts with acids | |
| JPS62473A (ja) | ジアルキルアミノテトラヒドロベンゾチアゾ−ルおよびオキサゾ−ル | |
| EP0330824A1 (en) | Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of cardiac arrhythmias | |
| JPS5813542B2 (ja) | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ | |
| CA1149801A (en) | Ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| JPS61165324A (ja) | 心臓脈管系疾患治療剤 | |
| US4470990A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydronaphtho(1,2-B)furan-8-amine derivatives and their use as dopamine receptor stimulants | |
| TW200934760A (en) | Indoline compounds | |
| US4528290A (en) | Stimulating dopamine D-1 receptors | |
| US3228959A (en) | Quaternary salts of certain indolealkylamines and therapeutic uses thereof | |
| JPH09291089A (ja) | 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩 | |
| US3952021A (en) | α-(3,4-Dimethoxyphenethylaminomethyl)-3,4 or 3,5-dihydroxybenzylalcohols and salts thereof | |
| US5096929A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH03167184A (ja) | Ｎ―ベンジルトロパンアミド類 | |
| US4440772A (en) | Acid addition salts of dextrorotatory ergot alkaloids, a process for the preparation thereof as well as their use as medicines |