CS198786A2 - Method of quinoline-3-carboxyl acid's derivatives preparation - Google Patents
Method of quinoline-3-carboxyl acid's derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS198786A2 CS198786A2 CS861987A CS198786A CS198786A2 CS 198786 A2 CS198786 A2 CS 198786A2 CS 861987 A CS861987 A CS 861987A CS 198786 A CS198786 A CS 198786A CS 198786 A2 CS198786 A2 CS 198786A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- dihydro
- cyclopropyl
- difluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
Description
- 2 -
Vynález se týká způsobu přípravy antibakteriálně účinných derivátů chinolin-3-karboxy- lové kyseliny.
Belgický patent č. 899 399 popi-suje určité 7-piperazin-l-cyklopropyl-6,8-difluor--1,4-dihydro-4-oxo-3-ehinolinkarboxylové kyseliny.Zveřejněná přihláška vynálezu NSR BOS č. 3318145 popi-suje různé 7-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Evropská pa-tentová publikace ě. 106489 popisuje 7-cyklický amin--l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-ehi-nolinkarboxylové kyseliny. Všechny shora uvedené sloučeninyjsou užitečné jako antibakteriální činidla a je po-psána jejich příprava substitucí 7-fluoratomu vesloučenině obecného vzorce
X - 3 - kde X představuje vodík nebo fluor, R^ představuje vodík ida nebo nižší alkylskupinu a R^ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlí- ku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomyuhlíku, příslušným aminem.
Vynález se týká zlepšeného způsobupřípravy shora uvedených sloučenin, při kterém se po-stupuje tak, že se nižší alkylester 1-alkyl nebocykloalkyl-6,7,8-trifluor nebo 6,7-difluor-l,4-di-hydro-4-oxo-3-chxnolinkarboxylové kyseliny převedena odpovídající sůl s alkalickým kovem, vysrážená sůl v se bud izoluje nebo rozpustí ”in šitu” a provede sesubstituční reakce s aminem. Substitucí 7-fluorsku- piny se získá výsledná látka. Způsobem podle vynále-zu se získá látka $ lepší kvalitě, je zapotřebí men- v Šího počtu čistících stupňů, reakci lze provádět vjedné reakční nádobě a dosáhne se vyšších celkových výtěžků vztažených na alkylester 1-alkyl nebo 1-cyk-loalkýl-6,7,8-trifluor nebo 6,7-difluor-l,4-dihydro--4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. - 4 - Předmětem vynálezu je tedy zlepše-
ný způsob přípravy derivátů chinolin-3-karboxylovékyseliny obecného vzorce I
kde
A představuje substituovanou aminoskupinu zvole-nou ze souboru zahrnujícího mono- nebo dialkyl-aminoskupiny já s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyl o-vém zbytku a s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem, jejichž alkylový zbytek je popřípadě sub-stituován hydroxy-, amino-, methylamino- nebodimethylaminoskupinou; pěti- nebo šestičlennéheterocyklické aminoskupiny, jejichž kruh jepopřípadě přerušen dalším heteroatomem, jako kyslíkem, sírou, skupinou -SO-, -SO^- nebo-N-B3, kde představuje vodík, alkylskupinus 1 až 4_atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu
00
QO «· 5 se 3 až 6 atomy uhlíku V/popřípádě substi-tuovány alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, amino-, methylamino-, ethylamino-aminomethyl-, aminoethyl-, alkylaminoethyl-nebo alkylaminomethylskupinou, kde alkylsku-pina obsahuje vždy 1 až 3 atomy uhlíku; aminoskupiny obecného vzorce
(CIO m - CH~(CHJ
-N 2 n* 2'n·"^ N-R. (CH2) - CH - CH2 kde R^ má shora uvedený význam, n představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4, představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4, přičemžxp součet n + n' má hodnotu 2, 3» 4 nebo 5, - 6 - n" představuje Číslo 0, 1 nebo 2 a nw představuje číslo 1 nebo 2; a bicyklické aminoskupiny, jako jsou skupiny vzorců
R-
R HN
kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2nebo 3 atomy uhlíku, benzyl- nebo p-amino-benzylskupinu a představuje vodík nebo alkanoylskupinus 1 až 3 atomy uhlíku, představuje vodík nebo fluor a představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomyuhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s ky-selinami nebo solí s basemi, vyznačující se tím, že se
a) 1,0 až 3,0 ekvivalentu nukleo-filního činidla na bázi alkalického kovu v bezvodéminertním rozpouštědle nechá reagovat se sloučeninouobecného vzorce II 0
X
R 2
(II) kde Ro a X mají shora uvedený význam a£ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomyuhlíku při teplotě 0 až 150 °C a vzniklásůl s alkalickým kovem se popřípadě isoluje,
b) isolované soli s alkalickýmkovem v aprotickém rozpouštědle nebo roztoku soli salkalickým kovem obsahu jí címf^aprotické pomocné roz-pouštědlo, vzniklému "in šitu", se přidá alespoň jedenekvivalent příslušného aminu obecného vzorce IXI AH /111/ kde A má shora uvedený význam a reakční směs se za-hřívá na teplotu v rozmezí 0 až 150, s výhodou 60 až120 °C, dokud není reakce skončena a c) odstraní se rozpouštědla, nazbývající pevnou látku se působí vodou, pak zředěnoukyselinou, kterou se upraví pH na hodnotu v rozmezíod 5,5 do 7,5 a výsledná sloučenina obecného vzorce Ise popřípadě převede na svou farmaceuticky vhodnouadiění sůl s kyselinou nebo sůl s bází.
Pod označením "alkylskupina s 1až £ 3 atomy uhlíku" se v tomto popisu obecně rozumíalkylový zbytek á s přímým nebo rozvětveným řetězcem - 9 - jako je například methyl-, 1- nebo 2-propylskupinaa s výhodou ethylskupina.
Pod označením “cykloalkylskupinase 3 až 6 atomy uhlíku” se rozumí tří- až Šestičlennýnasycený uhlovodíkový kruh, jako je například cyklo-butyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a přednostně cyklo-propyl Skupina. Přednostními aminoskupinami vevýznamu symbolu A jsou skupiny odvozené od piperazinu nebo H-methylpiperazinu, pyrrolidinylskupina obecného vzorce
(CH2)n„NHR3> kde n” představuje číslo 0 nebo 1 a R^' představuje vodík, methyl-, ethyl-, 1- nebo 2-propylskupinu, skupiny odvozené od spiroaminů obecného vzorce
kde R3' má shora uvedený význam,
- 10 - ($&0ΙΓΙΛ , neboYpřemosiéné^ aiainoskupiny, ve kterých mají R a Bshora uvedený význam.
Ze 7-substituovaná amino-l-eyklo-propy1-6,8-diíluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbo-xy 1 o vých kyselin, připravených zlepšeným způsobempodle tohoto vynálezu se za zvlášté výhodné považujítyto slouéeniny: 7-[3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropy1-6,8--diíluor-1,4-dihydro-/4-oxo-3-ehinolinkarboxylovékyselina; l-cyklopro^l-7-[3-C(ethylamino)methyl]-l-pyrrolidi- nyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-ehinolinkarbo-xylová kyselina; l-ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]--6,8-diíluor-l,4-dihydro-3-oxo-3-ehinolinkarboxylová kyselina, 7-[3-amino-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor--l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dih.ydro~7-[3-[(methyl-amino)methyl]-!-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolinkarbo- xylová kyselina, 1-cyklopropyl-7-[3-$ethylamino)-l-pyrrolidinyl]-6,8--difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyse-lina, - 11 - l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[3-[[(l- -methylethyl)amine jme -3-chinolinkarboxylová kyselina, 7-( 2,5-diazabicyklo[2.2.2 jokt-2-yl)-1-cyklopropyl--6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy-lová kyselina, 7-[3—(exo-amino)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-y1j-1--cykl opropy 1-6,8-difluor-l,4-dihydr o-^4-oxo-3-chi-nolinkarbojjy^lová kyselí na, 7-(1,4-diazabicyklo[3.2.1]okt-4-yl)-l-cyklopropyl--6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylo-vá kyselina, l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-raethyl--2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-4-oxo-3-chxno-linkarboxylová kyselina, 1-cyklopr opy1-7-[2,5-di azabi cyklo(2.2.1)hept-2-y1j--6,8-difluor-1,4-dxhydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylo-vá kyselina, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyseli-nami nebo bázemi.
Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné jako antibakteriální 12 - činidla proti grampositivním i gram-negativním bak-teriím. «Jako nukleofilní Sinidlo na bázialkalického kovu přichází v uvahu například hydroxidlithný, sodný nebo draselný, halogenid, přednostně jodid nebo bromid lithný, sodný nebo draselný nebo trimethylsilano^t.
Zlepšený způsob přípravy sloučeninobecného vzorce I probíhá například takto?
Ke vhodnému alkoholu se přidá 1,0až 3,0 ekvivalentu alkalického kovu a směs se vařípod zpětným chladičem, dokud není tvorba alkoxiduskončena. Alternativně se může použít předem připra-veného alkoxidu alkalického kovu. Při teplotě místnostise přidá 1,0 až 3,0 ekvivalentu vody, čímž vzniknebezvodý hydroxid alkalického kovu. Tato reakce se mů-že provádět ve stejném alkoholu, jako rozpouštědla,nebo v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, tetra-hydrofuran nebo diglym apod. Směs se ochladí na 0 až20 Ca přidá se ethylester nebo methylester 1-cyklo-propy1-6,7,8-trifluor- nebo 6,7-difluor-l,4-dihydro--4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve stejnémalkoholu, jako je shora uvedený alkohol, v inertním 13 - rozpouštědle^, nebo bez rozpouštědla. Směs se po-stupně zahřeje na 25 až 80 °C. V reakci se pokraču-je tak dlouho, dokud zcela nevymizí výchozí ester,což se určí chromatografií na tenké vrstvě. Pak seodstraní rozpouštědla a sůl l-cyklopropyl-6,7,8-tri-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyse-liny s alkalickým kovem se izoluje pro použití v ná-sledujícím stupni. Alternativně se k reakění směsipřidá pomocné rozpouštědlo, jako Ν,ΚΓ-dimethylform-amid, dimethylsulfoxid, acetonitril nebo jiné podobnéaprotické rozpouštědlo a vzniklé směsi se přímo po-užije v následujícím stupni.
Pro přípravu alkalických solípřímo z esterů se může použít i jiných nukleoiilníchčinidel. Tak například se může na alkylester 1-cyklo-propyl-6,7,8-t3cfluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolxn-karboxylové kyseliny působit jodidem lithným v inert-ním rozpouštědle, jako pyridinu, kollidinu, K,N-di-methylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě100 až 150 °C nebo triraethylsilanolátem sodným nebodraselným (HaOSiMe^, KOSiMe^) v etheru nebo chlorova-ném uhlovodíku, jako rozpouštědle. Jak je popsánoshora, soli připravené těmito postupy se mohou izolo-vat obvyklými postupy nebo se jich může použít ”inšitu” v dalším stupni. 14 K soli 1-cyklopropy1-6,7,8-tri-fluor- nebo 6,7~difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino-linkarboxylovó kyseliny s alkalickým kovem suspen-dované ve vhodném aprotickém rozpouštědle (tj. Ef,N--dimethylíormamidu, S,H-dimethylacetamidu, dimethyl-sulfoxidu, acetonitrilu, atd. nebo jejich směs^neboke směsi^pomocným rozpouštědlem, která obsahuje tuto v : sůl alkalického kovu, se přidá alespoň 1, přednostně1,0 až 2,0 ekvivalentu vhodného aminu, který má býtvázán v poloze Cj. Směs se zahřívá na 60 až 120 °C,dokud není reakce ukončena, což se zjistí analýzouchromatograíií na tenké vrstvě. Rozpouštědla se od-straní a zbytek se smísí s vodou. Roztok nebo suspenzejehož hodnota pH leží v rozmezí 8 až 11,5 se pak oky-selí zředěnou kyselinou, například 0,3 až 2N kyseli-nou chlorovodíkovou nebo sírovou nebo zředěnou kyse-linou octovou na pH 5,5 až 7,5. Pevná látka se odfil-truje, promyje inertním rozpouštědlem podle vlastníhovýběru a vysuší. Získá se požadovaná 7-substituovanáamino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3--chinolinkarboxylová kyselina.
Alkylester, alkoxid a alkohol sepřednostně volí tak, aby vyhovovaly konkrétní sekvenci v stupňů syntézy. S výhodou obsahují příslušné alkylové - 15 - zbytky esterů, alkoxidů a alkoholů s 1 až 3 atomy uhlíku a mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příkladytěchto alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-,n-propyl- nebo isopropylskupinu.
Alkalickým kovem je přednostně li-thium, sodík nebo draslík. Výchozí látky pro způsob podle vy-nálezu jsou známé, nebo pokud jsou nové, lze je při-pravit ze známých výchozích látek. Tak se ethyl 1-cyk-lopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylát připraví způsobem popsaným v belgickém pa-tentu ě. 899 399 nebo v KB 3318145. Alternativně semůže připravit sérií reakcí vycházející z 2,3,4,5--tetrafluorbenzoové kyseliny. Sodná sůl 2,3,4,5-tetra-fluorbenzoové kyseliny se nechává reagovat s osalyl-chloridem a získaný produkt se kondenzuje s diethyl-malonátem v přítomnosti hořčíkových hoblin. Po hydro-lýze se získá ethylester 2,3,4,5-tetrařluorbenzoyl-octové kyseliny. Na tuto sloučeninu se pak působí tri-ethylorthoformiátera a acetanhydridem a poté eyklopro-pylaminem za vzniku ethylesteru 2-(2,3,4,5-tetxafluor-benzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylové kyseliny. V tétosloučenině se pak uzavře kruh za vzniku požadovanévýchozí látky. Odpovídající raethylester se připraví - 16 - za použití dimethylmalonátu ve shora popsané sekven-ci .
Substituované aminy použité při
V
způsobu podle vynálezu jsou bud známé sloučeniny ne-bo je lze připravit ze známých výchozích látek stan-dardními postupy nebo jejich varianemi. Tak například3-pyrrolidinmethanaminy [3-(aminomethyl)pyrrolidiny]obecného vzorce D
lze snadno připravit ze známé výchozí látky methyl5-oxo-1-(£enylmethy1)-3-pyrrolidinkarboxylátu Á, [J. Org. Chem., 26. 1519 (1961)] následující sekven-cí reakcí - 17 -
CO-CIL, NH„R, 2 3 3 3 i —--> CQNHR, ch2c6h5 ch2c6h5 (A) (B)
CHJJHíL·2 3 ch2c6h5 (C)
Sloučenina, ve které R^ předsta-vuje vodík, totiž 3-pyrrolidinmethanamin, byla po-psána v J. Org. Chem., 26, 4955 (1961).
Sloučenin^ obecného vzorce A lzetedy převést na odpovídající amid obecného vzorce Bpůsobením aminu obecného vzorce R^NEL,, kde R^ máshora uvedený význam. Může se například použít nasy- - 18 -
ceného roztoku et^hylaminu v alkanolu, jako v metha-nolu. Diamid obecného vzorce B se pak může redukovatza vzniku odpovídajícího diaminu obecného vzorce C.Tato redukce se může provádět za použití například$ lithiumaluminiumhydridu ve vhodném rozpouštědle,jako tetrahydrofuranu. Sloučenina obecného vzorce Cse pak debenzyluje například za použití vodíku a 20%palladiového uhlí, jako katalyzátoru za vzniku s±rdiaminu obecného vzorce B. Alternativně, když vesloučenině obecného vzorce C znamená Rj vodík, můžese primární aminová funkční skupina chránit acylacíacylhalogenidem, jako acetylchloridem. Tato acylacese provádí známými postupy. Primární aminovou funkč-ní skupinu ve sloučenině obecného vzorce C lze rovněžpřevést na ester karbamové kyseliny, jako ethylester,působením ethyl chloríormiátu v přítomnosti báze, ja-ko l,8-diazabicyklo[5.4.03undec~7-enu ve vhodném roz-pouštědle, jako methylenchloridu. Benzylová skupinase pak může odštěpit, například tak, jako u shorapopsané sloučeniny obecného vzorce C, čímž vzniknesloučenina obecného vzorce D, kde Představuje sku-pinu vzorce -CO^Et. Tato sloučenina se po konverzina sloučeninu obecného vzorce Via nebo VIb může ne-chat reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV nebo V - 19 - za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce Inebo Ia. Skupinu vzorce -CO^Et je možno odštěpitstandardními postupy.
Podobně spiroaminoslouěeniny je možno snadno připravit ze známé výchozí látky ethylesteru3-ethoxykarbonyl-5-oxo-3-pyrrolidinoctové kyseliny[J. Org. Ghem., 46, 2757 (1981)] následující reakě-ní sekvencí.
- 20 -
2,7-diazaspiro[4.4]nonan, kde B^představuje vodík je popsán ve shora citované publi-kaci. Sloučeninu obecného vzorce B lze převést na od-povídající amid obecného vzorce P působením aminuobecného vzorce B^NHg, například methylaminu ve vo-dě. Poté se provede benzylaee působením natriurahydri-du a benzylchloridu za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce G. Eedukce na diamin obecného vzorce H se mů-že provést lithiumalteiniumhydridem. Následující de-benzylací, například vodíkem v přítomnosti 20$ palla-dí ováného uhlí, jako katalyzátoru, se připraví diaminobecného vzorce 3. Přemostěné aminosloučeniny jsou v bud známé sloučeniny nebo je lze připravit ze zná- - 21
mých látek standardními postupy nebo jejich variacemi. Tak například exo a endo 3-amino-8-azabicyklo-[3.2.l]oktan strukturního vzorce B a acetyl derivátstrukturního vzorce E
je možno připravit ze známé výchozí látky 8-(fenyl-methyl)-8-azabi cyklo[3.2.1]oktan-3-onýoximu obecné-ho vzorce A,[J. Heterocyclic Chera., 19. 485 (1982)]touto reakéní sekvencíZ
ψ - 22 -
Sloučeniny připravené způsobempodle vynálezu mohou dále tvořit farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a/nebo soli s bázemi.Soli s bázemi vznikají s kovy nebo aminy, jako salkalickými kovy, kovy alkalických zemin nebo orga-nickými aminy. Jako příklady kovů, kterých se použí-vá jako kationtů, je možno uvést sodík, draslík, - 23 - hořčík, vápník apod. Rovněž sem spadají soli s těž-kými kovy, jako například soli stříbra, zinku, ko-
Z baltu a ceru. Tyto soli s těžkými kovy jsou účinnépři léčení popálenin, zejména v tom případě, když se v aplikují na poškozený povrch popálené oběti bud pří-mo nebo v kombinaci s fyziologicky vhodným nosičem,jako s hydrofilním nosičem dispergovatelným ve vodě.
Z
Jako příklady vhodných aminů je možno uvést N,N --dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, dietha-nolamin, ethylendiamin, íř-methylglukamin a prokain.
Farmaceuticky vhodné adiční solis kyselinami se tvoří s organickými a anorganickýmikyselinami.
Jako příklady vhodných kyselinpro tvorbu solí je možno uvést kyselinu chlorovodí-kovou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, v ětavelovou, malonovou, salicylovou, jablečnou, gluko-novou, fumarovou, jantarovou, askorbovou, maleinovou,methansulfonovou apod. Soli se připravují tak, že sevolná báze uvede do styku s dostatečným množstvím po-žadované kyseliny pro vznik mono-di- soli apod. Reak-ce se provádí za běžnýeh podmínek. Volné báze lzeregenerovat tím, že se na sůl působí bází. Tak na-příklad se může použít zředěných rojtfztoků vodné báze. — 24 — K tomuto účelu se hodí zředěný vodný roztok hydro-xidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku a hydro-genuhličitanu sodného. Volné báze se od příslušnýchsolí poněkud liší svými fyzikálními vlastnostmi, ja-ko je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, jinakjsou pro účely vynálezu soli ekvivalentní odpovída-jícím volným bázím. Použije-li se přebytku báze, vekteré Ti' představuje vodík, získajíjí se odpovídajícíbázické soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohouexistovat v nesolvatované i v solvatované formě,včetně hydratované formy. Obecně jsou solvatovanéformy, včetně hydratovaných forem apod. ekvivalent-ní pro účely tohoto vynálezu nesolvatovanýshx formám. Některé sloučeniny podle vynálezumohou existovat v opticky aktivních formách. Do roz-sahu vynálezu spadají jkk čisté D-isomery, čisté L-®omeiy, tak jejich směsi, počítaje v to i směsi mohou racemické. V substituentu, jako v alkylskupině, M&žfibýt obsaženy přídavné asymetrické atomy uhlíku. Všechny tyto isomery a jejich směsi spadají do roz-sahu vynálezu. -25 - přednostní metody přípravysloučenin podle vynálezu jsou ilustrátory v ná-sledujících příkladech. Na příklady se rozsah vy-nálezu neomezuje. Příklad 1
Sodná sůl l-cyklopronyl-6.7.8-trifluor-1.4-dihydro- -4-oxo-3-chinolinkarhoxylové kyseliny
Metoda A: Ke směsi 111 mg(0,0048 gatomu) kovového sodíku rozpuštěného ve2 ml ethanolu a 15 ml dioxanu se při 25 °C přidá87 mg (4,8 mmolu) vody. Po 15 minutách se směsochladí na 10 °C a přidá se 1,0 g (3,2 mmolu)e thylesteru 1-cyklopropy1-6,7,8-tri fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-3-ehinolinkarhoxylové kyseliny suspen-dované v 5 ml dioxanu.Směs se míchá 15 minut při20 °C a pak se teplota postupně zvýší na 35 °C.Analýza chromatografií na tenké vrstvě ukazuje,že reakce je skončena po 2 hodinách. Sozpouštědlose za vakua odstraní. Získá se 0,72 g (75 ¢) sodnédoli 1-vyklopropy1-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4- -oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání ^285 GC (za postupného rozkladu).
Metoda B: X 1,0 g (3,2 mmolu)ethylesteru 1-cyklopropyl 6,7,8-trifluor-l,4-di-hydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny v chlo-roformu se přidá 0,43 g (1,2 ekvivalentu) trimethylsilanoljň. sodného. Beakční směs se dvě hodiny vařípod zpětným chladičem a pak se zkoncentruje. Pevnálátka se promyje etherem a oddělí. Získá se 0,98 g(100 fo) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tánínad 290 °C (za postupného rozkladu). Příklad 2
Draselná. sůl l-cvklopropvl-6.7.8-trifluor-1.4- -dihvdro-4-oxo-3-chinolxnkarboxylové kyseliny
Metoda A: Ke směsi 250 mg(0,0064 gatomu) kovového draslíku rozpuštěnéhov 5 ml methanolu a 25 ml dioxanu se při 25 °Cpřidá 116 mg (6,4 mmolu) smi vody. Po 15 minu-tách se směs ochladí na 0 °C a přidá se 0,95 g - 27 - (3,2 mmolu) methylesteru 1-cyklopropyl-6,7,8-tri-£luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylove ky-seliny, ve formě pevné látky. Směs se míchá 15 mi-nut při 0 °C a pak se postupně zahřeje na 35 °C.Reakce je skončena po dvou hodinách. Rozpouštědlose za vakua odstraní a získá se 0,78 g (75 %) dra-selné soli l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání> 275 °C (za postupného rozkladu).
Metoda B; K 1,0 g (3,2 mmolu)ethylesteru 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-di-hydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 20 mldichlormethanu se přidá 0,48 g (3,7 mmolu) tri-methylsilanolátu draselného. Po 2,5 hodinách sepřidá dalších 0,48 g trimethylsilan^Látu draselného.V reakci se pokračuje další dvě hodiny. Sraženinase odfiltruje a promyje etherem. Získá se 0,96 g(93 fo) surové sloučeniny uvedené v nadpisu o teplo-tě tání nad 300 °C. Příklad 3 Příprava l-cyklopro-pyl-7-[3-C(ethylamino)methyl ]- 1-pyrrolidinyl 1-6,8-difluor-I,4-dihydro-4—oxo-3- chinolinkarboxylove kyseliny
Metoda A: Β3Γ 150 mg (0,4^ molu)sodné soli l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny suspendovanév 15 ml suchého acetonitrilu se přidá 76 mg (1,2ekvivalentu) N-e$yl-3-pyrrolidinmethanaminu v 3,5 mldalšího acetonitrilu. Beakěaí smés se 1 hodinu vařípod zpětným chladičem a přidá se 5 ml M,N-dimethyl-formamidu. Poté se reakění směs dalších 8,5 hodinyvaří pod zpětným chladičem a nato se zkoneentruje.Zbytek se smísí s vodou na světlou suspenzi o pH 11,0.Pak se směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíko-vou na pH / 6,8. Pevný podíl o zpočátku husté konsi-stenci se odfiltruje, prorayje etherem a vysuší. Získáse 170 mg (88 %) l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-di-hydro-4-oxo-3-ehinolinkarboxylové kyseliny o teplo-tě tání 256 až 258 °C. Když se za stejných podmínekzpracuje draselná sůl l-cyklopropyl-6,7,8-triřluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny , - 29 - zfká se 149 mg (81 ^) sloučeniny jmenované v nadpisuo teplotě tání 256 až 258 °C.
Metoda B: Alternativně se mlžepoužít tohoto postupu: Ke směsi 10G mg (0,0043gatomuVsodíkevéha-kov»-rozpuštěného ve 2 ml metha-nolu a 12 ml dioxanu se při 25 °0 přidá 17 mg (1,0ekvivalentu) vody. Po 15 minutách se přidá 0,95 g(3,2 ramolu) methylesteru l-cyklopropyl-6,7,8-tri-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyse-liny ve formě χκάκ suchého prášku. Směs se 1 hodinumíchá při 20 °C a pak se postupně zahřeje na 30 °C.Po 10 hodinách se ke směsi přidá 0,49 g (1,2 ekvi-valentu) N-ethyl-3-pyrrolidinmethan$faminu ve 25 mlacetonitrilu. Směs se 24 hodin vaří pod zpětnýmchladičem. Bozpouštědla se odstraní za vakua a pev-ný podíl se promyje vodou. Hodnota pH se nastavína 7,0 a pevná látka se oddělí, promyje etherem avysuší. Získá se 0,90 g (72 sloučeniny uvedenév nadpisu o teplotě tání 256 až 258 °C. - 30 - Příklad 4 Příprava 7-Γ3-ηΒΐη-θ-1-Ρ.γ·Χ£θ11<1.η·ν1..·1·τ1“-θνΜ1θΈτ.ΟΈ3ΐ1· -6.8-difiuor-l.4~dihvdro-3-chinolinkarboxvlové kyseliny
Ke 300 mg (0,96 mraolu) sodnésoli l-oyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4--oxo-3-ehinolinkarboxylové kyseliny suspendované ve 20 ml acetonitrilu se f přidá 236 mg (1,3 ekvi-valentu) 3-butoxykarbonylarainopyrrolidinu v 5 mlΝ,Ν-dimethylformamidu. Směs se devšt hodin zahřívána 90 °C, pak se zkoncentruje a zbytek se smísí s vodou. Směs se okyselí 2N kyselinou chlorovodíko-vou a dvě hodiny se vaří pod zpětným ehladiěem.Hodnota pH se nastaví na 5,5. Pevný podíl se od-filtruje, promyje etherem a vysuší. Získá se 300 mg(87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání290 až 292 °C. Příklad 5 l-cyklopropyl-7-(2.5-diazabicyklof2.2.1lhept-2- -vl)-6.8-difluor-l.4-dihvdro-4-oxo-3-chinolin- karboxvlová kyselina - 31 -
Ke 150 mg (0,47 mmolu) sodné JJolil-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chi- nolinkarboxylové kyseliny suspendované v 15 ml ace-tonitrilu se přidá 162 mg (1,3 ekvivalentu) 2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptandihydrobromidu a 186 mg (2,0 ekviValentu) l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v 5 mlΝ,Ν-dimethylformamidu. Směs se 10 hodin zahřívá na100 °C, pak se zkoneentnuje a zbytek se smísí s vo-dou. Směs se okyselí zředěnou kyselinou na pH 7,0.Pevná látka se izoluje, promyje etherem a vysuší. Zís ká se 149 mg (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu oteplotě tání nad 250 °C.
Claims (19)
- O- \ - 32 - V' \-z i* \. '\ P S E D Μ í T VYNÁLEZU a. ‘01. Způsob přípravy derivátů chinolin--3-karboxylové kyseliny obecného vzorce Ikde A představuje substituovanou aminoskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího mono-nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylovém zbytku a s přímým neboRozvětveným řetězcem, jejichž alkylový zby-tek je popřípadě substituován hydroxy-, ©mino-,methylamino- nebo dimethylaminoskupinou;pěti- nebo šestičlenné heterocyklické amino-skupiny, jejichž kruh je popřípadě přerušendalším heteroatomem, jako kyslíkem, sírou, - 33 - skupinou -S0-, -S0?- nebo -N-íL·, kde R představuje vodík, alkylskupinu sX 1 až4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,^popřípadě substituo-vár^i alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3atomy uhlíku, amino-, methylamino-, ethyl-amino-, aminomethyl-, aminoethyl-, alkyl-aminopáethyl- nebo alkylaminomethylskupinou,kde alkylskupina obsahuje vždy 1 až 3 atomyuhlíkuJ aminoskupiny obecného vzorce nebo ) - CH - CH kde má shora uvedený význam,3 - 34 n představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4, n' představuje číslo 1, 2, 3 nebo 4, přičemž součet n + n' má hodnotu 2, 3, 4 nebo 5, ji* představuje číslo 0, 1 nebo 2 a n”’ představuje číslo 1 nebo 2, a bicyklické aminoskupiny, jako jsou skupiny vzorcůnebokde - 35 - R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu se 2nebo 3 atomy uhlíku, benzyl- nebo p-Wmino-benzylskupinu a R' představuje vodík nebo alkanoylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuj X představuje vodík nebo fluor a R^ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných át adičních solí skyselinami nebo solí s bázemi, vyznačující se tím,že se a) 1,0 až 3,0 ekvivalentu nukleo-filního činidla na bázi alkalického kovu v bezvodém inertním rozpouštědle nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II i° JL ΙΛλΓΤΓ AQL J X r2 (II) - 36 - kde R2 a X mají shora uvedený význam a S1 představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomyuhlíku při teplotě O až 150 °C a vzniklásůl s alkalickým kovem se popřípadě isoluje, b) k isolované soli s alkalickýmkovem v aprotickém rozpouštědle nebo roztoku soli salkalickým kovem obsahujícím^aprotické pomocné roz-pouštědlo, vzniklému “in šitu", se přidá alespoň jedenekvivalent příslušného aminu obecného vzorce III A - Η (III) kde A má shora uvedený význam, a reakční směs»«se zahřívá na teplotu v rozmezí 0 až150 °C, - dokud není reakce skončena, a c) odstraní se rozpouštědlo, nazbývající pevnou látku se působí vodou, pak zředěnoukyselinou, kterou se upraví pH na hodnotu v rozmezíod 5,5 do 7,5 a výsledná sloučenina obecného vzorceI se popřípadě převede na svou farmaceuticky vhodnouadiční sůl s kyselinou nebo sůl s bází.
- 2. Způson podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že ve stupni a) se bezvodé inertní - 37 - rozpouštědlo volí ze souboru zahrnujícího methanol, ethanol, isopropylalkohol, dioxan, tetrahydrofuran, diglym, pyridin, kollidin, dichlormethan nebo chloroform.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije methyl-nebo ethylesteru 1-ethyl- nebo l-cyklopropyl-6,7,8--trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovékyseliny.
- 4. Způsob podle hodu 1, vyznačující se tím, že se jako nukleofilního činidla na bázialkalického kovu použije hydroxidtj halogenidu nebotrimethylsilanolátu alkalického kovu.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako hydroxidu alkalického kovu po-užije hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
- 6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako nukleofilního činidla na bázialkalického kovu použije jodidu lithného, bromidulithného, trimethylsilanolátu sodného nebo trimethylsilanolátu draselného. - 38 -
- 7. Způsob podle bodu 1, vyzna-čující se tím, že se ve stupni b) aprotické rozpou-štědlo volí ze souboru zahrnujícího N,K-dimethyl-formamid, Ν,Ν-dimethylaeetamid, dimethylsulfoxid aacetonitril.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačujícíse tím, že se stupeň b) provádí při teplotě od 60 do120 °C.
- 9. Způsob podle bodu 1, vyznačují-cí se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorceI, kde Rg a x mají shora uvedený význam a A předsta-vuje pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickouaminoskupinu, která je popřípadě přerušena skupinou-NRj, kde R^ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž heterocyklický kruh jepopřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 3 ato-my uhlíku, aminoskupinou, methylaminoskupinou,ethylaminoskupinou, alkylaminoethylskupinou neboalkylaminomethylskupinou, kde alkylový zbytek obsa-huje 1 až 3 atomy uhlíku. - 39 -
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce I, kde í?2 a X mají shora uvedhý význam a A představuje zbytek odvozený od piperazinu, N-methylpiperazinu nebo pyrrolidinylskupinu obecného vzorcekde n” představuje číslo 0 nebo 1 a z ^3 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu nebo 1- nebo 2-propylskupinu.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačují-cí se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorceI, kde í?2 a X mají shora uvedený význam a A představu-je zbytek obecného vzorcekde představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinunebo 1- nebo 2-propylskupinu. - 40 -
- 12. Způsob podle bodu 1, vyznačují- cí se tím, še se použije sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg a X mají shora uvedený význam a A předsta- vuje zbytek obecného vzorcekde R představuje vodík, methylskupinu, ethyl skupinu, 1— nebo 2-propylskupinu, hydroxyethylskupinu, benzylskupinu nebop-aminobenzylskupinu a R* představuje vodík nebo acetylskupinu. - 44 -
- 43. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku 7-[3-(aminometh/yl)-l-pyrro-lidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo--3-chinolinkarboxylové kyseliny.
- 44. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku l-cyklopropyl-7-[3-[(ethyl-amino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro--4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. 45". Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku 7-[3-amino-l-pyrrolidinyl]--l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino-linkarboxylové kyseliny. l£. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených - k‘2. - obecných vzorců za vzniku l-cyklopropyl-6,8-difluor--1,4-dihydro-7-[3-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidi-nyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny.
- 17. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku l-cyklop»opyl-7-C3-(ethylamino>·-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino-linkarboxylové kyseliny.
- 18. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku l-cyklopropyl-6,8-difluor--1,4-dihydro-7-[3-1C(1-methylethyl)amino]methyl]-1--pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny.
- 19. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku 7-(2,5-diazabicyklo-[2.2.2]-okt-2-yl) -l-^cyklopropyl-6, 8-dif luor-1,4-dihydr o-4-oxo--3-chinolinkarboxylové kyseliny.
- 20. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku 7-(3-(exo-amino)-8-azabicyk- - 43 - Ιο[3.2.1]oktrS-yl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4--dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. 2.Í . Způsob podle bodu 1, vyzna-čují: í se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku 7-(l,4-diazabicyklo[3·2.1]-okt-4-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo--3-chinolinkarboxylové kyseliny,
- 22.. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku l-cyklopropyl-6,8-difluor--1,4-dihydro-7- (5-me thyl- 2,5-ůiazabicyklo [2.2.1] hep t-r-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. 2-3. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze slouěenia výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku l-cyklopropyl-7-(2,5-diaza-bicyklo[2.2.lJhept-2-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4--oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Uf. Způsob podle bodu 1, vyznaču-jící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedenýchobecných vzorců za vzniku l-ethyl-7-Í3-[(ethylamino)-me thyl]-1-pyrrolidinyl] -6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo--3-chinolinkarboxylové kyseliny.MP-76-86-Če - 44 - \ /#- >·' ; , " V' v X v < \·;ϊϊξ^~.....\ \' -•-5' Referát PV 1987-86 .<Λ Způaub°-p»ří pravý -d^i-vátů^ohánolin1» 3~karboxy|^ívé^ -kyseliny" Způsob přípravy derivátů chinolin--3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde A před-stavuje substituovanou aminoskupinu, X představujevodík nebo fluor a Rg představuje alkylskupinu s 1 až3 atomy uhlíku, nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomyuhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných edičních solís kyselinami nebo solí s házemi, který se provádí tak,že se a) 1,0 až 3,0 ekvivalentu nukleofilního činidlana bázi alkalického kovu v bezvodém inertním rozpouš-tědle nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II,kde Rg á X mají shora uvedený význam a R]_ představujealkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku při teplotě 0 až150 °C a vzniklá sůl s alkalickým kovem se popřípaděisoluje, b) k isolované soli s alkalickým kovem vaprotickém rozpouštědle nebo roztoku soli s alkalickýmkovem obsahujícím^aprotické pomocné rozpouštědlo, vzniklému "in šitu", se přidá alespoň jeden ekvivalent pří-slušného aminu obecného vzorce AH, kde A má shora uve-dený význam a reakční směs se zahřívá na teplotu v roz-mezí 60 až 120 °C, ddkud není reakce skončena, c) od- ^/7 4 45 - straní se rozpouštědla, na zbývající pevnou látku sepůsobí vodou, pak zředěnou kyselinou, kterou se upra-ví pH na hodnotu v rozmezí od 5,5 do 7,5 a výslednásloučenina obecného vzorce I se po^pípadě převede na svoufarmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo sůls bází.Íb/ΙΨPV19S7-86
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71600585A | 1985-03-25 | 1985-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198786A2 true CS198786A2 (en) | 1989-12-13 |
Family
ID=24876335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS861987A CS198786A2 (en) | 1985-03-25 | 1986-03-21 | Method of quinoline-3-carboxyl acid's derivatives preparation |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0200307B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61221174A (cs) |
| KR (1) | KR860007216A (cs) |
| CN (1) | CN86101806A (cs) |
| AT (1) | ATE48836T1 (cs) |
| AU (1) | AU582213B2 (cs) |
| CS (1) | CS198786A2 (cs) |
| DD (1) | DD259859A5 (cs) |
| DE (1) | DE3667661D1 (cs) |
| DK (1) | DK127286A (cs) |
| ES (1) | ES8706145A1 (cs) |
| FI (1) | FI861238A7 (cs) |
| GR (1) | GR860767B (cs) |
| HU (1) | HU195496B (cs) |
| IL (1) | IL77846A (cs) |
| NO (1) | NO861172L (cs) |
| NZ (1) | NZ215577A (cs) |
| OA (1) | OA08270A (cs) |
| PT (1) | PT82255B (cs) |
| ZA (1) | ZA861053B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166416B (cs) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| WO1992012155A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-23 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof |
| US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
| JPH08213881A (ja) * | 1995-02-02 | 1996-08-20 | Fujitsu Ltd | 周波数制御回路 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4593106A (en) * | 1984-06-04 | 1986-06-03 | Smithkline Beckman Corporation | 4-[2-(dialkylamino)ethyl]-7-hydroxyisatins |
| JPS6191183A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| IN162769B (cs) * | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk |
-
1986
- 1986-02-10 IL IL77846A patent/IL77846A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-02-11 AU AU53374/86A patent/AU582213B2/en not_active Ceased
- 1986-02-12 ZA ZA861053A patent/ZA861053B/xx unknown
- 1986-02-27 EP EP86301405A patent/EP0200307B1/en not_active Expired
- 1986-02-27 DE DE8686301405T patent/DE3667661D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-27 AT AT86301405T patent/ATE48836T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-19 DK DK127286A patent/DK127286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-20 DD DD86288107A patent/DD259859A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 CS CS861987A patent/CS198786A2/cs unknown
- 1986-03-21 GR GR860767A patent/GR860767B/el unknown
- 1986-03-21 CN CN198686101806A patent/CN86101806A/zh active Pending
- 1986-03-24 FI FI861238A patent/FI861238A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-24 OA OA58818A patent/OA08270A/xx unknown
- 1986-03-24 PT PT82255A patent/PT82255B/pt unknown
- 1986-03-24 NO NO861172A patent/NO861172L/no unknown
- 1986-03-24 NZ NZ215577A patent/NZ215577A/xx unknown
- 1986-03-24 JP JP61064267A patent/JPS61221174A/ja active Pending
- 1986-03-24 HU HU861215A patent/HU195496B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 KR KR1019860002192A patent/KR860007216A/ko not_active Withdrawn
- 1986-03-25 ES ES553386A patent/ES8706145A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI861238A7 (fi) | 1986-09-26 |
| EP0200307B1 (en) | 1989-12-20 |
| JPS61221174A (ja) | 1986-10-01 |
| AU5337486A (en) | 1986-10-02 |
| PT82255A (en) | 1986-04-01 |
| HUT41018A (en) | 1987-03-30 |
| IL77846A (en) | 1989-08-15 |
| NZ215577A (en) | 1988-08-30 |
| DE3667661D1 (de) | 1990-01-25 |
| CN86101806A (zh) | 1986-09-24 |
| ES8706145A1 (es) | 1987-05-16 |
| AU582213B2 (en) | 1989-03-16 |
| GR860767B (en) | 1986-07-21 |
| FI861238A0 (fi) | 1986-03-24 |
| ES553386A0 (es) | 1987-05-16 |
| HU195496B (en) | 1988-05-30 |
| DK127286A (da) | 1986-09-26 |
| DD259859A5 (de) | 1988-09-07 |
| EP0200307A1 (en) | 1986-11-05 |
| DK127286D0 (da) | 1986-03-19 |
| PT82255B (en) | 1988-01-07 |
| KR860007216A (ko) | 1986-10-08 |
| NO861172L (no) | 1986-09-26 |
| ATE48836T1 (de) | 1990-01-15 |
| OA08270A (en) | 1987-10-30 |
| ZA861053B (en) | 1987-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4571396A (en) | Antibacterial agents | |
| KR900004995B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| CS246065B2 (en) | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production | |
| EP0198678B1 (en) | A process for preparing substituted quinoline-3-carboxylic acids | |
| CZ667886A3 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained | |
| JP2003026574A (ja) | 抗バクテリア剤 | |
| US4777175A (en) | Antibacterial agents | |
| KR890005199B1 (ko) | 트리플루오로 퀴놀린-3-카복실산 | |
| EP0236673B1 (en) | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents | |
| SK109293A3 (en) | Quinolone carboxylic acids | |
| PL177155B1 (pl) | Pochodne 7-izoindolinylo-chinolonu i-naftyrydonu i sposób ich wytwarzania | |
| JP2817907B2 (ja) | 抗菌剤製造用の中間体 | |
| CS198786A2 (en) | Method of quinoline-3-carboxyl acid's derivatives preparation | |
| US4923879A (en) | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents | |
| US4962108A (en) | Antibacterial quinoline compounds | |
| RU2105770C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция | |
| US4992546A (en) | Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives | |
| US4968799A (en) | Antibacterial agents | |
| KR100219327B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| CZ285429B6 (cs) | Způsob výroby derivátů laktamů |