CS200094B1 - Derivatives of 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene - Google Patents
Derivatives of 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene Download PDFInfo
- Publication number
- CS200094B1 CS200094B1 CS718778A CS718778A CS200094B1 CS 200094 B1 CS200094 B1 CS 200094B1 CS 718778 A CS718778 A CS 718778A CS 718778 A CS718778 A CS 718778A CS 200094 B1 CS200094 B1 CS 200094B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dimethyl
- oxo
- hydroxy
- fluorene
- Prior art date
Links
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- AVLMCFFMUBNZAS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,9-dimethylbenzo[c]fluoren-7-one Chemical compound C1=C(C)C=CC2=C3C4=CC=C(C)C=C4C(=O)C3=CC(O)=C21 AVLMCFFMUBNZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- -1 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo (c) fluorene-6-carboxylic acid Chemical compound 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCYYYBJITXOYQY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-methyl-1-(4-methylphenyl)naphthalene-2,3-dicarbonitrile Chemical compound C12=CC=C(C)C=C2C(OC)=C(C#N)C(C#N)=C1C1=CC=C(C)C=C1 MCYYYBJITXOYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Látky obecného vzorce I vykázaly při biologickém hodnocení na zvířatech s transplantovatelnými nádory antineoplastický účinek a jsou potenciálními chemoterapeutiky lidských nádorových onemocnění. Tak například 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren-6-karboxylová kyselina nebo 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c) fluoren, podávané s.c. myším v dávce 100 mg/kg, kontinuálně po dobu 10 dnů, významné prodlužují dobu života léčených zvířat se sarkomy S 180 a S 37 ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat neléčených. Mimoto jsou látky obecného vzorce I cennými meziprodukty pro syntézu dalších farmakologicky aktivních látek, zvláště například látek s účinkem protivirovým a interferongenerujícím a látek s antibakteriálním a dezinfekčním účinkem.The compounds of formula (I) have shown antineoplastic activity in animal studies with transplantable tumors and are potential chemotherapeutic agents for human cancer. For example, 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo (c) fluorene-6-carboxylic acid or 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo (c) fluorene , administered sc mice at a dose of 100 mg / kg, continuously for 10 days, significantly prolonged the lifespan of treated animals with S 180 and S 37 sarcomas compared to a control group of untreated animals. In addition, the compounds of the formula I are valuable intermediates for the synthesis of other pharmacologically active substances, in particular, for example, anti-viral and interferon-generating substances and anti-bacterial and disinfectant substances.
Látku obecného vzorce I, ve kterém R značí skupini karboxylovou, lze připravit například z látky vzorce IIA compound of formula I in which R is a carboxyl group can be prepared, for example, from a compound of formula II
200 094200 094
200 094200 094
2.2.
CMjCMj
(II) intramolekulárnl cyklizaci, s použitím bezvodého chloridu hlinitého, například v množství 1 až 3 molekvivalentů v prostře df inertního rozpouštědla, například 1,2-dirhlorethanu, při teplotě od 20 °C až k teplotě varu reakční směsi.(II) intramolecular cyclization, using anhydrous aluminum chloride, for example in an amount of 1 to 3 mol equivalents in an inert solvent such as 1,2-dichloroethane, at a temperature of from 20 ° C to the boiling point of the reaction mixture.
Po cyklizaci se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem pro tento typ reakcí a surový produkt se přečistí krystalizaci z vhodného rozpouštědla nebo ze směsi rozpouštědel.After cyclization, the reaction mixture is worked up in the usual manner for this type of reaction and the crude product is purified by crystallization from a suitable solvent or solvent mixture.
K intramolekulárnl cyklizaci látek vzorce II lze použít i jiných kysele reagujících katalyzátorů, jako kyseliny sírové, polyfosforečné, chloridu ciničitého, titaničitého nebo jeho směsi s kysličníkem fosforečným, popřípadě ve vhodném prostředí a z.a vhodn“ zvolených reakčních podmínek. Tyto způsoby jsou však z ekonomického hlediska výtěžku méně vhodné ·Other acid-reactive catalysts, such as sulfuric acid, polyphosphoric acid, tin tetrachloride, titanium tetrachloride or a mixture thereof with phosphorus pentoxide, may also be used for the intramolecular cyclization of the compounds of formula (II), optionally in a suitable medium and suitably selected reaction conditions. However, these methods are less suitable from an economic point of view.
Látka obecného vzorce 1, ve kterém R značí atom vodíku, se připravuje z látky vzorceThe compound of formula 1 in which R is a hydrogen atom is prepared from a compound of formula
působením kyseliny sírové v prostředí kyseliny octové, při teplotách od 100 °C až do teploty varu reakční směsi. Po reakci se reakční směs nalije do vody. vyloučený organický podíl se odsaje a přečistí krystalizaci z vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.by treatment with sulfuric acid in acetic acid at temperatures from 100 ° C to the boiling point of the reaction mixture. After the reaction, the reaction mixture was poured into water. the precipitated organic fraction is filtered off with suction and purified by crystallization from a suitable solvent or solvent mixture.
Vznik látky obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, z látky vzorce III spočívá v intramolekulárnl cyklizaci přechodně vzniklé monokarboxylové kyseliny působením kyseliny sírové.The formation of a compound of formula I in which R is a hydrogen atom from a compound of formula III consists in the intramolecular cyclization of the transient monocarboxylic acid by treatment with sulfuric acid.
Výchozí látky vzorce II a III se připravuji sledem reakcí z kyseliny ,-di-p-tolyl-< -dibromisokrotonové, která je známá a snadno připravitelná ve vysokém výtěžku (M.Semonský se sp., Collection Czechoslov.Chem.Commun. 40, 2S69, 1975). Cyklizacl chloridu kyseliny γ, , -di-p-tolyl-βζ,-dibromisokrotonové, připraveného obecnými metodami pro přípravu chloridů karboxylových kyselin, působením 1 až 3 molekvivalentů Lewisových kyselin, výhodně chloridu zinečnatého nebo jeho směsi s 10 až 50 % hmot, kysličníku fosforečného, v tavenině, při teplotách 20 až 100 °C, po dobu 1 až S hodin, se připrav! látka obecného vzorce IV, ve kterém R^ značí atom vodíku,The starting materials of formulas II and III are prepared by a sequence of reactions from, -di-p-tolyl- <-dibromisocrotonic acid, which is known and readily prepared in high yield (M.Semonsky et al., Collection Czech Republic.Chem.Commun. 40, 2S69, 1975). Cyclization of γ,, -di-p-tolyl-βζ, -dibromisocrotonic acid chloride prepared by general methods for the preparation of carboxylic acid chlorides by treatment with 1 to 3 mol equivalents of Lewis acids, preferably zinc chloride or a mixture thereof with 10 to 50 wt. , in the melt, at temperatures of 20 to 100 ° C, for 1 to 5 hours, prepare! a compound of formula (IV) wherein R ^ is hydrogen,
200 094200 094
ΗΛΗΛ
I3k ftr (IV) ,1 jež reakcí ae známými methylačními činidly poskytne látku vzorce IV, ve kterém Π značí methylskupinu. Tato látka se nitriluje realcí s přebytečným kyanidem mčáným v prostředí tetramethylmočoviny a poskytne látku vzorce III, která reakci s kyselinou sirovou v protředí kyseliny octové poskytne látku vzorce II.13k ftr (IV), which by reaction with known methylating agents gives a compound of formula IV in which Π denotes a methyl group. This material is nitrile by treating with excess cyanide in the tetramethylurea environment to give a compound of formula III which, when reacted with sulfuric acid in an acetic acid medium, provides a compound of formula II.
Látka obecného vzorce IV, ve kterém R^ značí methylskupinu, se připraví z látky obecného vzorce IV, ve kterém značí atom vodíku, působením 1 a 2 molekvivalentů methylačního činidla, v prostředí inertního rozpouštědla nebo vody, v přítomnosti látek vážících vznikající kyselinu, při teplotč 20 až 100 °C.The compound of formula IV in which R @ 1 is methyl is prepared from a compound of formula IV in which it is hydrogen by treatment with 1 and 2 mol equivalents of a methylating agent, in an inert solvent or water, in the presence of acid scavengers at 20-100 ° C.
Látka vzorce III se připraví nitrilací látky obecného vzorce IV, ve kterém R^ značí methylskupinn, s použitím I až 5 molekvivalentů kyanidu měrného v prostředí tetramethylmočoviny při teplotě od 100 °C až k teplotě varu reakční směsi, po dobu 1 až 8 hodin.The compound of formula (III) is prepared by nitrilizing a compound of formula (IV) in which R1 is methyl, using 1 to 5 mol equivalents of cyanide in tetramethylurea at a temperature of from 100 ° C to the boiling point of the reaction mixture for 1 to 8 hours.
Látku vzorce II lze připravit reakcí látky vzorce III s kyselinou sírovou v prostředí kyseliny octové, výhodně při teplotě od 100 °C až k teplotě varu reakční směsi, po dobu 2 až 16 hodin.The compound of formula II can be prepared by reacting the compound of formula III with sulfuric acid in an acetic acid medium, preferably at a temperature of from 100 ° C to the boiling point of the reaction mixture, for 2-16 hours.
Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce I a látek vzorce II, III, IV vyplývají z následujících příkladů provedení. V těchto příkladech byly uvedené teploty tání látek stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.Further details of the preparation of the compounds of the formula I and of the compounds of the formulas II, III, IV are given in the following examples. In these examples, the melting points were determined on the Kofler block and are not corrected.
Přiklad 1Example 1
7-Methyl-4-p-tolyl-2,3-dibrom- <<, -naftol7-Methyl-4-p-tolyl-2,3-dibromo-4-naphthol
K suspenzi 311 g (0,73 mol) kyseliny*^- , -di-p-tolyl-,/3 -dibromisokrotorové vTo a suspension of 311 g (0.73 mol) of N, N-p-tolyl-, β-dibromoisocrotoric acid in
000 ml tetrachlormethanu se přikape 96,5 g (0,81 mol) thionylchloridu a 0,1 ml dimethylformamidu a reakční směs se refluxuje za vyloučení vzdušné vlhkosti po dobu 2,5 hodiny.1000 ml of carbon tetrachloride was added dropwise to 96.5 g (0.81 mol) of thionyl chloride and 0.1 ml of dimethylformamide, and the reaction mixture was refluxed under exclusion of air humidity for 2.5 hours.
Po oddestilování těkavých složek ve vakuu vodní vývěvy se k odparku, chloridu kyseliny ^-di-p-tolyl-tC ,4 -dibromisokrotonové, přidá 150 g (1,1 mol) bezvodého chloridu zinečnatého a 22 g (15 % hmot.) kysličníku fosforečného a směs se zahřívá za míchání 2 hodiny na 80 °C. Získaná tavenina se po ochlazení na teplotu 20 až 25 °C rozloží vodou a organické látky se vyjmou do chloroformu. Po zahuštěni chloroformového extraktu se vyloučený produkt přečistí krystalizací z hexanu. Teplota tání produktu 176 až 177 °C.After the volatiles were distilled off in a water pump vacuum, 150 g (1.1 mol) of anhydrous zinc chloride and 22 g (15% by weight) of oxide were added to the residue, 4-di-p-tolyl-1,4-dibromisocrotonic acid chloride. and the mixture was heated to 80 ° C with stirring for 2 hours. After cooling to 20-25 ° C, the melt obtained is decomposed with water and the organics are taken up in chloroform. After concentration of the chloroform extract, the precipitated product is purified by crystallization from hexane. Melting point: 176-177 ° C.
200 094200 094
Příklad 2Example 2
7-Methyl-4-p-tolyl-2,3-dibrom-l-methoxynaftalen7-Methyl-4-p-tolyl-2,3-dibromo-1-methoxynaphthalene
V roztoku 22 g (0,56 mol) hydroxidu sodného ve 280 ml vody se rozpustí 162 g (0,4 mol) 7-methyl-4-p-tolyl-2,3-dibrom- «C-naftolu, přidá se 66 g (0,52 mol) dimethylsulfátu a reakčni smis se za mícháni zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazeni se reakčni směs extrahuje chloroformem, chloroformový extrakt se vysuší a zahustí ke krystalizaci. Surový produkt po překrystalizování z heptanu taje při 98 až 99 °C.In a solution of 22 g (0.56 mol) of sodium hydroxide in 280 ml of water, 162 g (0.4 mol) of 7-methyl-4-p-tolyl-2,3-dibromo-C-naphthol are dissolved, 66 g (0.52 mol) of dimethyl sulphate and the reaction mixture were heated to 80 ° C with stirring for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was extracted with chloroform, the chloroform extract was dried and concentrated to crystallize. The crude product melts at 98-99 ° C after recrystallization from heptane.
Příklad 3Example 3
7-Methyl-4-p-tolyl-2,3-dikyan-l-methoxynaftalen7-Methyl-4-p-tolyl-2,3-dicyano-1-methoxynaphthalene
K suspenzi 100,2 g (1,1 mol) kyanidu měďného ve 350 ml tetramethylmočoviny se za míchání přidá 121 g (0,29 mol) 7 -methyl-4-p-tolyl-2,3-dibrom-l-methoxynaftalenu a reakčni směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 150 až 150 °C. Po oddestilování tetramethylmočoviny ve vakuu vodní vývěvy se odparek rozmíchá se směsí 900 ml benzenu a 100 ml methanolu. Po odfiltrování anorganických podílí’ se filtrát zahustí asi na 1/5 původního objemu a po zředění 200 ml methanolu se nechá krystalovat při teplotě 5 °C. Krystalizaci surového produktu ze směsi benzen-methanol (1:5) se získá prodůkt s teplotou tání 179 až 181 °C.To a suspension of copper (I) cyanide (100.2 g, 1.1 mol) in tetramethylurea (350 ml) was added 7-methyl-4-p-tolyl-2,3-dibromo-1-methoxynaphthalene (121 g, 0.29 mol) with stirring. The reaction mixture was heated at 150-150 ° C for 4 hours. After distilling off the tetramethylurea in a water pump vacuum, the residue is stirred with a mixture of 900 ml of benzene and 100 ml of methanol. After filtration of the inorganic fractions, the filtrate is concentrated to about 1/5 of the original volume and, after dilution with 200 ml of methanol, it is allowed to crystallize at 5 ° C. Crystallization of the crude product from benzene-methanol (1: 5) gave the product with a melting point of 179-181 ° C.
Příklad 4Example 4
Anhydrid kyseliny 7-methyl-4-p-tolyl-l-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové7-Methyl-4-p-tolyl-1-methoxy-naphthalene-2,3-dicarboxylic acid anhydride
K suspenzi 20 g (0,064 mol) 7-methyl-4-p-tolyl-2,3-dokyan-l-methoxynaftalenu v 600 ml kyseliny octové a 300 ml vody se za míchání přikape 300 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se refluxuje 3,5 hodimy při teplotě 150 až 160 °C. Po ochlazení a zředění reakčni směsi 3 litry vody se vyloučená organická látka odsaje a po promytí vodou vysuší. Surový produkt se vymaceruje za horka 750 ml benzenu a benzenový produkt se zahustí ke krystalizaci. Surový produkt se překrystaluje ze směsi benzen-methanol (1:2); teplota táni čisté látky je 159 až 162 °C.To a suspension of 20 g (0.064 mol) of 7-methyl-4-p-tolyl-2,3-doocyan-1-methoxynaphthalene in 600 ml of acetic acid and 300 ml of water, 300 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise with stirring, and the mixture is refluxed. 5 hours at 150-160 ° C. After cooling and diluting the reaction mixture with 3 liters of water, the precipitated organic substance is filtered off with suction and dried after washing with water. The crude product is hot-soaked with 750 ml of benzene and the benzene product is concentrated to crystallize. The crude product was recrystallized from benzene-methanol (1: 2); mp 159-162 ° C.
Příklad 5Example 5
3.9- Dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7ll-benzo(c)fluoren3.9-Dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo (c) fluorene
K suspenzi 20 g (0,064 mol) 7-methyl-4-p-tolyl-2,3-dikyan-l-methoxynaftalenu v 670 ml kyseliny octové a 200 ml vody se přikape za mícháni 600 ml koncentrované kyseliny sirové a směs se refluxuje 5 hodin. Po ochlazení se směs zředí 3 litry vody, vylouěená sraženina se odsaje a po promytí vodou vysuší. Krystalizaci surového produktu ze směsi chloroform-ethanol (1:1) se získá čistá látka složení G^gHj^0o, která sublimuje od 260 °C.To a suspension of 20 g (0.064 mol) of 7-methyl-4-p-tolyl-2,3-dicyano-1-methoxynaphthalene in 670 ml of acetic acid and 200 ml of water is added dropwise with stirring 600 ml of concentrated sulfuric acid and the mixture is refluxed. hours. After cooling, the mixture is diluted with 3 liters of water, the precipitate formed is filtered off with suction and dried after washing with water. Crystallization of the crude product from chloroform-ethanol (1: 1) gave pure title compound G ^ 0 ^ ghj of which sublimates from 260 ° C.
Příklad 6Example 6
3.9- Dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c) fluoren-6-karboxylová kyselina3.9-Dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo (c) fluorene-6-carboxylic acid
K suspenzi 6,65 g (20 mmol) anhádridu kyseliny 7-methyl-4-p-tolyl-l-methoxynaftalen-2,3-dikarboxylové ve 200 ml dichlorethanu se přidá při teplotě 20 až 25 °C 5,6 g (42 mmol) bezvodého chloridu hliritého a reakčni směs se refluxuje 4 hodiny, pak se ochladí a rozloží nalitím do směsi 400 ml vody a 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený surový produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Krystalizaci surového produktu ze směsi chloroform-ethanol (1:1) se získá čistá látka s teplotou táni 243 až 246 °C.To a suspension of 6.65 g (20 mmol) of 7-methyl-4-p-tolyl-1-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylic acid anhydride in 200 ml of dichloroethane was added 5.6 g (42 g) at 20-25 ° C. mmol) of anhydrous anhydrous chloride and the reaction mixture is refluxed for 4 hours, then cooled and quenched by pouring into a mixture of 400 ml of water and 100 ml of concentrated hydrochloric acid. The precipitated crude product is filtered off with suction, washed with water and dried. Crystallization of the crude product from chloroform-ethanol (1: 1) gave the pure product, m.p. 243-246 ° C.
200 094200 094
PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS718778A CS200094B1 (en) | 1978-11-03 | 1978-11-03 | Derivatives of 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS718778A CS200094B1 (en) | 1978-11-03 | 1978-11-03 | Derivatives of 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200094B1 true CS200094B1 (en) | 1980-08-29 |
Family
ID=5420543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS718778A CS200094B1 (en) | 1978-11-03 | 1978-11-03 | Derivatives of 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200094B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109912512A (en) * | 2017-12-13 | 2019-06-21 | 上海科胜药物研发有限公司 | A kind of new Telmisartan impurity compound and its preparation method and application |
-
1978
- 1978-11-03 CS CS718778A patent/CS200094B1/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109912512A (en) * | 2017-12-13 | 2019-06-21 | 上海科胜药物研发有限公司 | A kind of new Telmisartan impurity compound and its preparation method and application |
| CN109912512B (en) * | 2017-12-13 | 2023-05-30 | 上海科胜药物研发有限公司 | New telmisartan impurity compound and preparation method and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS200094B1 (en) | Derivatives of 3,9-dimethyl-5-hydroxy-7-oxo-7h-benzo/c/-fluorene | |
| Huffman et al. | Syntheses of halogenated phenanthrene amino alcohols as antimalarials | |
| JP3450827B2 (en) | Method for synthesizing substituted 2-benzo [b] thiophenecarboxylic acids and salts thereof | |
| US4154734A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| PL88879B1 (en) | Dithiocarbazinic ester derivatives[gb1274521a] | |
| EP0000301B1 (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c) and thieno(3,2-c) pyridines | |
| Birch et al. | Syntheses of flosequinan: a novel 4-quinolone shown to be useful in congestive heart failure | |
| EP0074121A1 (en) | 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dione derivatives and process for their preparation | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| CS204211B1 (en) | Derivatives of 7-oxo-7h-benzo-/c/fluorene | |
| US5446148A (en) | Method for the production of azaphenothiazines | |
| FI60396C (en) | NOW THERAPEUTIC FORM OF THERAPEUTIC FORMATION OF THERAPEUTIC 4- (4-PIPERIDYLIDENE) -4H-BENZO (4,5) CYCLOHEPTA (1,2-B) THIOPHENE-10 (9H) -ONER | |
| SU576935A3 (en) | Method of preparing derivatives of tetrasolylacetic acid or its esters,or their salts | |
| CS202213B1 (en) | Derivatives of 3,9-diethyl-7-oxo-7h-benzo/c/ fluorene | |
| KR860001312B1 (en) | Method for preparing malonic acid derivative | |
| Stecoza et al. | Synthesis and characterization of new dibenzo [b, e] thiepine derivatives. I | |
| DK141502B (en) | Process for preparing a 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid ester. | |
| US4008237A (en) | 2,3,5,8-Tetrahydro-5-alkoxy-8-oxofuro(2,3-g)quinoline-7-carboxylic acid derivatives | |
| EP0192353A2 (en) | Process for the preparation of alkanoylaminophenyl-alkyl ketones | |
| AT349485B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW 1,2-DITHIOL DERIVATIVES | |
| CS196222B2 (en) | Method of producing novel octahalogene-sulphophthaleine | |
| Villani et al. | 5-(Dimethylaminopropyl)-10, 11-dihydro-5H-benzo [2, 3] pyrido [6, 7-b] azepine | |
| JPH0647570B2 (en) | Carboxamide derivative | |
| FI61865C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBAR 2-ETYL-5-INDANAETTIKYYRA | |
| WO2007060685A1 (en) | An improved process for the synthesis of quinoline derivatives |