CS199923B1 - Způsob izolace směsi 0-/3 -hýdroxyethylrutoeidů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu izolace 0-/3 -hydroxyethylrutoaidů z reakční směsi po reakci rutinu s ethylenchlorhydrinem ve vodném alkalickém prostředí, například ve vodném roztoku hydroxidu sodného, po odstranění vody, a výhodou azeotropní destilací nebo odpařením za sníženého tlaku,

Olykoeidrtrtin ze skupiny flavonouidů je důležitou součástí léčiv chorob cévního systému. Aglykonem ja kvarcetin, cukernou složku tvoří diapcharid rutinoaa, složený z D-glukoay a L-rhamnoey. Za omezující faktor biologické účinnosti flavonoidů je pokládána jejich špatná rozpustnost ve vodě. Pokusy o přípravu vodorozpáatných solí pomocí organických bází nebo poloeateraolí a dvojaytnými kyselinami věak nevadly k podstatnému zvýšení účinnosti těchto sloučenin. Kvantitativní i kvalitativní změny účinku přinesla tato etherifikace fenolických akupin rutinu působením ethyle ne hlorhydřinu v alkalickém prostředí / švýcarský pat. spis č. 349614/j Reakcí vzniklé aměa 0 -β -hydroxyethylrutoaidů, v níž převládá 7, 3, 4*- tri0-/3 - hydroxyathylrutoaid.

V této směsi byl získán preparát vyznačující se t*jen značnou rozpustností ve vodě a chemickou stabilitou, ala též novým typem účinku. Zatímco rutin, podobně jako některé ostatní přirozené flavonoidy, zlepšuje rezistenci cévních kapilár a snižuje jejich propoatnoat, působí směa 0-/3 -hydroxyethylrutoaidů významně při onemocněních vyplývajících ze žilní nedostatečnosti, tedy jako ve no tonikum.

199 923

199 923

Hydroxyethylaee se provádí v· vodná* roztoka působením hydroxidu sodného a ethylenchlorhydrinu za zvýšené teploty, obvykle kole* 75 °0, a vede při dodržení atechiometriekých a technologických podmínek k produktu relativně atandartníhc složeni. Ukázalo se však,že nejobtížnějši fází celého procesu je isolace produktu hydroxyethylaee z reakění eměei a získání taková substance, která by svou čistotou, poměrem složek a fyzikální strukturou částic vyhovovala zpracování na lékovou for*u. Obtíže jsou způsobeny těmito faktory :

1/ Směs O—fa -hydroxyethylrutosidů je neobyčejně rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v methanolu, špatně rozpustná za chladu v ethanolu a velmi málo rozpustná v ostatních méně polárních rozpouštědlech. Navíc js hygroskopická. Omezený výběr rozpouštědel ztěžuje její oddělení od chloridu sodného, vzniklého při reakci. Známý způeob odpaření reakční směsi k suchu, rozpouštění odparku v methanolu, oddělení od chloridu sodného a kryatalizace nebo srážení přídavkem ethanolu je málo účinný, protože do produktu přechází značná část chloridu sodného a v matečných louzích se ztrácí průměrně 30 % produktu,

2/0-/? -hydroxyethylrutoeidy tvoří pevné komplexy e některými kovy, například ee železem. Zejména kontaminace železem je v provozních podmínkách velmi pravděpodobná a rafinace znečištěného produktu se dařila dosud pouze frakčním srážením ethanolem za cenu ztrát. Při rafinaci přitom dochází k nežádoucím změnám v poměru složek produktu.

Nově bylo zjištěno, že při použití ethanolu za vhodných podmínek lze izolovat směs 0—fa -hydroxyethylrutosidů z reakční směsi po hydroxyethylaci rutinu podstatně jednodušším postupem, který produkuje substanci konstantní dobré kvality ve vysokém výtěžku.

Nový způsob izolace je založen na výhodných vlastnostech ethanolu co ee týká rozpustnosti směsi 0 - β -hydroxyethylrutosidů a nerozpustnosti chloridu sodného a dále schopnosti odstraňovat vodu z reakční směsi ve formě konstantně vroucích azcotropických esěsí.

Na základě známých vlastností a nových poznatků byl podle vynálezu vypracováz způsob izolace směsi 0 -fa -hydroxyethylrutosidů z reakční směsi po reakci rutinu e ethylenchlorhydrinem ve vodném alkalickém prostředí, například ve vodném roztoku hydroxidu sodného, po odstranění vody, s výhodou azeotropní destilací a ethanolem a benzenem nebo odpařením zá sníženého tlakUj podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se surový produkt extrahuje ethanolem v poměru 1 : 20 až 30, a výhodou 1 : 25 / hmotnoet/objem / při teplotě bodu varu, nerozpuštěný chlorid sodný se oddělá, ochlazením filtrátu vyloučený produkt ee izoluje.

Způeob podle vynálezu vychází ze skutečnosti, Že eměe 0 --hydroxyethylrutosidů je za chladu málo rozpustná v ethanolu a podstatně více za tepla, čož umožňuje výhodnou kryetalizaci. Nízká rozpustnost chloridu sodného v bezvodém ethanolu za chladu i za tepla umožňuje dále jeho dobré oddělení od aměei 0- fa -hydroxyethylrutosidů extrakcí za varu. Do roztoku přitom přechází eměe 0-fa -hydroxyethylrutosidů e malým množstvím chloridu sodného a při dobrém promíchávání zůstává nerozpuštěna většina chloridu sodného a balaanl látky. Ochlazením zfiltrovanáho ethanolického extraktu vykriatalizuje hlavní podíl substance aměei 0-fa -hydroxyethylrutosidů, zahuštěním matečných louhů po kraetalizeci ee získá zbývající podíl. Výtěžek žádaného produktu je při popsaném způsobu izolace téměř kvantitativní.

Důležitým faktorem při způeobw izolace podle vynálezu ja odvodnění surového produktu po hydroxyethylaci* Odstranění vody lze dosáhnout jednak přímým odpařením va vakuu do auoha

199 923 nebo azeotropní destilací, například ve formě ternární směsi s ethanolem a benzenem. Předností azeotropního odvodnění pomocí ethanolu a benzenu je skutečnost, že po oddestilování ternární směsi ethenol-benzen-voda a binární směsi ethanol-benzen zůstává při použití ▼hodného množství ethanolu směs 0-β -hydroxyethylrutosidů v roztoku, takže je možno oddělit ji jednoduchou filtrací za horka od chloridu sodného a balastních látek a nechat ji vyloučit ochlazením filtrátu.

Při odpařování vodného roztoku po hydroxyethylaci k suchu je nutno před extrakci vroucím ethanolem zařadit desintegraci suchého odparku do homogenní prachové formy a při extrakci použít účinné míchání, aby vlivem balastních látek nedoělo k oklusi produktu na pevném chloridu sodném.

Významnou předností způsobu podle vynálezu ve srovnání s dosud používanými způsoby izolace je vysoká selektivita při oddělování chloridu sodného, balastických látek a komplex nich sloučenin s těžkými kovy, které se v ethanolu nerozpouštějí. Celý izolační proces se tím podstatně zjednodušuje a při snížených pracovních nárocích se dosahuje téměř kvantitativního výtěžku produktw vyhovujícího pro zpracování na lékové formy, jehož kvalita odpovídá kvalitě produktů izolovaných známým způsobem.

Podrobnosti způeobu podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které slouží toliko k ilustraci vynálezu, aniž j,ej jakkoliv omezují.

Příklad 1

V uzavřené aparatuře, opatřené monometrem, se v atmosféře dusíku rozpustí 65,6 g trihydrátu ruthinu za míchání při teplotě místnosti v roztoku 13,6 g hydroxidu sodného ve 41 ml vody. Teplota se zvýší na 55 až 58 °C a přikape se 27,37 g ethylenchlorhydrinu. Po zvýšení teploty na 75 až 78 °C se reakční směs míchá 2 hodiny, ochladí a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,0 až 5,5· Získaný vodný roztok se odpaří za sníženého tlaku na 50 % hmot. sušiny, odparek se za míchání zředí 2000 ml ethanolu, přidá se 1500 ml benzenu a azeotropní reaktifikací ae odstraní voda a benzen, z odparku se po účinném promíchání ještě za tepla odfiltruje vyloučený chlorid sodný a ostatní balastní látky produkt vyloučený ochlazením z filtrátu ss po odsátí a promytí ethanolem vysuší do konstantní váhy

51,5 g. Zpracováním matečných louhů zahuštěním ke krystalizací ae získá dalších 8,3 g produktu, takže celkový výtěžek směsi 0-β -hydroxyethylrutosidů je 59,8 g.

Příklad 2

Okyselený vodný roztok surového produktu reakce rutinu s ethylenchlorhydrinem, získaný podle příkladu 1, se za sníženého tlaku odpaří v suchu, odparek se po desintegraci vyextrahuje za varu a za účinného mícháni 1700 ml ethanolu, vzniklý roztok ae filtrací za tepla oddělí od nerozpuštěného chloridu sodného a ostatních balastních látek a produkt vyloučený z filtrátu ochlazením se po odbátí a promytí ethanolem vysuší do konstantní hmotnosti.

Získá ss 51,5 g substance, zpracováním matečných louhů zahuštěním ke krystalizací ee získá dalších 8,3 g produktu, takže celkový výtěžek je 59,8 g.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob izolace směsi O- β -hydroxyethylrutosidů z reakční směsi po reakci rutina s ethylenchlorhydrinem ve vodném alkalickém prostředí, například ve vodném roztoku hydroxidu sodného,po odstranění vody, s výhodou azeotropní destilací β ethanolem a benzenem nebo odpařením za sníženého tlaku, vyznačující aa tim, že surový produkt extrahuje ethanolem v poměru 1 : 20 až 30, s výhodou 1:25/ hmotnoat/objem / při teplotě bodu varu, nerozpuštěný chlorid sodný se ee oddělí, ochlazením filtrátu vyloučený produkt ee izoloje.

   Vytiskly Moravské tiskařské závody,