CS200464B2

CS200464B2 - Způsob přípravy sulfidů

Info

Publication number: CS200464B2
Application number: CS787898A
Authority: CS
Inventors: Josef Kraemer; Hans Radunz; Dieter Orth; Manfred Baumgarth; Juergen Harting
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1972-11-17
Filing date: 1978-11-30
Publication date: 1980-09-15

Description

Vynález se týká způsobu přípravy sulfidů obecného vzorce I

kde

R₁ znamená vodík nebo alkyl až s 12 atomy uhlíku, znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo acyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku, í?4 znamená alkyl až s 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný fluorem, hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou až se 4 atomy uhlíku, fenylem nebo p-tolylem,

A znamená alkylen až s 8 atomy uhlíku, popřípadě alespoň jednou substituovaný fluorem, jeden ze zbytků R2 a R^g bud znamená vodík a druhý znamená hydroxylovou nebo acyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku nebo zbytky Rp a Rig dohromady znamenají skupinu = 0 a vazba označená -má ¢(.-nebo β-konfiguraci, a jejich fyziologicky nezávadných solí.

Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I mají při dobré snášenlivosti vedle účinku snižujícího krevní tlak také účinky druhu prostaglandinu. Mají vasodilatační, antiflogistické, diuretické, bronchospasmolytícké, žaludeční sekreci, shlukování trombocytů, odbourávání lipidů a uvolňování noradrenalinu brzdící vlastnosti a účinky ovlivňující splasknutí nosní ' sliznice. Kromě toho ovlivňují funkci žlutého tělíska, transport vajíčka vejcovody, nidaci a fertilitu muže. Sloučeniny vzorce I se mohou proto použít jako léčiva a také jako meziprodukty k přípravě dalších léků.

200464 .

A

Sloučeniny vzorce I obsahují v pětičlenném kruhu alespoň 2 asymetrické atomy uhlíku. Jestliže je jeden ze zbytků R₂ a R;6 vodík, druhý hydroxy- nebo acyloxyskupina až se 4 atomy uhlíku, nebo Rj neznamená vodík, je třetí atom uhlíku v kruhu asymetrický; jestliže je jeden ze zbytků R₂ a R;g vodík, druhý hydroxy- nebo acyloxyskupina až se 4 atomy uhlíku a R^ neznamená vodík, jsou v kruhu čtyři asymetrické centra. Jestliže se jedné u A nebo R4 o substituovaný alkylen nebo alkyl, mohou se vyskytovat v obou postranních řetězcích další asymetrické centra.

Sloučeniny vzorce I se mohou proto vyskytovat v různých stereoisomerních formách a zpravidla jako směsi racemátů.

Produkty podle vynálezu zahrnují také opticky aktivní sloučeniny vzorce I a jejich racemáty. Obzvláště výhodné jsou opticky aktivní stereoisomery vzorce la až Ih, jejich optické antipody a racemáty:

(I») (lb) 0')

(id) (Ie) (lf)

kde R;3 znamená vodík nebo acyl až se 4 atomy uhlíku.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ a R,g dohromady znamenají atom kyslíku karbonylové skupiny, nechá reagovat s redukčním činidlem a/nebo se získaná sloučenina vzorce I převede reakci s esterifikačními nebo solvolyzačními činidly na jinou sloučeninu vzorce X, a/nebo se sloučenina vzorce X rozštěpí na své racemáty a/nebo optické antipody, a/nebo se sloučenina vzorce I převede působením báze na fyziologicky nezávadnou sůl, nebo se uvolní působením kyseliny ze soli.

V uvedených vzorcích znamená R, kromě vodíku s výhodou alkylový zbytek až s 12 atomy uhlíku. Především se jedná o přímý alkyl obzvláště až se 6 atomy uhlíku, například o metylový, etylový, n-propylový, n-butylový, n-pentylový, n-hexylový zbytek; ale také o isopropylový, isobutylový, sek.butylový, terc.butylový, isopentylový, 2-pentylový, 3-pentylový, terc.pentylový, neopentylový, 2-hexylový, 3-hexylový nebo isohexylový zbytek nebo například , také o n-heptylový, n-oktylový, n-nonylový, n-decylový, n-undecylový nebo n-dodecylový zbytek.

Zbytky R₂ a R₁₆ znamenají dohromady = 0 nebo jeden ze zbytků R2 a R,g znamená vodík, » druhý znamená hydroxylovou skupinu nebo acyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku, přičemž hydroxylová nebo acyloxyskupina může být v poloze ií nebo β.

Jestliže je jeden ze zbytků R₂ a R,g acyloxyskupina, odvozují se zbytky kyseliny s výhodou od karboxylových kyselin, obzvláště alifatických karboxylových kyselin. S výhodou se jedná o formyloxy-, acetoxy-, propionyloxy- nebo butyryloxyskupinu. Zbytky kyselin se však také mohou odvozovat například od sulfonových kyselin nebo anorganických kyselin. U acyloxyskupiny se jedná v tomto případě například o metylsulfonyloxy-, ety1sulfonyloxy-, 2-hydroxyetylsulfonyloxy-, HOSO₂O- nebo (HO)₂P(O)-O- skupinu.

R3 znamená kromě vodíku nebo hydroxylové skupiny také acyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku. Hydroxylové nebo acyloxyskupina může být v poloze fi nebo (i . Jako acyloxyskupiny přicházejí v úvahu obzvláště takové skupiny uvedené u R₂ a R;6· Když jeden ze zbytků R₂ a R]g znamená vodík, druhý znamená acyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku a R3 znamená acyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku, jsou acyloxyskupiny s výhodou stejné.

R4 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl až se 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný fluorem, hydroxy-, acyloxyskupinou až se 4 atomy uhlíku, fenylem nebo p-tolylem. Jako álkylový zbytek přichází s výhodou v úvahu metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl nebo decyl; 2,2- dimetylpropyl, 3,3-dimetylbutyl, 4,4-dimetylpentyl, 5,5-dimetylhexyl, 6,6-dimetylheptyl, 7,7-dimetyloktyl, 8,8-dimetylnonyl, 9,9-dimetyldecyl; ale také isopropyl, isobutyl, isopentyl, isohexyl, isoheptyl, isooktyl, 2-butyl, 2-pentyl, 2-hexyl, 2-heptyl, nebo 2-oktyl. Obzvláště výhodný je 3,3-dimetylpentyl, 3,3-dimetylhexyl, 3,3-dimetylheptyl, 3,3-dimetyloktyl nebo 3,3-dimétylnonyl.

Obzvláště výhodné jsou také alkylové skupiny, které jsou ve 2-poloze substituovány hydroxy- nebo acyloxyskupinou až se 4 atomy uhlíku, jako 2-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 2-hydroxypentyl, 2-hydroxyhexyl, 2-hydroxyheptyl, 2-hydroxyoktyl, 2-hydroxy-6,6-dimetyl* heptyl, 2-hydroxy-2-metylheptyl, 2-hydroxy-7,7-dimetyloktyl, 2-formyloxypropyl, 2-formyloxyheptyl, 2-acetoxyheptyl, 2-acetoxy-6,6-dimetylheptyl, 2-acetoxy-7,7-dimetyloktyl, 2-hydroxynonyl, 2-hydroxy-2-metylnonyl, 2-hydroxy-3,3-dimetylnonyl, 2-hydroxy-8,8-dimetylnonyl a pokud zde ještě není uvedeno, výše vyjmenované alkylové skupiny substituované OH ve 2-poloze.

R4 může být také až s 12 atomy uhlíku substituovaný F, s výhodou koncový trifluoralkyl, jako 5,5,5-trifluorpentyl, 6,6,6-trifluorhexyl, 7,7,7-trifluorheptyl nebo 8,8,8-trifluoroktyl. Když je R4 alkylový zbytek substituovaný fenylem, jedná se především o .<«/-fenylalkylové skupiny, jako 3-fenylpropylovou, 4-fenylbutylovou, 5-fenylpentylovou, 6-fenylhexylovou, 7-fenylheptylovou nebo 8-fenyloktylovou skupinu. R4 může být také alkylový zbytek substitu200464 ováný p-tolylem, s výhodou aí-p-tolylalkylový zbytek, jako 2-p-tolyletyl, 3-p-tolylpropyl nebo 4-p-tolylbutyl.

Samozřejmě může také být R4 alkylový zbytek až s 12 atomy uhlíku, který mé více různých substituentů. Výhodné příklady takových zbytků R4 jsou:

2-hydroxy-7,7 >7-trifluorheptylová, 2-hydroxy-8,8,8-trifluoroktylová, 2-acetoxy-7,7,7-trifluorheptylová, 2-acetoxy-8,8,8-trifluoroktylová skupina : 2-hydroxy-9,9,9-trifluornonyl, 2-hydroxy-2-metyl-9,9,9-trifluornonyl, 2-hydroxy-3,3-dimetyl-9,9,9-trifluornonyl.

A je s výhodou nesubstituovaný alkylen až s 8 atomy uhlíku, jako metylenový, etylenový, trimetylenový, tetramětylenový, pentametylenový, hexametylenový, heptametylenový nebo oktametylenový zbytek. Jestliže je A substituovaný alkylen až s 8 atomy uhlíku, jedná se o fluoralkylenové skupiny jako:

-CHgCHF-, -CH₂CF₂-, -CH₂CH₂CHFCH₂-, -CH₂CH₂CH₂CF₂-, -CH₂CH₂CH₂CHFCHF-, -CH2CH₂CF₂-, -CH₂CH₂CH₂CF₂CH₂-, -CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂-, -(CH₂)5CF₂- nebo -(CH₂)₄CHFCHF.

Sloučeniny vzorce I, ve kterém R₂ R_tg znamenají dohromady atom kyslíku karbonylové skupiny, se přemění působením redukčního činidla na sloučeniny vzorce 1, ve kterém jeden ze zbytků R₂ a Rjg znamená vodík, druhý znamená hydroxylovou skupinu a R3 znamená vodík, nebo jeden ze zbytků R₂a R,g znamená vodík, druhý hydroxylovou skupinu a hj znamená hydroxylovou skupinu. Přitom přicházejí v úvahu jen taková redukční činidla, která nechají karboxylovou skupinu nebo karboalkoxylovou skupinu nezměněnou, s výhodou také komplexní hydridy kovu, obzvláště NaBífy, případně za přítomnosti AICI3 nebo LiBr nebo LÍBH4. Pracuje se s výhodou za přítomnosti inertního rozpouštědla, například v nízkém alkoholu; v éteru jako tetrahydrofuranu nebo etylenglykoldimetyléteru. Reakce se s výhodou ukončí varem reakční směsi. Rozklad vzniklého komplexu kovu se může provést obvyklým způsobem, například vodným roztokem chloridu amonného. Může se však pracovat za vhodných reakčních podmínek také s chemicky aktivovaným vodíkem. Je možná selektivhí redukce karbonylové skupiny například mícháním se zinkovým prachem při 0 °C v 50% kyselině octové; vhodná redukční činidla jsou také alkoholáty hlinité jako isopropylát hlinitý (podle Meerwein-Ponndorfs; například v benzenu nebo toluenu při teplotě v rozmezí 20 až 110 °C).

Sloučeniny vzorce I, ve kterém R₂ a R,g znamenají dohromady karbonylový atom kyslíku, se mohou připravit též reakcí sloučeniny obecného vzorce II

D Ro

D (II),

X znamená chlor, brom, jod, alkylsulfonyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu až s 10 atomy uhlíku a R;, R₂, R3, R^g a A mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

W-S-R4 (III) kde

W znamená vodík nebo ekvivalent alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy a R4 má výše uvedený význam.

D znamená bu3 přímý «/-hydroxykarbonyl-2-alkemylen-(1,2)- nebo v-alkoxykarbonyl-2-alkenylen-(1,2)- zbytek případně alespoň jednou substituovaný fluorem; nebo přímý W-hydroxykarbonyl-1-halogenalkylen-( 1,2)-, «/-aÍkoxykarbonyl-1-halogenalkylen-(1^-zbytek, popřípadě alespoň jednou substituovaný fluorem a odpovídající 1-alkylsulfonyloxy- nebo 1-arylsulfonyloxyskupiny. Přicházejí v úvahu následující zbytky:

7- hydroxykarbonyl-1-heptenylen-(1,2)-,

8- hydroxykarbonyl-1-oktenylen-(1,2)-,

9- hydroxykarbonyl-1-nonenylen-(1,2)-,

7- etoxykarbonyl-1-heptenylen-(1,2)-,

8- etoxykarbonyl-1-oktenylen-(1,2)-,

9- etoxykarbonyl-1-nonenylen-(1,2)-,

1-chlor-8-hydroxykarbonyl-oktylen-(1,2)-,

1-brom-8-hydroxykarbonyl-oktylen-(1,2)-,

-jod-8-hydroxykarbonyl-oktylen-(1,2)-,

1-chlor-8-metoxykarbonyl-oktylen-(1,2)-,

1-brom-8-metoxykarbonyl-oktylen-(1,2)-,

-jod-8-metoxykarbonyl-oktylen-(1,2)-,

1-me tylsulfonyloxy-8-etoxykarbonyl-oktylen-(1,2)-,

1-etylsulfonyloxy-8-etoxykarbonyl-oktylen-(1,2)-,

1-p-tolylsulfonyloxy-8-etoxykarbonyl-oktylen-(1,2)-,

1— (4—bromfenyl)—sulfonyloxy—8—etoxykarbonyl—oktylen—(1,2)-,

-ťí-naf tylsulfonyloxy-8-etoxykarbonyl-oktylen-( 1,2)-zbytek.

X znamená kromě chloru, bromu nebo jodu také ještě alkylsulfonyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku, s výhodou metylsulfonyloxy nebo etylsulfonyloxy, ale také 2-hydroxyetylsulfonyloxy nebo butylsulfonyloxy; nebo arylsulfonyloxy až s 10 atomy uhlíku, jako p-tolylsulfonyloxy, p-bromfenylsulfonyloxy, 1-naftyl-sulfonyloxy nebo 2-naftylsulfonyloxy.

W znamená kromě vodíku ekvivalent alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s výhodou Na, K nebo 0,5 Ca.

U sloučenin vzorce II se jedná proto o substituované cyklopentanony, 2-cyklopentenony, cyklopentanoly nebo 2-cyklopentenoly; s výhodou o 3-halocyklopentanony, 3-alkylsulfonyloxycyklopentanony nebo 3-arylsulfonyloxycyklopentanony, obzvláště o 3'-chlor-2-«/-karboxyalkyl-, 3-brom-2-«/-karboxyalkyl-, 3-jod-2-«/-karboxyalkyl-, 3-metylsulfonylový-2-<v-karboxyalkyl-, 3-p-tolylsulfonyloxy-2-«/-karboxyalkyl-, 3-brom-4(K'-hydroxy-2-ft/-karboxyalkyl-, 3-brom-4£-hydroxy-2-W -karboxyalkyl-cyklopentanony; o 2-karboxyalkyl- nebo 2-karbalkoxyalkyl-2-cyklopentanony, obzvláště 2-w-karboxyalkyl-, 2-w-karbalkoxyalkyl-, 4á-hydroxy-2-U>-karboxyalkyl-, 4o(-hydroxy-2-íy -karbalkoxyalkyl-, 4<<-acyloxy-2-č</-karboxyalkyl-, 4«í-acyloxy-2-«/ -karbalkoxy alkyl-, 4^3-hydroxy-2- «/-kar boxy alkyl-, 4/3-hydroxy-2-«/ -karbalkoxy alkyl-, 4(l-acyloxy-2-W -karboxyalkyl-, 4^-aeyloxy-2-«/-karbalkoxyalkyl-2-cyklopentenony; o 3-halocyklopentanoly, 3-alkylsulfonyloxycyklopentanoly nebo 3-arylsulfonyloxycyklopentanoly, obzvláště o 3-chlor-2-«/-karboxyalkyl-, 3-brom-2-«/-karboxyalkyl-, 3-jod-2-«</-karboxy alkyl-, 3-metylsulfonyloxy-2-«/-karboxyalkyl-, 3-p-tolylsulfonyloxy-2- «/-karboxyalkyl-, 3-brom-4-hydroxy-2-«/-karboxyalkyl-, 3-jod-4-hydroxy-2-t</-karboxyalkylcyklopentanoly; o 2-karboxyalkyl- nebo 2-karbalkoxyalkyl-2-cyklopentenoly, obzvláště o 2-«/-karboxyalkyl-,

2- ul -karbalkoxyalkyl-, 4c<^hydroxy-2- «/-karboxyalkyl-, 4o(-hydroxy-2-«/-karbalkoxyalkyl-, 4ií-acyloxy-2-«/-karboxyalkyl-, 4«(-acyloxy-2-«/-karbalkoxyalkyl-, 4yd-hydroxy-2-«/-karboxyalkyl-, 4p-hyaroxykarbalkoxyalkyl-, 4|5-acyloxy-2-«/-karboxyalkyl-, 4/J-acyloxy-2-<u-karbalkoxyalkyl-2-pentenoly.

U sloučenin vzorce III se jedná o popřípadě substituované tioly nebo tioláty alkalického kovu nebo alkalických zemin, s výhodou o n-alkyl- nebo 2-hydroxy-n-alkyltioly nebo jejich alkalické soli, obzvláště o popřípadě substituované n-propyl-, η-hexyl-, n-heptyl-, η-oktyl-, 2-hydroxy-n-hexyl-, 2-hydroxy-n-heptyl-, 2-hydroxy-n-oktyltioly nebo o odpovídá200464 jící tioláty sodné. Sloučeniny vzorce II jsou známé nebo se mohou připravit ze známých sloučenin známými způsoby.

Například se může připravit známým způsobem z 2-brom-2-cyklopentenonu reakcí s etanolem dietylacetal, který se nechá po reakci s litiem v éteru reagovat s /(CHjOíjP/aCuJ a získaná organická sloučenina médi se nechá reagovat s *</-terc. butoxykarbonyl alkyl jodidy.

Tato reakce se provádí s výhodou v rozmezí -50 až +5 °C, s výhodou obzvláště -30 až -10 °C a pod atmosférou inertního plynu, například pod argonem. Je však také možné nechat například reagovat etýlester cyklopentanon-2-karboxylové kyseliny známým způsobem s **alkoxykarbonyl- nebo w-kyanalkylbromidy nebo |-jodidy za přítomnosti alkoholátu alkalického kovu, například NaOCgHj, reakční produkt nechat hromovat v inertním rozpouštědle, s výhodou chlorovaném uhlovodíku jako CCI4, Br₂ a potom nechat reagovat s H₂SO4· Přitom se vytvoří podle dosud ještě nevysvětleného reakčního mechanismu sloučeniny vzorce II.

*

Sloučeniny vzorce III jsou známé nebo se mohou připravit podle známých způsobů, jak například popsali Houben-Weyl v Methoden der organischen Chemie, sv. IX, str. 3 a násl.

(Stuttgart, 1955). S výhodou se vychází ze sloučenin, které jinak odpovídají vzorci III, ve kterých však skupina W znamená X a obzvláště znamená Br, a nechají se reagovat s kyše- * lým sirníkem alkalického kovu, s výhodou KHS nebo NaHS. Reakce se většinou provádí za použití rozpouštědla, s výhodou alkoholu jako metanolu, etanolu nebo isopropanolu, popřípadě také za přítomnosti vody nebo aprotického dipolárního rozpouštědla jako acetonu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, tetrametylmočoviny, -triamidu kyseliny hexyaetylfosforečné, tetrahydrotiofen-S,S-dioxidu, etylenkarbonátu nebo propylenkarbonátu nebo směsi těchto rozpouštědel. Jestliže se reakční směs zpracuje za kyselých podmínek, získají se obvykle volné tioly vzorce III, které se mohou převést reakcí se zásadami, s výhodou hydroxidy alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, obzvláště hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, na tioláty vzorce III.

Jestliže se jedná u sloučenin vzorce III o 2-hydroxyalkantioly, mohou se tyto s výhodou připravit z odpovídajících 1,2-epoxyalkanů a sirovodíku za přítomnosti zásaditého katalyzátoru.

Reakce sloučeniny vzorce II /D = -CH=Í-A-COOR;/ se sloučeninou vzorce III se zpravidla provádí za přítomnosti zásaditého katalyzátoru a za použití vhodného rozpouštědla, s výhodou alkoholu jako metynolu nebo etanolu; může se však také použít například uhlovodík jako benzen nebo toluen; také je vhodná voda nebo kapalný amoniak. Rovněž je možné pracovat bez rozpouštědla.

Vhodné zásadité katalyzátory jsou s výhodou hydroxidy kovu, obzvláště hydroxidy alkaliokého kovu nebo kovu alkalických zemin jako hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý; alkoholáty alkalického kovu, jako Aetylát sodný, etylát sodný nebo terc.butylát draselný; zásadité soli, s výhodou uhličitany nebo acetáty, jako uhličitan draselný nebo NaOCOCHj; amoniak; aminy jako trimetylamin, trietylamin, isopropylamin, terc.butylamin nebo etylendiamin; alicyklické aminy, jako cyklohexylamin, dicyklohexylamin nebo dimetylanilin; nebo heterocyklická aminy jako piperidin, pyrrolidin, pyridin, chinolin, diazabi- * cyklo-/2,2,2/- oktan nebo diazabicyklo-/3,4,Q/-nonen; nebo kvartérní amoniumhydroxidy, jako tetrametylamoniumhydroxid nebo benzyltrimetylamoniumhydroxid.

Přítomnost zásaditého katalyzátoru je obzvláště příznivá, když se použije sloučenina vzorce III, kde W značí H. Když se použije sloučenina vzorce III, kde W je ekvivalent alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, reaguje zpravidla reakční směs zásaditě a přídavek zásaditého katalyzátoru není nutný. Může se také použít samozřejmě vhodný zásaditý katalyzátor jako rozpouštědlo (obzvláště kapalný amoniak). Pracuje se v rozmezí -40 až 120 °C, s výhodou v rozmezí teploty místnosti a bodu varu reakční směsi; reakční doba je vždy podle reakčních podmínek, v rozmezí 3 hodin a 7 dnů.

Reakce sloučeniny vzorce II (D = -CHX-ČH-A-COOR,) se sloučeninou vzorce III (W = ekvivalent alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin) se provádí známým a v literatuře popsaným způsobem. S výhodou se pracuje v inertním rozpouštědle obzvláště v jednom z výše uvedených rozpouštědel. Reakční teplota je v rozmezí 0 až 120 °C, obzvláště v rozmezí mezi teplotou místnosti a bodem varu reakční směsi; reakční doba je vždy podle reakčních podmínek, v rozmezí 3 hodin až 7 dnů.

Z jiných sloučenin vzorce I se mohou připravit estery vzorce I (R, = alkyl až s 12 atomy uhlíku) podle způsobů popsaných v literatuře. Například se může nechat reagovat kyselina vzorce I (R, - H) s příslušným alkoholem za přítomnosti anorganické n-bo organické kyseliny, jako chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, sírové, fosforečné kyseliny, trifluoroctové kyseliny, sulfonové kyseliny jako benzensulfonové kyseliny nebo p-toluensulfonové kyseliny nebo kyselého iontoměniče případně za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako například benzenu, toluenu nebo xylenu, při teplotě v rozmezí mezi 0 °C a teplotou varu. Alkohol se s výhodou použije v přebytku.

Výhodné alkoholy mají vzorec R7OH, kde R7 znamená alkyl až s 12 atomy uhlíku.

Obzvláště se jedná o nerozvětvené primární alkoholy až s 12 atomy uhlíku, jako metanol etanol, propanol, butanol, hexanol, oktanol, dekanol nebo dodekanol; může se však také jednat například o isopropylalkohol, sek. butylalkohol nebo terč. butylalkohol.

Dále se může pracovat za přítomnosti činidel vázajících vodu, například bezvodých síranů těžkých kovů nebo molekulárních sít. Reakční voda se také může odstraňovat azeotropicky, přičemž se s výhodou použijí uhlovodíky (např. benzen nebo toluen) nebo chlorované uhlovodíky (např. chloroform nebo 1,2-dichloretan).

Esterifikace probíhá za mírných podmínek, když se reakční voda váže chemicky přídavkem karbodiimidů (například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu), přičemž se použijí inertní rozpouštědla jako éter, dioxán, 1,2-dimetoxyetan, benzen, CHgClj nebo CHCI3 a mohou se přidat zásady jako pyridin. Metylestery nebo etylestery se mohou také připravit reakcí volných kyselin s diazometanem nebo diazoetanem v inertním rozpouštědle, jako éteru, benzenu nebo metanolu.

Estery vzorce I (R, neznamená H) se získají také adicí kyselin karboxylových (I, R, = = H) na olefiny, (např. isobutylen, cyklohexan), s výhodou za přítomnosti katalyzátorů(například ZnCl2, BF3, H2SO4, arylsulfonových kyselin, pyrofosforečné kyseliny, borité kyseliny, štavelové kyseliny), při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, při tlaku v rozmezí 0,1 až 300 MPa a v interním rozpouštědle jako éteru, tetrahydrofur; . ;, dioxanu, metylenchloridu, benzenu, toluenu nebo xylenu.

Dále se mohou estery vzorce I (R, neznamená H) připravit reakcí kovových solí karbonových kyselin vzorce I (R, = H), s výhodou solí alkalických kovů, olovnatých solí nebo stříbrných solí, s alkylhalogenidy, například vzorce R7CI, popřípadě v inertním rozpouštědle, například éteru, benzenu, dimetylformamidu nebo petroléteru, nebo s alkylchlorsulfity, například vzorce R7-OSOCI a následující termolýzou získaného aduktu.

Dále je možné připravit estery vzorce I (R, neznamená H) reesterifikací jiných esterů, které odpovídají vzorci I, přebytkem příslušného alkoholu nebo reakcí karboxylových kyselin vzorce I (R, = H) s libovolnými jinými estery příslušného alkoholu, které se s výhodou použijí v přebytku. Analogicky se získají estery vzorce I reesterifikací alkoholů vzorce I (jeden ze zbytků Rj a R,g znamená vodík, druhý znamená hydroxylovou skupinu a R3 = H, nebo jeden ze zbytků R2 a R,g znamená vodík, druhý hydroxylovou skupinu a R3 = OH) přebytkem nízkého alkylesteru nebo reesterifikací jiných esterů, které jinak odpovídají vzorci I, ve kterých však R2, R3 a R,g má následující význam:

Jeden ze zbytků í?2 a R)g znamená vodík, druhý znamená esterifikovanou hydroxylovou skupinu a R3 = vodík; jeden ze zbytků R2 a Rig znamená vodík, druhý znamená esterifikovanou hydroxylovou skupinu a R3 = OH; jeden ze zbytků R2 a R,g znamená vodík, druhý znamená esterifikovanou hydroxylovou skupinu a S3 je esterifikovaná hydroxylové skupina; jeden ze zbytků R2 a R16 znamená vodík, druhý hydroxylovou skupinu a R3 je esterifikovaná hydroxylová skupina, přebytkem esterifikovaných karboxylových kyselin. Pracuje se podle reesterifikačních způsobů popsaných v literatuře, obzvláště za přítomnosti zásaditých nebo kyselých katalyzátorů, například etylátu sodného nebo kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 °C a teploty varu. S výhodou se pracuje tak, že po ustavení rovnováhy se jedna reakční složka odstraní destilací.

Alkoholy vzorce I (jeden ze zbytků R2 a R;g znamená vodík, druhý hydroxylovou skupinu a R3 = vodík nebo jeden ze zbytků R₂ a znamená vodík, druhý hydroxylovou skupinu a

R3 = OH) se mohou nechat reagovat s halogenidy nebo anhydridy esterifikovaných kyselin nebo * jejich alkoholáty alkalického kovu bez nebo za přídavku činidel vázajících kyselinu, jako např. hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného nebo draselného nebo pyridinu.

Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu inertní organická rozpouštědla jako éter, tetrahydrofuran nebo benzen. Také se může použít jako rozpouštědlo přebytek halogenidu nebo anhydridu. Při výhodném způsobu provedení se dá alkohol vzorce I (jeden ze zbytků R₂ a R;g znamená vodík, druhý hydroxylovou skupinu a R3 = vodík nebo jeden ze zbytků R2 a R|6 je vodík, druhý hydroxylové skupina a R3 se rovná hydroxylové skupině) společně s halogenidem nebo anhydridem esterifikovaná kyseliny do pyridinového roztoku.

Dále je možné esterifikovat alkoholy vzorce I keteny. S výhodou se pracuje v inertním rozpouštědle, jako éteru, benzenu nebo toluenu a za přídavku kyselých katalyzátorů, jako např. kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové.

Dále se mohou estery vzorce I hydrolýzovat na kyseliny vzorce I, kde R, = H, s výhodou za přítomnosti kyselého katalyzátoru, obzvláště kyseliny sírové nebo solné. Reakce probíhá v rozmezí -10 až 100 °C. S výhodou se nechá reakční smšs nejprve stát až 6 dní při teplotě místnosti a potom se zpravidla vaří až 6 hodin.

Použije-li se zásaditý katalyzátor, přichází s výhodou v úvahu hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako hydroxid sodný, draselný nebo barnatý nebo také zá-saditá sůl, jako uhličitan draselný nebo sodný. Pracuje se ve vodě nebo směsi voda/alkohol při zvýšené teplotě, s výhodou při bodu varu reakční směsi, případně také v autoklávu při zvýšeném tlaku.

Kyseliny vzorce I se získají také suchým zahříváním obzvláště terciárních alkylesterů vzorce I (R^ = COO-terc.alkyl) na teplotu v rozmezí 50 až 350 °C. Termolýza se může také provádět v inertním rozpouštědle, jako benzenu, vodě, dimetylformamidu, etylénglykolu, glycerinu, dimetylsulfoxidu, cyklohexanolu, s výhodou za přídavku katalytického množství kyseliny, jako p-toluensulfonové.

Sloučeniny vzorce I mají, jak již bylo vysvětleno, více asymetrických center, avšak | vždy alespoň dvě. Proto většinou vznikají jako směsi různých stereoizomerních forem, tj. jako racemáty nebo zpravidla jako směsi racemátů. Protože různé racemáty jsou diastereomerní, mohou se na základě svých rozdílných fyzikálních vlastností izolovat ze směsí a získat čisté, například překrystalováním z vhodných rozpouštědel (přičemž se mohou obzvláště použít « místo samotných sloučenin dobře krystalující deriváty), destilačním dělením, obzvláště však pomocí chromatografických metod, přičemž přicházejí v úvahu jak metody adsorpční chromatografie nebo rozdělovači chromatografie, tak také smíšené formy.

Racemáty se mohou štěpit, podle různých známých způsobů uvedených v literatuře ve své optické antipody. Výhodné jsou způsoby chemického štěpení. Potom se tvoří z racemické směsi reakcí s opticky pomocnou látkou diastereomery. Může se· případně nechat, reagovat opticky aktivní báze s karboxylovou skupinou sloučeniny vzorce I (R; = H). Například se mohou získat diastereomerní soli sloučenin vzorce I s opticky aktivními aminy, jako chininem, chinchonidinem, brucinem, cinchoninem, hydroxyhydrindaminem, morfinem, 1-fenyletylaminem, 1-naftyletylaminem, fenyloxynaftylmetylaminem, chinidinem, strychninem, bázickými aminokyselinami, jako lysinem, argininem nebo estery aminokyselin. Podobným způsobem se mohou připravit ester-diastereomery esterifikací sloučenin vzorce I (R; = H) opticky aktivními alkoholy, jako borneolem, mentolem, 2-oktanolem. Rozdíl v rozpustnosti vznikajících diastereomerních soli nebo esterů umožňuje selektivní krystalizaci jedné z forem a regeneraci opticky aktivních sloučenin ze směsi.

Hydroxykyseliny a hydroxyestery vzorce I (jeden ze zbytků R₂ a R,6 znamená vodík, druhý hydroxylovou skupinu a R3 = vodík; jeden ze zbytků R₂ a R;6 je vodík, druhý hydroxylová skupina a R3 = OH) se mohou dále přeměnit esterifikací s opticky aktivní kyselinou i jako (+)- a (-)-vinnou kyselinou, dibenzoyl-(+)- a -(-)-vinnou kyselinou, diacetyl-(+)- a

-(-)-vinnou kyselinou, kafrovou kyselinou, β-kafrsulfonovou kyselinou, (+)- a (-)-mandlovou kyselinou, (+)- a (-)-jablečnou kyselinou, (+)- a (-)-2~fenylméselnou kyselinou, (+)-dinitrodifenovou kyselinou nebo (+)- a (-)-mléčnou kyselinou na vhodné diastereomerní * estery, které se mohou štěpit na základě svých rozdílných rozpustností. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I se potom získají zmýdelněním čistých diastereomerů. Mohou se však také nejprve připravit reakcí s anhydridem kyseliny ftalové nebo jantarové kyselé estery kyseliny ftalové nebo jantarové a takto získané sloučeniny se převedou s jednou z výše uvedených opticky aktivních bází na diastereomerní soli a z těchto se získají čisté enantiomery.

Obzvláště výhodné je štěpeni racemátů nebo směsi racemátů pomocí chromatografických metod. Buá se mohou použít ke štěpení na čisté enantiomery opticky aktivní nosiče, jako například kyselina vinná, škrob, třtinový cukr, celulóza nebo acetylovaná celulóza a opticky inaktivní nebo/a opticky aktivní rozpouštědlo nebo opticky inaktivni nosič, jako například silikagel nebo kysličník hlinitý v kombinaci s opticky aktivním rozpouštědlem. Optické antipody se mohou také štěpit biochemicky za použití selektivních, enzymatických reakcí. Racemické kyseliny vzorce I (R; = H) se mohou podrobit působení oxidázy nebo popřípadě dekarboxylázy, která oxidací nebo dekarboxylací rozruší jednu formu, zatímco druhá forma zůstane nezměněna. Dále se také může použít u funkčního derivátu kyseliny racemické směsi k výhodnému vytvoření opticky aktivní formy hydroláza. Estery nebo amidy kyselin vzorce I (R-| = H) se mohou tak vystavit působení hydrolázy, která jeden enantiomer selektivně zmýdelní a druhý nechá nezměněný.

Dále je přirozeně možné získat opticky aktivní sloučeniny podle popsaných způsobů tak, že se použijí výchozí látky, které jsou již opticky aktivní. Jestliže se připraví sloučeniny reakcí sloučeniny vzorce II (D = -CH=6-A-COOR;) se sloučeninou vzorce III (W = H), jsou zbytky -A-COOR] a -S-R4 zpravidla v trans-poloze, tj. když je alkyltioskupina v/3-poloze, je -karboxy- nebo karbalkoxyalkylová skupina v oC-poloze a naopak.

Jestliže se sloučenina vzorce I nebo prekursor s určitým sférickým poměrem jednoho nebo více atomů uhlíku přemění na sloučeninu vzorce I nebo jinou sloučeninu vzorce I za vytvoření nového asymetrického centra, může se vhodným řízením reakce dosáhnout toho, že tento atom uhlíku má určitou, s výhodou žádanou konfiguraci.

Například při adici sloučeniny vzorce III (W = H) na sloučeninu vzorce XI (D = CH=Ó-A* -COOR₁, R3 = ot-acyloxyskupina až se 4 atomy uhlíku) vstupuje s výhodou alkyltioskupina do β-polohy. Odpovídající 4/)-hydroxy-2-( -karboxyalkyl)-3/)-alkyltiocyklopentanon se získá například z 4á-brom-2-(ω-karboxyalkyl)-2-cyklopentenů adicí sloučeniny vzorce III (W = H) a následující hydrolýzoz při zvratu konfigurace do 4-polohy.

Sloučeniny vzorce I (R, = H) se mohou převést reakcí s bází na fyziologicky nezávadné kovové nebo amonné soli. Jako soli přicházejí obzvláště v úvahu sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amonné soli, dále substituované amonné soli,-jako například dimetyl- a dietyl200464 amonné soli, monoetanol-, dietanol- a trietanolamonné soli, oyklohexylamonné soli, dicyklohexylamonné a dibenzyletylendiamonné soli.

Naopak se mohou sloučeniny vzorce I uvolnit z kovových a amonných solí reakcí s kyselinami, především minerálními kyselinami, jako kyselinou solnou nebo sírovou.

Nové sloučeniny se mohou použít ve směsi s pevnými, kapalnými nebo/a polokapalnými nosiči jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu takové organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro parenterální, enterální nebo lokální aplikaci a nevstupují do reakce s novými sloučeninami, jako například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylenglykóly, želatina, laktóza, škrob, stearan hořečnatý, talek, vazelína, cholesterin. K parenterální aplikaci slouží obzvláště roztoky s výhodou olejovité nebo vodné roztoky, a suspenze, emulze nebo implantáty. Pro enterální aplikaci jsou vhodné tablety, dražé, sirupy, šlávy nebo čípky, pro lokální použití masti, krémy ne- _t bo prášky. Uvedené přípravky se mohou případně sterilovat nebo se mohou přidat pomocné látky, jako kluzné látky, konzervační, stabilizační prostředky nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, barviva, chuíové nebo/a aromatické látky nebo/a jiné účinné látky, např. vitaminy. «

Látky se mohou s výhodou podávat v dávce 0,1 až 2 000 mg na dávkovači jednotku.

V následujícím textu uvedená infračervená spektra byla zaznamenané pomocí přístroje Perkin Elmer 6 jako film a magnetická rezonanční spektra byla měřena pomocí Varian HA 100 nebo A 60 v CDCl^ vzhledem k tetrametylsilanu jako vnitřnímu standardu.

Přikladl

K 3,4 g 2-(6-karboxyhexyl)-3-heptyltiocyklopentanonu, rozpuštěnému ve 30 ml metanolu, se přidá 2,0 g NaBH^, míchá se 2 hodiny při 20 OC, po ochlazení se nalije do 100 ml nasyceného vodného roztoku NaCl, 3x extrahuje 30 ml éteru, organická fáze se promyje vodou, vysuší Na2SO^, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čištění odparku (silikagel/chloroform) se získá 2-(6-karboxyhexyl)-3-heptyltiocyklopantanol.

Analogicky se získá z: 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metylheptyltio)-cyklopentanonu, 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metylheptyltio)-cyklopentanol, pro který vypočteno: 64,13 % C, 10,23 % H, 8,56 % S;

nalezeno: 63,00 % C, 10,18 % H, 8,3 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 710 a 3 400 cm“';

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,9 ppm, 1,21 ppm, 2,31 ppm, 3,88 ppm a 5,84 ppm.

Příklad 2

Směs 6 g 2-(6-karboxyhexyl)-2-cyklopentenonu, 10 ml propyltiolu a 7,2 ml piperidinu se neché stát 5 dní při teplotě místnosti, zředí 150 ml éteru, éterová fáze se nejprve promyje směsí 60 ml ledové vody a 6 ml koncentrované kyseliny solné a potom nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čištění odparku (silikagel) CH3OH : CHCI3 = 1:9) se získá 2-(6-karboxyhexyl)-3-propyltiocyklopentanon jako olej, Rf = 0,3 (silikagel) chloroform : metanol » 95:5, pro který

1 vypočteno: 62,9 % C, 9,15 «Η, 11,19 % S;

nalezeno: 61,5 % C, 9,4 % H, 10,95 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 695, 1 730, 2 860 a 2 940 cm^-1, Široké pásy mezi 3 000 cm^-' a 3 400 cm^-'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,86 ppm, 3,0 ppm a 9,75 ppm.

Analogicky se získá z heptantiolu, 2-hydroxyheptantiolu, 2-hydroxy-2-metylheptantiolu, reakcí s 2-(6-karboxyhexyl)-2-cyklopentenonen; 2-(6-karboxyhexyl)-3-heptyltio-cyklopenta-

non, Rf = 0,3 (silikagel/chloroform :	metanol = 95:5,	pro který
vypočteno: 66,62 %C, 10,01 % H,	9,36 % S;
nalezeno: 65,6 % C, 9,71 % H,	9,8 % S.
Infračervené spektrum: pásy při 1 700	, 1 730, 2 860 a	2 94Ο cm”', široké pásy mezi
3 000 cm”' a 3	400 cm”'.

*

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,86 ppm, 3,0 ppm a 9,75 ppm.

2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptyltio)-cyklopentanon, Rf = 0,2 (silikagel/chloroform : : metanol = 95:5), pro který vypočteno: 63,65 %C, 9,56 % H, 8,94 % S;

nalezeno: 62,7 % C, 9,5 % H, 8,3 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 700, 1 730, 2 880 a 2 950 cm^-', široké pásy mezi 3 000 cm”' a 3 500 cm”'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,9 ppm, 3,1 ppm, 3,75 ppm a 6,8 ppm.

2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metylheptyltio)-cyklopentanon,

Rf = 0,25 (silikagel/chloroform : metanol = 95:5), pro který vypočteno: 64,48 % C, 9,74 % H, 8,61 % S;

nalezeno: 65,6 % C, 10,7 % H, 7,9 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 740, 2 850, 2 920 a 3 400 cm”', široké pásy mezi

000 cm”' a 3 300 cm”'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,9 ppm, 2,75 ppm, 3,0 ppm a 6,4 ppm.

Příklad3

Ke směsi 3,1 g 2-(6-karboxyhexyl)-2-cyklopentenonu a 1,5 g 2-hydroxyheptantiolu, rozpuštěné ve 30 ml suchého etanolu, se přidá 5 g suchého trietylaminu, vaří se 8 hodin, reakční směs se vnese do směsi 150 ml ledové vody a 10 ml koncentrované HC1, extrahuje se 200 ml éteru, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a po chromatograf!ckém čištění odparku (silikagel/CHjOH :

: CHCI3 = 1:9) se získá 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptyltio)-cyklopentanon jako olej; R_f = 0,2 (silikagel/chloroform : metanol = 95:5); pro který vypočteno: 63,65 % C, 9,56 % H, 8,94 % S;

nalezeno: 62,7 % C, 9,5 % H, 8,3 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 700, 1 730, 2 880 a 2 950 cm^-’, široké pásy mezi 3 000 cm”’ a 3 500 cm’.

Analogicky se získá z 2-heptantiolu reakcí s 2-(6-karbetoxyhexyl)-2-cyklopentenonem,

2-(6-karbetoxyhexyl)-3-heptyltiocyklopentanon, Rf = 0,7 (silikagel/chloroform), pro který vypočteno: 68,07 % C, 10,33 % H, 8,65 % S;

nalezeno: 67,8 % C, 10,4 % H, 8,6 * S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 730, 2 870 a 2 950 cm¹.

Magnetické rezonanční spektrum: .signály při 0,9 ppm a 3,0 ppm. Signály mezi 3,95 ppm * a 4,3 ppm (kvartet).

Příklad 4 «

3,2 g 2-(6-karbetoxyhexyl)-2-cyklopentenonu, rozpuštěného ve 20 ml suchého etanolu, se přidá k roztoku heptantiolátu sodného (připravený rozpuštěním 0,24 g sodíku ve 30 ml suchého etanolu a přidáním 1,3 g heptyltiolu), míchá se 24 hodiny pod dusíkem při 40 °C.

Reakční směs se zředí 150 ml ledové vody a 10 ml koncentrované HCl, extrahuje CHjClg, promyje nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čištění odparku se získá 2-(6-karbetoxyhexyl)-3-heptyltio-cyklopentanon; R_f = 0,7 (silikagel/chloroform); pro který vypočteno: 68,07 % C, 10,33 % H, 8,65 % S;

nalezeno: 67,8 % C, 10,4 % H, 8,6 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 730, 2 870 a 2 950 cm’;

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,9 ppm a 3,0 ppm, signál mezi 3,95 ppm a 4,3 ppm (kvartet).

Příklad 5

Směs 6 g 2-(6-karbetoxyhexyl)-2-cyklopentenonu, 10 ml propantiolu a 7,2 ml piperidinu se nechá stát 5 dní při teplotě místnosti, zředí 150 ml éteru, éterová fáze se nejprve promyje směsí 60 ml ledové vody á 6 ml koncentrované kyseliny solné a potom nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čištění odparku (silikagel/chloroform) se získá Ž-(karbetoxyhexyl)-3-propyltiocyklopentanon jako olej; Rf = 0,7 (silikagel/chloroform); pro který vypočteno: 64,93 % C, 9,61 % H, 10,2 % S;

nalezeno: 65,6 % C, 9,7 % H, 9,8 % S. _t

Infračervené spektrum: pásy při 1 730, 2 870 a 2 950 cm’;

Magnetické rezonanční spektrum:^!signály při 1,0 ppm, 3,0 ppm a 4,0 až 4,22 ppm (kvartet).

'3

Příklad 6

4,0 g 2-(6-terc.butoxykarbonylhexyl)-3-heptyltioeyklopentanonu (získatelný uváděním isobutylenu do suchého éterického roztoku 2-(6-karboxyhexyl)-3-heptyltio-cyklopentanonu za přítomnosti BF-j) se vaří 5 hodin v suchém p-xylenu, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čištění odparku (silikagel/chloroform) se získá 2-(6-karboxyhexyl)-3-heptyltiocyklopentanon; Rf = 0,3 (silikagel/chloroform : metanol = 95:5)J pro který vypočteno: 66,62 % C, 10,0' % H, 9,36 % § nalezeno: 65,5 % C, 9,71 % H, 9,8 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 700, 1 730, 2 860 a 2 940 cm^-1, široké pásy mezi

000 cm“1 a 3 400 cm^-·.

»

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,86 ppm, 3,0 ppm a 9,75 ppm.

> Příklad 7

K roztoku 3,4 g ?-(6-karboxyhexyl)-3-heptyltiocyklopentanonu ve 25 ml suchého etanolu se přidá při teplotě místnosti 70 ml 0,2 N roztoku diazoetanu v éteru, reakční směs se nalije do 100 ml ledové vody obsahující 5 ml koncentrované kyseliny solné, míchá se, oddělí se organická fáze, vodná fáze se 3x extrahuje 30 ml chloroformu, spojené organické fáze se promyjí vodou, suší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čištění odparku (silikagel/chloroform) se získá 2-(6-karbetoxyhexyl)-3-heptyltiocyklopentanon; Rf = 0,7 (silikagel/chloroform); pro který vypočteno: 68,07 % C, 10,33 % H, 8,65 % S;

nalezeno: 67,8 % C. 0,4 % H, 8,6 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 730, 2 870 a 2 950 cm1 ; ·

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,9 ppm, 3,0 ppm a mezi 3,95 ppm a 4,3 ppm (kvartet).

Příklad 8

K roztoku 3,9 g 2-(6-karbetoxyhexyl)-3-{2-hydroxyheptyltio)-cyklopentanonu ve 20 ml benzenu se prikapává za míchání při teplotě místnosti 10 ml roztoku 0,8 g acetylchloridu ve 20 ml benzenu, po 10 minutách se přidá 10 ml 0,5 N vodného roztoku NaOH, potom se přikape zbylých 10 ml benzenového roztoku acetylchlóridu a po dalších 20 minutách se opět přidá 10 ml 0,5 N vodného roztoku NaOH, míchá se ještě 30 minut, oddělí se organická fáze, promyje se vodou, suší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čištění (silikagel/chloroform) se získá 2-(6-karbetoxyhexyl)-3-(2-acetoxyheptyltio)cyklopentanon, Rf = 0,5·

Příklad 9 ΐ ·

K roztoku 3,9 g 2-(6-karbetoxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptyltio)cyklopentanonu ve 30 ml pyridinu se přidá 2,0 g acetanhydridu, rozpuštěného ve 20 ml pyridinu, míchá se 14 hodin pří 25 °C, reakční směs se nalije do 100 ml vody, nasytí se NaCl, 3x se extrahuje 40 ml éteru, organická fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čištění odparku (silikagel/chloroform) se získá 2-(6-karbetoxyhexyl)-3-(?-acetoxyheptyltio)cyklopentanon, Rf = 0,5.

Příklad 10

4,3 B 2-(6-karbetoxyhexyl)-3-(2-acetoxyheptyltio)cyklopentanonu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti v 30 ml 1% roztoku KOH ve směsi dioxan-voda (1:1), za chlazení se nalije do 60 ml 2 N vodného roztoku HC1, 3x se extrahuje 30 ml CH9CI0, organická fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromátografickém čištění odparku (silikagel/chloroform) se získá 2-(2-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxyheptyltio)cyklopentanon, R_f = 0,2 (silikagel/chloroform : metanol =95:5); pro který vypočteno: 63,65 % C, 9,56 % H, 8,94 % S;

nelezeno: 62,7 % C, 9,5 % H, 8,3 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 1 700, 1 730, 2 880 a 2 950 cm^-1, široké pásy mezi

000 cm^-1 a 3 500 cm^-1; *

Příklad 11

0,24 g sodíku se rozpustí ve 20 ml suchého etanolu, přikape se roztok 3,4 g 2-(6-karboxyhexyl)-2-heptyltiocyklopentanonu ve 20 ml suchého etanolu, zředí se 60 ml suchého éteru a vyloučené sodná sůl 2-(6-karboxyhexyl)-2-heptyltiocyklopentanonu se odfiltruje.

Příklad ,2

K roztoku 3,7 g sodné soli 2-(6-karboxyhexyl)-2-heptyltiocyklopentanonu ve směsi 30 ml vody a 30 ml etanolu se přidá 10 ml 1 N vodného roztoku HC1, reakční směs se nasytí NaCl,

3x se extrahuje 20 ml benzenu, organická fáze se promyje vodou, suší NaoSC^, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čištění odparku (silikagel/chloroform) se získá 2-(6-karboxyhexyl)-3-heptyltiocyklopentanon; Rf = 0,3 (silikagel/chloroform : metanol = = 95:5); pro který vypočteno: 66,62 % C, 10,01 % H, 9,36 % 5;

nalezeno: 65,5 % C, 9,71 % H, 9,8 % S.

000 cnr' a 3 400 cm'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,86 'ppm, 3,0 ppm a 9,75 ppm.

Příklad 13

a) analogicky podle příkladu 2 se získá z 2-(6-karboxyhexyl)-2-cyklopentenonu, reakcí s 2-hydroxy-2-p-tolyletantiolem (získá se z 4-metylbenzaldehydu), 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-p-tolyletyltio)cyklopentanon jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 500, 1 620, 1 700 a 1 735 cm', široké pásy při 3 500 cm'

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 2,3 ppm (singulet), 2,88 ppm, 4,79 ppm (triplet) a mezi 7,2 a 7,35 ppm (multiplet);

a reakcí s 2-hydroxy-2-metyl-2-p-tolyl-etantiolem (získatelný z 4-metylacetofenonu), 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metyl-2-p-tolyl-etylti-o)cyklopentanon jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 500, 1 620, 1 700 a 1 740 cm^-1, široké pásy při

400 cm^-1.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 1,55 ppm (singulet), 2,3 ppm (singulet) a mezi 7,0 a 7,3 ppm (multiplet).

b) analogicky podle příkladu 2 se získá z 2-(6-karboxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenonu reakcí s 2-hydroxy-2-methylheptanthiolem 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)-4-hydroxy-cyklopentanon jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 710 a 1 740 cm široké pásy při 3 450 cm Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,85 ppm, 1,2 ppm, 2,3 ppm (triplet), 4,2 ppm a 5,8 ppm (multiplet), a stereoisomer jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 710 a 1 740 cm^-1, široké pásy při 3 500 cm^-’.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,86 ppm, 1,2 ppm, 2,31 ppm (triplet), 4,2 ppm ** a 5,75 ppm (multiplet);

reakcí s 2-hydroxy-3-metylheptantiolem 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3-metylheptyltio)) -4-hydroxy-cyklopentanon jako olej.

— 1 -1

Infračervené spektrum: pásy při 1 700 a 1 720 cm , široké pásy při 3 350 cm .

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,94 ppm, 3,68 ppm, 4,27 ppm a 5,88 ppm (multiplet); , reakcí s 2-hydroxy-4-etylheptantiolem 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-4-etylheptyltio)-4-hydroxycyklopentanon jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 720 a 1 740 cm^-’, široké pásy při 3 450 cm^-’.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 3,9 ppm, 4,29 ppm a 5,86 ppm;

reakcí s 2-hydroxy-2, 3-dimetylheptantiolem 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2, 3-dimetylheptyltio)-4-hydroxycyklopentanon jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 710 a 1 740 cm^-’, široké pásy při 3 400 cm^-’.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,88 ppm, 0,97 ppm, 1,2 ppm, 4,3 ppm a 6,0 ppm (multiplet);

reakcí s 2-hydroxy-2-metyl-2-p-tolyletantiolem 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metyl-2-p-tolyletyltio)-4-hydroxycyklopentanon jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 510, 1 707 a 1 740 cm^-’, široké pásy při 3 400 cm^-’. Magnetické rezonanční spektrum: signály při 1,6 ppm (singulet), 2,3 ppm (singulet), 4,2 ppm a mezi 7,1 a 7,5 ppm (multiplet), a stereoisomer této sloučeniny (jako olej).

Infračervené spektrum: pásy při 1 506, 1 705 a 1 740 cm^-’, široké pásy při 3 420 cm^-’. Magnetické rezonanční spektrum: signály při 1,6 ppm (singulet), 2,32 ppm (singulet),

J 4,25 ppm a mezi 7,1 a 7,5 ppm (multiplet);

reakcí s 2-hydroxy-2-p-tolyletantiolem 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-p-tolyletyltio)-4-hydroxycyklopentanon jako olej.

«·

Infračervené spektrum: pásy při 1 710, 1 740 a 3 400 cm^-’.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 2,3 ppm, 4,21 ppm a 7,15 až 7,4 ppm;

reakcí s 2-hydroxy-2-metyl-3-fenyl-propantiolem 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metyl-3-fenyl-propyltio)-4-hydroxycyklopentanon jako olej;

Infračervené spektrum: pásy při 1 500, 1 715 a 1 745 om^-1, Široké pésy při 3 450 cm“'. Magnetické rezonanční spektrum: signály při 1,2 ppm, 2,35 ppm (triplet), 5 ppm (Široký multiplet) a 7,3 ppm, a stereoisomer této sloučeniny jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 600, 1 745, 1 750 cm', Široká pásy při 3 400 cm“'. Magnetické rezonanční spektrum: signály při 1,2 ppm, 2,25 ppm (triplet), 4,25 ppm, 5,2 pian (Široký multiplet) a 7,3 ppm;

reakcí s 2-hydroxy-2-metyl-4-fenylbutantiolem 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metyl-4-fenylbutyltio)-4-hydroxycyklopentanon jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 710 a 1 730 cm“', Široká pásy při 3 400 cm“'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 1,35 ppm, 5,3 ppm a 7,25 ppm.

Příklad 14 g 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metyl-2-p-tolyletyltio)-4-hydroxycyklopentanonu se rozpustí v 50 ml metanolu, přidají se 2 kapky vody, za chlazení ledem a míchání se přidá během dvou hodin 1,5 g NaBH^, přidá se 50 ml ledová vody, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se 3x50 ml dietyléteru, spojené organické fáze se promyjí 3x20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suSÍ se síranem sodným, filtruje se, rozpouštědlo se oddestiluje a po chromatografickém čistění (silikagel/chlorofornnmetanol =9:1) se získá 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metyl-2-p-tolyletyltio)-1,4-cyklopentandiol jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 505 a 1 705 cm“', široké pásy při 3 350 cm“'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 1,23 ppm, 2,3 ppm, 4,21 ppm (kvartet), 4,6 ppm (široký multiplet) a mezi 7,0 a 7,3 ppm.

Analogicky se získá z 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metyl-4-fenylbutyltio)-4-hydroxycyklopentanonu redukcí NaBH^ 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metyl-4-fenylbutyltio)-1,4-cyklopentandiol jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při, 1 700 a 3 400 cm“'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 1,33 ppm, 4,4 ppm a 7,25 ppm a stereoisomer této sloučeniny jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 700 a 3 400 cm“'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 1,33 ppm, 5,62 ppm (široký multiplet) a mezi

7,12 a 7,30 ppm.

Analogicky se získá z 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metylheptyltlo)-4-hydroxycyklopentanonu redukcí NaBH^ 2-(6-karboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metylheptyltio)-1,4-cyklopentandiol jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 705, 2 680 a 3 340 cm”'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,89 ppm, 1,22 ppm, 2,3 ppm, 4,18 ppm a

5,03 ppm a stereoisomer jako olej.

Infračervené spektrum: pásy při 1 705, 2 680 a 3 340 cm“'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,9 ppm, 1,28 ppm, 2,3 ppm, 4,0 ppm,

4,1 ppm a 4,8 ppm.

Příklad 15

Analogicky podle příkladu 2 se získá reakcí 2-(6-karboxyhexyl)-2-cyklopentenonu a

3,3-dimetyl-2-hydroxy-4-fenylbutantiolu (získatelný z 2-/2-metyl-3-fenyl-2-propyV’oxiranu a sirovodíku 2-(6-karboxyhexyl)-3-(3,3-dimetyl-2-hydroxy~4-fenylbutyltio)cyklopentanon.

Infračervené spektrum: pásy při 1 710, 1 740 a 3 500 cm ':

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,81 ppm, 0,91 ppm, 2,31 ppm, 3,32 ppm a

7.22 ppm.

Příklad 16

Analogicky podle příkladů 13b se získá z 2-(6-karbmetoxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenonu reakcí s 2-hydroxy-2-metylheptantiolem 2-(6-karbometoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metyl-heptyltio)-4-hydroxycyklopentanon.

Infračervené spektrum: pásy při 1 740 a 3 420 cm^-'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,86 ppm, 1,21 ppm, 2,25 ppm, 3,61 ppm a

4.22 ppm.

Příklad 17

Analogicky podle příkladu 14 se získá z 2-(6-karbometoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-metylheptyltio)-4-hydroxycyklopentanonu redukci NaBH^ 2-(6-karbometoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-me ty1hep ty11 i o)-1,4-cyklopentandi ol.

Infračervené spektrum: pásy při 1 740 a 3 490 cm '.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,90 ppm, 1,22 ppm, 2,31 ppm, 3,61 ppm a

4,18 ppm.

Příklad 18

Analogicky podle příkladu 2 se získá z 2-(č-karbometoxyhexyl)-4 (R)-hydroxy-2-cyklopentenonu (/alfa/j^ = +16,8° (CHClj), ziskatelný reakcí s 2 (R)-aminoxy-4-metylvalérovou kyselinou, chromatografickým dělením diastereomeřních oximů (kyselina křemičitá/chloroform:etanol - 99:1), oximovým Štěpením TiCl^) reakcí s 2(S)-hydroxy-2-metylheptyltiolem (/alfa/^gg³ “3,8° (CH^OH), ziskatelný z 2(S)-metyl-2-pentyloxiranu (/alfq/^gg ^{= +}14,5°, (CH-jOH) a sirovodíku za přítomnosti di isopropylaminu) 2(R)-(6-karbometoxyhexyl)-3(R)-(2(£)-hydroxy-2-metylheptyltio)-4(R)-hydroxy-cyklopentanon Zalfa/^θ = -64° (CHCl^).

Infračervené spektrum: pásy při 1 175, 1 445, 1 460, 1 740, 2 950 a 3 420 cm '.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,89 ppm (triplet), 1,25 ppm (singulet),

2.27 ppm (triplet), 3,62 ppm (singulet) a 4,23 ppm;

reakcí s 2(R)-hydroxy-2-metylheptyltiolem (/*alfa/?9_fi = +2,8° (CH^OH), ziskatelný z 2(R)PQ Q «3°° «5

-metyl-2-pentyloxiranu (/alfa/^gg = -12,6 (CH^OH)) a sirovodíku za přítomnosti diisopropylaminu) 2(R)-(6-karbometoxyhexyl)-3(R)-(2(R)-hydroxy-2-metyl-heptyltio)-4(R)-hydroxy-cyklopentanon Zalfq/ρθ = -38,7° (CHCl-j).

Infračervené spektrum: pásy při 1 170, 1 440, 1 460, 1 740, 2 930 a 3 400 cm^-'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,89 ppm (triplet), 1,27 ppm (singulet), 2.28 ppm (triplet), 3,63 ppm (singulet) a 4,23 ppm.

V následujících příkladech A a B je popsána příprava některých výchozích látek použitých při způsobu podle vynálezu.

Příklad A g 20% disperze hydridu sodného v parafinovém oleji se 3krát promyje 30 ml suchého n-pentanu, rozpouštědlo se odstraní, přidá se 33 g trimetylsulfoxoniumjodidu, potom se přikape 100 ml dimetylsulfoxidu, míchá se 20 minut při teplotě místnosti až do ukončení vývinu plynu, přikape se roztok 14,2 g 2-heptanonu v 15 ml dimetylsulfoxidu, míchá se další 2 hodiny, za chlazení ledem se přidá 500 ml vody, 3krát extrahuje 250 ml éteru, spojené éterové extrakty se promyjí vodou, suší síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a po frakcionování odparky se získá 2-metyl-2-pentyloxiran jako bezbarvá kapalina; t. v. = = 55 °C (2 666 Pa).

Do 150 ml metanolu se uvádí za chlazení ledem sirovodík, až se dosáhne hmotnostní přírůstek 3,2 g, přidá se roztok 370 mg dietylaminu v 11 ml metanolu a potom 4,8 g 2-metyl-2-pentyloxiranu v 18 ml metanolu, ještě jednou se uvádí do roztoku 15 minut plynný sirovodík, nechá se stát ,2 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozpustí v 50 ml petroléteru (t. v. = 50 až 70 °C), promyje se vodou, suší síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a jako odparek se získá 2-hydroxy-2-metylheptantiol jako bezbarvá kapalina, pro který vypočteno: 59,2 % C, 11,18 % H, 19,76 « S, nalezeno: 60,1 % C, 11,60 ϊ H, 20,20 % S.

Infračervené spektrum: pásy při 920, 1 140, 1 380, 1 465, 2 570 a 3 450 cm^-'.

Magnetické rezonanční spektrum: signály při 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm a 2,67 ppm.

Analogicky se mohou také připravit z odpovídajících ketonů jiné 2-hydroxy-2-metyl-R^-sulfidy vzorce II, obzvláště uvedené v příkladech 1 a 2.

Příklad B

K vroucímu roztoku 550 g etylesteru 7-bromenanthové kyseliny v 6 1 toluenu se přidá za míchání 500 g draselné soli etylesteru 2-oxocyklopentankarbonové kyseliny, vaří se dále, po 1 hodině se ještě jednou přidá 250 g draselné soli etylesteru 2-oxocyklopentankarbonové kyseliny, vaří se dalších 24 hodin, po ochlazení se filtruje, rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se zředí 3 1 éteru, promyje vodou, suší NagSO^, rozpouštědlo se oddestiluje a po frakcionování odparku se získá 2-karbetoxy-2-(6-karbetoxyhexyl)-cyklopentanon jako bezbarvý olej, t. v. = 165 °C (40 Pa).

K roztoku 100 g 2-karbetoxy-2-(6-karbetoxyhexyl)-cyklopentanonu v 1 litru CHCl^ se přikape za míchání během 2 hodin při 20 °C 48 g Br^, rozpuštěného v 500 ml CHCl^, rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozpustí ve směsi 4 litrů etanolu, 1 kg H^SO^ (hustota = 1,84 g/cm^ a 100 ml HjO, vaří se 18 hodin pod Nj, po ochlazení se nalije na 10 kg ledu, 3krát extrahuje 5 1 éteru, spojené éterové extrakty se suší síranem sodným, rozpouštědlo se oddeátiluje a po chromatografickém čištění odparku (silikagel/petroléter : éter = . = 1:1) se získá 2-(6-karboetoxyhexyl)-2-cyklopentenon.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy sulfidů obecného vzorce I kde

R₁ znamená vodík nebo alkyl až s 12 atomy uhlíku,

R^ znamená vodík, hydroxylovou skupinu nebo acyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku,

R^ znamená alkyl až s 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný fluorem, hydroxylovou sku19 plnou, aoyloxyskupinou až se 4 atomy uhlíku, fenylem nebo p-tolylem,

A znamená alkylen až s 8 atomy uhlíku, popřípadě alespoň jednou substituovaný fluorem, jeden ze zbytků Rg a buS znamená vodík a druhý znamená hydroxy- nebo acyloxyskupinu až se 4 atomy uhlíku nebo zbytky Rg a Rjg dohromady znamenají skupinu =0 a va2ba označená —má alfa- nebo beta-konfiguraci, a jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, kde Rg a R^g dohromady znamenají atom kyslíku karbonylové skupiny, nechá reagovat s redukčním činidlem a/nebo se získaná sloučenina vzorce I přivede reakcí s esterifikačním nebo solvolyzačním činidlem na jinou sloučeninu vzorce I, a/nebo se sloučenina vzorce 1 rozštěpí na své racemáty a/nebo optické antipody, a/nebo se sloučenina vzorce 1 převede působením báze na fyziologicky nezávadnou sůl, nebo se uvolní působením kyselily ze soli.