CS197275B2 - Method of producing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines - Google Patents
Method of producing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines Download PDFInfo
- Publication number
- CS197275B2 CS197275B2 CS467476A CS467476A CS197275B2 CS 197275 B2 CS197275 B2 CS 197275B2 CS 467476 A CS467476 A CS 467476A CS 467476 A CS467476 A CS 467476A CS 197275 B2 CS197275 B2 CS 197275B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- atom
- defined above
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000004911 1,4-diazepines Chemical class 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[2,3-e][1,4]diazepine Chemical class C1=CN=CC2=CCSC2=N1 OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- QAQNWCMGKXMUQT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-1h-1,4-diazepine Chemical compound C1CC=NC=CN1 QAQNWCMGKXMUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBOKHEAWSRUPBM-UHFFFAOYSA-N S1CC=C2C1=NC=CC=N2 Chemical compound S1CC=C2C1=NC=CC=N2 ZBOKHEAWSRUPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- FIMAYKDZLLQUDW-UHFFFAOYSA-N fluoro(dioxido)borane;trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C.C[O+](C)C.[O-]B([O-])F FIMAYKDZLLQUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCBDYFCVABYXBV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-3h-thieno[3,2-f][1,4]oxazepine-2-thione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)OC2=C1C=C(Br)S2 QCBDYFCVABYXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBPUTKOKSMZSN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)thieno[3,2-f][1,4]oxazepine 8-oxide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NC=COC2=C1C=C(Br)S2=O BBBPUTKOKSMZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZCHOZJGIXTRX-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 LRZCHOZJGIXTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDWNQPWWNZRGZ-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 QMDWNQPWWNZRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N (2-sulfanylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1S FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGNKIVRNNJVQI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-[(2-chlorophenyl)-hydroxymethyl]thiophen-2-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(O)C=1C=CSC=1NC(=O)CCl YAGNKIVRNNJVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SOMSXRFNBORXAU-UHFFFAOYSA-N benzene toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 SOMSXRFNBORXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N manganate Chemical compound [O-][Mn]([O-])(=O)=O LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-O methyloxidanium Chemical compound [OH2+]C OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YJSKZIATOGOJEB-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyrazine Chemical class C1=CN=C2SC=CC2=N1 YJSKZIATOGOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU KPATENTU 197275 (11) (B2) Ě (22) Přihlášeno 14 07 76(21) (PV 4674-76) (40) Zveřejněno 31 07 79 (51) Int. Cl.3 C 07 D 493/14 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 02 83 (72)
Autor vynálezu WEBER KARL-HEINZ dr., GAU-ALGESHEIM, BAUER ADOLF dr. a LANGBEIN ADOLF dr., INGELHEIM/RHEIN (NSR) (73)
Majitel patentu C. H. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM/RHEIN (NSR) (54) Způsob výroby substituovaných B-aryl-4H-s-triazolo-[ 3,4-c ] tbieno [ 2,3-e ]-1,4-diazeninů 1
Vynález se týká nového způsobu výrobysubstituovaných 6-ary l-4H-s-triazolo [ 3,4-c ] -thienof 2,3-e ]-l,4-diazepinů obecného vzor-ce VII
v němž
Ri znamená atom vodíku, atom halogenu, 2 nižší alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlí-ku, R2 znamená atom vodíku, nebo je Ri společně s R2 spojen přes al- kylenový řetězec a společně znamenají pě-ti nebo šestičlenný kruh, R3 znamená atom vodíku, přímou neborozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 ato-my uhlíku, ω-hydroxyalkylovou skupinu s1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou sk”ninuse 3 až 6 atomy uhlíku nebo 5- nebo 6 člen-ný nasycený kruh, obsahující kyslík, sírunebo dusík, přičemž dusíkatý kruh je popří-padě na atomu dusíku substituován methy-lovou skupinou a R4 znamená atom vodíku, fluoru, chlorunebo bromu, a jejich adičních solí s kyselinami.
Výroba sloučenin obecného vzorce VII probíhá podle následujícího reakčního sché- matu: 197275 197275 3 Η
1) r&dukca, -:-> 2) c,ykli,zac& (I) 4
(ID &D P^Sg tužbob) tnatkytoxonium- ftuorobofÁt ne-bocJ PHs-íj
/Λ (V) H,0 3)NH, 2;soctzpopr. PB^3
R3-C
N
ď<zhyd.t"Og<ZřtACC>}
Obvyklý způsob výroby thienotriazolodiaze-plnů vede, jestliže se používá stejné výcho-zí látky, tj. 2-halogenacetyla.mino-3-benzoyl-thiofenu vzorce I, přes odpovídající amin,cyklizací k diazepinonu, aktivací karbony-lové funkce a reakcí s derivátem hydrazinuke konečnému produktu. I když při této syn-téze je počet reakčních stupňů nižší o dvanež při postupu podle vynálezu, skýtá po-stup podle vynálezu téměř dvojnásobně vyš- ší výtěžek vztaženo na celkovou syntézu.Bylo zjištěno, že tvorba triazolového kruhupředstavuje rozhodující stupeň v sytéze ko-nečného produktu. Tato cyklizace probíhána molekule oxazepinu — pravděpodobně zesférických důvodů — samovolně a téměř vkvalitativním výtěžku, zatímco odpovídajícíreakce na molekule diazepinu vyžaduje del-ší působení, většinou za zahřívání.
Za účelem syntézy thienotriazolodiazepi- 197275
nů se redukuje nejprve keton obecného vzor-ce I
v němž zbytky Ri až Rd mají shora uvedený vý-znam a X znamená atom halogenu, aminoskupinunebo acyloxyškupinu, například acetoxy-skupinu nebo propionyloxyskupinu,na odpovídající karbinol obecného vzorceIa
v němž
Ri až Rd a X mají shora uvedený vý-znam,
aminoskupina se popřípadě přemění na a-tom halogenu, popřípadě se odštěpí acylováskupina a potom se reakční produkt podro-bí cyklizační reakci. Získají se thienooxaze-piny obecného vzorce II
v němž
Ri až Rd mají shora uvedený význam.Redukce ketonu vzorce I na karbinol vzor- ce Ia se podle vynálezu provádí působenímhydridu sodnoboritého v dimethylformami-du nebo dimethylacetamidu při nižší teplotě,výhodně při teplotě mezi 0 a -J-1O°C. S pře-kvapením nedochází při tom téměř vůbec kreduktivnímu odštěpení zbytku X popřípa-dě k hydrolytickému odštěpení zbytku —CO—CH2—X, zatímco v jiných rozpouštědlech, napříkladv nižším alkoholu převažují odštěpené re-akce nad tvorbou karbinolu.
Redukce sloučeniny vzorce I, v němž Xznamená aminoskupinu, se účelně provádíza použití výchozí látky, ve které má symbolRi jiný význam než vodík; na druhé straněse při následující reakci aminokarbinolu nahalogenkarbinol, která se provádí působe-ním kyseliny dusité v silně kyselém roztokukyseliny halogenovodíkové, současně zavádínitroskupina.
Znamená-li symbol X acyloxyškupinu, pakse tato skupina odštěpuje po redukci hydri-dem sodnobotitým působením silné alká-lie.
Oklika přes funkční derivát aminoketonuse ukázala v předloženém případě jako nut-ná, neboť překvapujícím způsobem vyšlo na-jevo, že na rozdíl od snadno redukovatel-ných 2-aminobenzofenonů' (srov. napříkladDOS 1545 639) se příslušné 2-aminobenzoyl-thiofeny nemohou přímo redukovat na kar-binoly.
Shora popsaným způsobem získané kar-binoly vzorce Ia jsou na rozdíl od ketoslou-čenin vzorce I citlivých vůči hydrolýze, po-divuhodně mimořádně stálé vůči alkáliím,což .je okolnost podmiňující vysoké výtěž-ky při shora popsané redukci hydridemsodnoboritým.
Cyklizace karbinolu vzorce Ia na oxaze-p5n vzorce II navazující na redukci se v pří-padě, že X znamená halogen provádí půso-bením vhodného alkoxidu alkalického kovunebo hydridu sodného; s výhodou se k cykli-zaci používá isopropoxidu sodného a terč.butoxidu sodného. Jako rozpouštědla se mo-hou používat alkoholy, tetrahydrofuran, di-oxan, dimethylformamid nebo inertní roz-pouštědla jako benzen a jeho monology. Re-akční teplota je závislá na používané vý-chozí látce a pohybuje se mezi 0°C a teplo-tou varu použitého rozpouštědla. V případě, že X znamená hydroxyskupinu,daří se cyklizace pomocí obvyklých činidelodštěpujících vodu, jako je thionylchlorid,kyselina sírová, kyselina polyfosforečná ne-bo dicyklohexylkarbodiimid
Zavedení zbytků Ri a/nebo R2 se můžeprovádět v různých reakčních stupních.
Jestliže Ri znamená nižší alkylové sku-piny nebo společně s R2 tvoří alkylenový ře-tězec, zavádí Se tyto zbytky účelně již přivýstavbě thiofenového kruhu.
Naproti tomu lze atom halogenu zavádětjak již ve stupni acylaminoketonu vzorce Inebo také do sloučeniny vzorce II. Haloge-nace se provádí v obou případech běhemkrátké doby reakcí s ekvivalentním množ-stvím halogenu nebo vhodného halogende-rivátu, jako sulfurylhalogenidu nebohalogensukcinimidu nebo podobných čini-del v rozpouštědlech, jako je tetrachlorme-than, chloroform, methylenchlorid, dioxan, 197275 tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo svhodným uhlovodíkem, popřípadě za pří-davku terciární organické báze, napříkladpyridinu. Reakční teplota při halogenaci le-ží — vždy podle použité výchozí látky a po-dle použité metody — mezi teplotou míst-nosti a teplotou varu reakční směsi. Výchozí látky obecného vzorce I jsou zná-mé z literatury a mohou se získat napří-klad podle metody, která je popsána v Mo-natsheften der Cherie, sv. 104, str. 704(1973).
Sloučeniny obecného vzorce II předsta-vují meziprodukty pro výrobu terapeutickycenných substituovaných thieno[2,3-e]tria-zolo[3,4-c]-l,4-diazepinů vzorce VII, jakjsou popsány například v DAS 24 10030 v pa-tentních spisech DE 2435041 a 2 445 430 a vDOS 2 460 776 a v DOS 2 229 845.
Tyto reakční produkty se získávají ze sho-ra uvedených meziproduktů reakcí s hydra-zidem karboxylové kyseliny, přičemž se tvo-ří příslušný thieno[2,3-e]triazolo[3,4-c]-4,l--oxazepin, otevřením oxazepinového kruhupůsobením halogenovodíkových kyselin, pře-vedením takto vzniklých 4-(3-fenylhalogen-methyl) -2-thienyl-5-hydr oxymethyl-1,2,4--triazolů na odpovídající 5-halogenmethy.l-deriváty, cyklizací s amoniakem á dehydro-genací.
Thienotriazolodiazepiny zmíněné ve shorauvedených patentových spisech se ukáza-ly při testování různými farmakologickýmimetodami jako látky, které jsou účinné an-xiolyticky, dále jako látky uvolňující řeče asvalově-relaxačně účinné látky a kromě to-ho· mají tyto sloučeniny intenzívní antikon-vulzívní účinek. Dále bylo zjištěno, že tyto látky mají schopnost značně zintenzívnitpřijímání potravy u savců. Pozoruhodná jekromě toho jejich mimořádně nízká toxici-ta.
Sloučeniny obecného vzorce II získanéshora popsaným způsobem se podrobují pů-sobení sirníku fosforečného v rozpouštěd-le jako je dimethylformamid, diglym nebotetrahydrofuran, výhodně za přídavku uhli-čitanu alkalického kovu, pyridinu nebo je-jich směsí. Teploty používané při tomto pů-sobení se mohou pohybovat mezi teplotoumístnosti a teplotou varu reakční směsi podzpětným chladičem. Přitom se získají takovésloučeniny obecného vzorce III L O > (lil) (v němž zbytky Riznám a až R4 mají shora uvedený vý- Y znamená merkaptoskupinu, methoxy-skupinu nebo methylmerkaptoskupinu neboatom halogenu), kde Y znamená merkaptoskupinu.
Tyto sloučeniny jsou v tautomerní rovno- váze s odpovídajícími thionoderiváty:
(lil*,)
Tyto sloučeniny se mohou po převedenípůsobením metalačního činidla, jako metho-xidu sodného nebo azidu sodného, v roz-pouštědle na odpovídající soli, nechat rea-govat bez předchozího oddělování obvyklýmzpůsobem s alkylačními činidly, jako napří-klad s methyljodidem na sloučeniny obec-ného vzorce III, v němž Y znamená methyl-merkaptoskupinu.
Takové sloučeniny obecného vzorce III,v němž Y znamená methoxyskupinu, se zís-kají ze sloučenin1 vzorce II reakcí s methyl-ox/niumfluorborátem.
Tato sloučenina, která se získá podlemetody, kterou popsali H. Meerwein a dalšív J. pr. Chem. (2), 147, 257 (1937) a 154, 83 (7939) z bortrifluoridertherátu a epichlor-hydrinu, se nechá reagovat in šitu se slou-čeninou vzorce II. jako rozpouštědla se hodízejména ethery nebo halogenované uhlovo-díky, například tetrachlormethan. Reakčníteplota se pohybuje obecně mezi 0 °C a tep-lotou varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny vzorce III, v němž Y znamenáhalogen, se vyrábějí reakcí sloučeniny vzor-ce II s halogenidem anorganické kyseliny,výhodně s chloridem fosforečným v bezvo-dém organickém rozpouštědle, jako je di-oxan nebo tetrahydrofuran při teplotách me-zi —50 a -j-50°C. (Získaný imidchlorld semůže in sítu nechat reagovat se sloučenina-mi vzorce IV za vzniku triazolothienooxaze- 197275 10 pinu vzorce V. Ve speciálních případech jevšak halogenderivát také možno izolovat.)
Sloučeniny obecného vzorce III se nynínechají reagovat se sloučeninou vzorce IV
Rs—CO—NH--NH2 (IV), v němž R3 znamená atom vodíku, přímou nebo roz-větvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku ω-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 a-tomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6atomy uhlíku nebo 5- nebo 8-členný, atomkyslíku, atom síry nebo atom dusíku obsa-hující nasycený kruh, přičemž dusíkatý kruhje popřípadě na atomu dusíku substituovánmethylovou skupinou,
přičemž se získá sloučenina obecného vzor-ce V
v němž
Ri až R-t mají shora uvedený význam.
Tato reakce se může provádět při teplo- tách mezi 100 a 250 °C a to jak bez rozpou-štědla, tak, i v rozpouštědlech jako je metha-nol, ethanol, dioxan, chloroform, tetrahydro-furan, benzen, toluen, xylen nebo ve směsíchtěchto rozpouštědel, popřípadě v přítomnostikyselého katalyzátoru (například kyselinychlorovodíková, kyseliny sírové, kyselmyfosforečné, kyseliny polyfosforečné, kyseli-ny octové, kyseliny propionové, kyselinybenzensulfonové nebo kysehny tolu; nsulfo-nové); při reakci vzn'klý meziprodukt vzor-ce IIIc
zbytky Ri až R-i mají shora uvedený vý-znam, se přitom neizoluje.
Použije-li se jako látky thieno[2,3-e]tria-zolo[3,4-cj-4,l-oxazepinu obecného vzorceV, pak se získají thienotriazolodlazepiny o-becného vzorce VI podle následujícího re-ačního schématu:
IVb)
19727S 11 12 Přitom se nejprve rozštěpí oxazepinovýkruh sloučeniny vzorce V působením silnékyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bro-movodíkové v místě atomu kyslíku. K tomuobecně postačí nechat sloučeninu vzorce Vv rozteku silné kyseliny chlorovodíková ne-bo bromovodíkové několik minut až několikhodin při teplotě místnosti. Hydrohalogenidsloučeniny vzorce Va, který se tvoří při té-to reakci, se extrahuje pomocí rozpouštěd-la nemísitelného s vodou, výhodně pomocíchlorovaného uhlovodíku, jako chloroformu,nebo methylenchloridu, za chladu reakčnísměsi a poté se přidá — účelně po odpařeníreakčního roztoku — halogenid fosforu ne-bo halogenid síry, jako thionylchlorid nebobromid fosforitý. Reakční teplota se přitomudržuje mezi 0 a 40 “C, výhodně pak při tep-lotě asi 20 °C.
Po oddestilování nadbytečného halogeni-du a popřípadě ještě přítomného rozpou-štědla, se zbytek sestávající z dihalogeniduvzorce Vb, nechá reagovat s amoniakem ne-bo látkami poskytujícími amoniak, jako jeurotropin. Jako rozpouštědla pro reakci samoniakem se hodí nižší alkoholy, napří-klad methanol nebo ethanol, ethylacetát, di-oxan, tetrahydrofuran nebo inertní uhlovo-dfky, jako benzen a jeho homology; může sevo tuto reakci používat také kapalného a-oniaku. Reakční teplota se pohybuje mezia teplotou varu použitého rozpouštědla,ýhodně se však práce provádí v autoklá-i Získají se sloučeniny vzorce VI ve vyni- kajícím výtěžku. Místo se sloučeninou vzorce Va je možnoreakci s halogenidem fosforu nebo s halo-genidem síry provádět také s příslušným di-hydroxyderivátem vzorce Vc
Tyto sloučeniny se získají zahříváním silněkyselého roztoku sloučeniny vzorce V a jemožno je izolovat z reakčního roztoku ex-trakcí stejným způsobem, jako je popsán prosloučeniny vzorce Va.
Dehydrogenace sloučenin obecného vzorceVI na reakční produkty VII se provádí zapoužití vhodných dehydrogenačních činideljako například halogenů nebo také slouče-nin vyšších oxidačních stupňů chrómu nebomanganu například chromenu, dvojchroma-nu nebo manganistanu. Jako například vhod-ná rozpouštědla pro reakci s halogenem lze uvést chlorované uhlovodíky, jako chloro-form nebo methylenchlorid. Účelně se přitáto reakci přidává k vázání vznikající ky-seliny halogenovodíkové terciární organic-ké báze, například pyridin.
Oxidace zmíněnými sloučeninami chrómunebo manganu se provádí v rozpouštědle,jako je aceton, tetrahydrofuran nebo dioxan.
Podle druhu oxidačního činidla se reakčníteplota pohybuje obecně mezi 0°C a teplo-tou varu použitého rozpouštědla.
Reakční produkty obecného vzorce VII semohou obvyklým způsobem převádět na svéfyziologicky použitelné adiční soli s kyseli-nami. Kyselinami vhodnými pro tvorbu solíjsou například kyseliny halogenovodíkové,kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyseli-na dusičná, kyselina cyklohexylsulfamová,kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselinaaskorbová, kyselina maleinová, kyselinamravenčí, kyselina salicylová, kyselina me-than- nebo toluensulfonová a podobné.
Reakční produkty obecného vzorce VII, jakož i jejich aďční soli s kyselinami mají vý-razný antikonvuzívní, anxiolytický a anti-agresivní účinek v rozsahu dávek od 0,1 do3 mg/kg při velmi nízké toxicitě.
Vynález blíže objasňují následující příkla-dy: Příklad 1 8-Brom-6-( o-chlorfenyl )-l- -methyl-4H-s-triazolo- [ 3,4-c j thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepin a,«) 1 mol = 314 g 2-chloracetylamino-3-(o--chlorbenzoyljthiofenu se rozpustí v 500 mldimethylformamidu a při teplotě 0 °C se zaintenzivního míchání během 1 hodiny přidá36 g rozpráškovaného hydridu sodnoborité-ho. Potom se reakční směs vylije do 2 litrůledové vody, přičemž vznikne mazlavá sra-ženina. Vodná fáze se dekantuje, mazlavýprodukt se promyje dva až třikrát vodou avyjme se methylenchloridem. Po vysušenímethylenchloridové fáze a po odpaření sezíská 300 g oleje, který pozvolna ztuhne aztuhlý produkt se překrystaluje ze směsimethanolu a etheru. Získá se 294 g (93,1 %teorie] 2-chloracetylamino-3-[ (o-chlorfe-nyl Jhydroxymethyljthiofenu o teplotě tání118 až 120 °C. K cyklizaci se však může používat taképřímo oleje,č) 0,8 mol = 253 g 2-chloracetylamino-3-- [ (o-chlorfenyl ] hydroxymethylj thiofenurozpuštěného ve 200 ml isopropanolu se při-dá do vroucího roztoku 52 g (2,25 mol] sodí-ku v 1,8 litru isopropanu a reakční směs sevaří 5 minut pod zpětným chladičem. Potomse nahnědlá suspenze vylije do 1,5 litru le- 197273 13 14 dové vody a roztok se okyselí koncentrova-nou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučenýkrystalizát se odfiltruje a promyje se vodou.Potom se vlhký zbytek rozpustí ve 2 litrechmethylenchloridu, methylenchloridový roz-tok se vysuší síranem horečnatým, filtrátes odpaří a. zbytek se překrystaluje z metha-nolu. Získá se 246 g (87 % teorie) 5-(o-chlorf e-nyl)-thieno[2,3-e]-4,l-oxazepin-l-onu o tep-lotě tání 175 až 176 °C. b) ' 0,1 mol = 27,9 .g 5-(o-chlorfenyl)thieno-[2,3-e]-4,l-oxazepin-l-onu se rozpustí ve 300mililitrech chloroformu a 8,5 ml pyridinu.Při teplotě místnosti se během 10 až 15 mi-nut přidá roztok 5, 5 ml bromu v 50 ml chlo-roformu. Dojde okamžitě k odbarvení rozto-ku. Titulní sloučenina se vyloučí, odfiltru-je se a promyje se etherem. Výtěžek 7-brom-5- (o-chlorfenyl)thieno-[2,3-e]-4,l.-oxazepinonu činí 30 g (83 % teo-rie) o teplotě tání 178 až 180°C (rozklad). c, a) 0,1 mol = 35,8 g 7-brom-5-(o-chlorfenyl)-thieno[2,3-e]-4,l-oxazepinonu se zahřívá s350 ml diglymu, 24 g sirníku fosforečného a19 g hydrogenuhličitanu sodného 30 minutna teplotu 60 °C. Potom se reakční směs vy-lije asi do1 1 litru ledové vody, přičemž vznik-ne krystalická sraženina, která se odfiltruje,promyje se vodou a vysuší se. Získá se 37 g = 99 % teorie 7-brom-5-(o--chlorf enyl) thieno [ 2,3-e j -4,l-oxazepin-2-thionu o teplotě tání od 200 °C (rozklad). č) 0,1 mol = 37,5 g 7-brom-5-(o-chlorfenyl)-thieno[2,3-ej-4,l-oxazepin-2-thionu se roz-pustí ve 370 ml tetrahydrofuranu a přidá se10 ml hydrazinhydrátu. Po 5 minutách je re-akce při teplotě místnosti ukončena. Roztokse odpaří, zbytek se vyjme methylenchlori-dem, několikrát se promyje vodou, oddělenámethylenchloridová fáze se vysuší a odpaříse. Zbytek se vyjme 200 ml ethanolu a při-dá se 50 ml triethylesteru kyseliny ortho-octové. Reakční směs se vaří 30 minut podzpětným chladičem, potom se odpaří ve va-kuu a zbytek se v etheru nechá vykrysta-lovat. Výtěžek 8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-methyl-thieno- [ 2,3-e ] triazolo [ 3,4-c ] -4,1-oxazepinučiní 34,5 g = 87 % teorie. Teplota tání 146až 148 °C. d, of) 0,1 mol = 39,6 g 8-brom-6-(o-chlorfenyl)- -1-methylthieno [ 2,3·-β ] triazolo [ 3,4-c ] -4,1- -oxazepinu o teplotě tání 146 až 148 °C se suspenduje ve 250 ml koncentrovaného bro- movodíku. Jakmile vznikne čirý roztok (po15 až 20 minutách), zředí se tento roztok300 ml ledové vody a provede se extrakcemethylenchloridem. Methylenchloridová fá-ze se vysuší a odpaří, a odparek se nechávykrystalovat v etheru. Získá se 52 g 3-methyl-4- [ 3- (o-chlorf eny lbrommethyl) -5--bromthien-2-yl]-5-hydroxymethyl-l,2,4--triazolhydrobromidu (94% teorie) o teplo-tě tání 200aC (rozklad). /3) 0,05 mol = 27,9 g hydrobromidu se mí-chá se 100 ml thionylchloridu 30 minut přiteplotě místnosti. Potom se nadbytečný thio-nylchlorid oddestiluje ve vakuu, zbytek sevyjme methylenchloridem a promyje se le-dovou vodou a. zředěným amoniakem. Vysu-šená methylenchloridová fáze se odpaří azbytek se rozetře s etherem. Výtěžek 24,2 g3-methy 1-4- [ 3- (o-chlorf eny lbrommethyl) -5--brom-thienyl-2-yl]-5-chlormethyl-l,2,4--triazolu o teplotě tání 167 až 169 °C. 7) 12,4 g této sloučeniny se rozpustí ve 270mililitrech methanolu a přidá se 100 ml ka-palného amoniaku. Potom se reakční směszahřívá 30 minut na 100 °C v autoklávu. Re-akční směs se odpaří, odparek se vyjme me-thylenchloridem, promyje se vodou, methy-lenchloridová fáze se vysuší, odpaří se azbytek se překrystaluje z methanolu. Výtě-žek 8-brom-6- (o-chlorfenyl-l-methyl-thieno-[ 2,3-e ] triazolo [ 3,4-c ] -5,6-dihydro-l,4--diazepinu činí 9,0 g = 91 % teorie o tep-lotě tání 160 až 162 °C. e) 39,5 g = 0,1 mol 8-brom-6-( o-chlorfe-nyl) -l-methyl-4H-s-triazolo [ 3,4-c ] thieno-[2,3-ej-5,6-dihydro-l,4-diazepinu o teplotětání 162 °C se rozpustí v 500 ml methylen-chloridu a 15 ml pyridinu a k roztoku seběhem 10 minut za míchání při teplotě míst-nosti přidá 10 ml bromu v 50 ml methylen-chloridu. Roztok, který se ihned odbarví, semíchá 30 minut, potom se několikrát protře-pává s vodou, vysuší se, odpaří a zbytek sepřekrystaluje z ethanolu. Výtěžek 8-brom-6- (o-chlorfenyl ) -1--methyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] --1,4-diazepinu činí 36,9 g = 94 % teorie oteplotě tání 208 až 210 °C.
Velmi dobrých výtěžků se dosáhne takétehdy, když se dehydrogenace provádí man-ganistanem draselným analogicky jako vpříkladu 3. Příklad 2 8-Brom-6- (o-chlorf enyl) -1-- [ tetrahydr opyran-4-yl ] -4H-triazolo-[ 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepin 18 197278 0,01 mol = 3,74 g 7-brom-5-(o-chlorfenyl)-thieno[2,3-e]-4,l-oxazepin-2-thionu, získané-ho podle příkladu 1 c,a) se vaří se 100 mldioxanu a 1,5 g hydrazinu kyseliny tetra-hydropyran-4-karboxylové 30 minut podzpětným chladičem. Potom se reakční směszpracuje jako v příkladu 1 c,/3). Výtěžek 8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1- [ tetra-hydropyran-4-yl ] thieno [ 2,3-e ] triazolo-[3,4-c]-4,l-oxazepinu činí 2,7 g (58 % teo-rie o teplotě tání 182 až 184 °C.
Analogickým postupem, jako je popsán vpříkladu ld) a le), se získá přes 8-brom-6- - (o-chlorfenyl) -1- [ tetrahydropyran-4-yl] -thieno [ 2,3-e ] triazolo [ 3,4-c ] -5,6-dihydro--1,4-diazepin o teplotě tání 174 až 175 °Ctitulní sloučenina ve výtěžku 98 % teorie(teplota tání 257 až 258 °C). Příklad 3 8-Brom-6- (o-chlorfenyl) -1--cyklohexyl-4H-s-triazolo-[ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ] -1,4-dlazepin 4,65 g = 0,01 mol 8-brom-6-( o-chlorfenyl )--l-cyklohexyl-4H-s-triazolo [ 3,4-c ] thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepinu o teplotětání 192 °C, který byl připraven z 7-brom-5- - (o -chlórf enyl) thieno [2,3-e ] -4,1-oxazepin--2-thionu (příklad 1 c,a), teplota tání 200°C)přes 8-brom-6- (o-chlorfenyl) -1-cyklohexyl-thieno[ 2,3-e ] triazolo [ 3,4-c ] -4,1-oxazepin(analogicky jako v příkladu 1 c,(S), teplotatáni 172 až 174 °C, způsobem popsaným v
1B příkladu 1 d,a)—y) se rozpustí ve 100 mlacetonu destilovaného přes manganistandraselný. Při teplotě varu se přidají za mí-chání nejprve 3 g dvojchromanu sodného v15 ml vody a potom 2 ml 20% kyseliny sí-rové a reakční směs se nechá dále vařit 30minut. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytekse zředí malým množstvím vody, směs sezalkalizuje amoniakem a provede se extrak-ce methylenchloridem. Po promytí, vysušenía odpaření rozpouštědla zbude surový pro-dukt, který se překrystaluje z ethanolu. Vý-těžek 4,1 g = 88 % teorie, teplota tání 190až 192 °C. Místo dvojchromanu sodného je možnopro dehydrogenaci použít také manganistanudraselného. V tomto případě se postupujenásledovně: 4,65 g = 0,01 mol 8-brom-6-(o-chlorfenyl )--l-cyklohexyl-4H-s-triazolo [ 3,4-c ] thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepinu se rozpustíve směsi 50 ml acetonu a 50 ml methylen-chloridu. Přidá se 1,4 g jemně rozpráškova-ného manganistanu draselného v jedné dáv-ce a směs se míchá 6 hodin při teplotě míst-nosti. Vyloučí se kysličník manganičitý. Pofiltraci přes křemelinu se získá světle žlutýfiltrát, který se odpaří a odparek se rozetřes etherem. Získá se 4 g = 86 % teorie titul-ní sloučeniny o teplotě tání 190 až 192 °C.
Analogickým postupem, jako je popsán veshora uvedených příkladech, byly přes uve-dené meziprodukty vyrobeny následující re-alkční produkty: 197275 R3 R4 Meziprodukt II Meziprodukt V Meziprodukt VI Reakční
teplota tání (°C) teplota tání (°C) teplota tání (°C] produkt VII teplota tání (°C) CH3 Br 176 137—139 171—173 205—206 (rozklad)
CO o co in o OJ CO o LO o o rH o i—l σ> lo rH o OJ i—i OJ 1 OJ rH OJ 1 OJ rH I OJ I OJ | OJ 1 OJ OJ i 1 tJI CO 4f l co 1 CO 1 o 1 l OJ l CO l 1 05 O o o o CD m rH •CD OJ O OJ OJ rH OJ OJ rH OJ OJ rH OJ OJ
co OJ OJ O OJ OJ LT5 00 00 CO tx co 00 OJ OJ CO 05 LT5 tx O CO Ό rH rH rH 04 rH rH rH rH rl OJ H CO | I | 1 | 1 1 1 ( 1 1 3 rH o O ©5 O O CO co lo in N CO oo OJ rH CO 05 in s o cc Ph rH rH rH OJ rH r-1 rH rH rH OJ rH
CO rH O OO tíi O OJ >s 05 tJI 00 CO rH rH rH rH rH rH rH OJ 00 1 | O I 1 | I | 00 05 l «ςΗ 1 o 05 i 1 05 CO 1 OJ 1 OJ 05 OJ co 00 CO CO rH rH rH rH rH rH rH rH
LO o O o O OJ LO Ό LO CO co 00 OJ rH CO r—M tH OJ rH rH | | I | | I co in N Q 00 co co 00 OJ co Os Os OJ rH rH OJ rH rH
O 00 rH 1 O CO rH O O O00 co COrH rH H 1 1 1 1 CO CO I 1 1 co oo CO t>. t> rH rH tH rl rH O O O U O u
-y
ÍM Pí Pí pa
ÍCK i—I ř-l o pa in ffi
O
W „y p pa pa f-l pa f-ι f-ι f-l pa pa pq
Claims (2)
197275 17 Příklad 4
8-Brom-6- (o-chlorfenyl) -1--tetrahydrof uranyl- (3-4H-S-triazoloj 3,4-c ] thieno [ 2,3-e j -1,4--diazepin 4,5 g (0,01 mol) 8-brom-6-(o-chlorfenyl )--1-terahydrof uranyl- (3) -4H-s-triazolo-[ 3,4-c ] thieno [ 2,3-e) -5,6-dihydro-l,4-diazepinu o teplotě tání 163 až 165 °C serozpustí v 50 ml methylenchloridu a 15 ml 18 pyridinu. K tomuto roztoku se během 15 mi-nut za míchání při teplotě místnosti přidá10 ml bromu v 50 ml methylenchloridu aroztok se míchá potom ještě 30 minut. Po-tom se roztok protřepává s vodou, vysuší se,rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrys-taluje z ethanolu. Získá se 3,7 g (82,2 % te-orie) titulní sloučeniny o teplotě tání 190až 191 °C. Analogickým způsobem se vyrobí následu-jící sloučeniny obecného vzorce I: Ri R2 R3 Rá teplota tání (°C) Br H Br H C2H5 H h,c-Q Cl 210 Cl 223—225 Cl 1201—122 predmEt Způsob výroby substituovaných 6-aryl-4H--s-triazol[ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného vzorce VII
v němž Ri znamená vodík, atom halogenu, nižšíalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, R2 znamená vodík nebo Rt společně sezbytkem R2 jsou spojeny přes alkylenový ře-tězec a tvoří 5ti- nebo 6tičlenný kruh, R3 znamená atom vodíku, přímou neborozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, ω-hydroxyalkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou sku-pinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo 5ti- nebo6tičlenný nasycený kruh obsahující atomkyslíku, atom síry nebo atom dusíku, při-čemž dusíkatý kruh je popřípadě na atomudusíku substituován methylovou skupinou a Rd znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, a jejich a- dičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce I VYNALEZU H
v němž zbytky Ri až R4 mají shora uvedený vý-znam a X znamená atom halogenu, aminoskupinunebo acyloxyskupinu, působením hydridusodnoboritého v diimethylformamidu nebodimethylacetamidu při teplotách mezi 0 a-j-10 °C za vzniku odpovídajícího karbinoluvzorce Ia
19727S 19 v němž zbytky Ri až R4 a X mají shora uvedený vý-znam, karbinol, popřípadě po přeměně ami-noskupiny na atom halogenu, popřípadě poodštěpení acylové skupiny se nechá reago-vat s cyklizaěními činidly, jako napříklads alkoxidem alkalického kovu, například i-sopropoxidem sodným nebo terc.butoxidemsodným nebo s hydridem sodným pro pří-pad, že X = halogen, popřípadě s činidly od-štěpujícími vodu jako je thionylchlorid, ky-selina sírová, kyselina polyfosforečná nebodicyklohexylkarbodiimid, karbonylová funk-ce takto získané sloučeniny obecného vzor-ce II
v němž zbytky Ri až Rá mají shora uvedný význam,se převede působením sirníku fosforečnéhona merkaptoskupinu, působením trimethyl-oxoniumfluoborátu na methoxysikupinu,působením halogénidu anorganické kyselinyna atom halogenu nebo působením směsisirníku fosforečného, amidu sodného a me-thyljodidu na methylmerkaptoskupinu, a ta-kováto sloučenina obecného vzorce III
v němž Ri, R2 a R4 mají shora uvedený význam a Y znamená merkaptoskupinu, methoxy-skupinu nebo methylmerkaptoskupinu, neboatom halogenu, se nechá reagovat se slouče-ninou obecného vzorce IV R3-CO—NH—NH2 (IV), v němž Rs znamená atom vodíku, přímou neborozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 ato-my uhlíku nebo ω-hydroxyalkylovou skupi-nu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovouskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo 5ti-nebo 6členný nasycený kruh obsahujícíatom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku,přičemž dusíkatý kruh je popřípadě na ato-mu dusíku substituován methylovou skupi- 20 nou, přičemž se získá sloučenina obecnéhovzorce V
v němž Ri, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam,tato sloučenina se poté na atomu kyslíkuoxazepinového kruhu rozštěpí působenímsilné kyseliny halogenovodíkové, získanýhydrohalogenid obecného vzorce Va
v němž zbytky Ri až R4 mají shora uvedený vý-znam, a Halí znamená atom chloru nebo atombromu, se extrahuje rozpouštědlem, které ne-ní mísitelné s vodou, ke zbytku se přidá ha-logenid. fosforu nebo síry, vzniklý dihalo-genderivát obecného vzorce Vb
v němž zbytky Ri až R4 mají shora uvedený vý-znam a Halí a Hal2, které mohou být stejné nebovzájemně rozdílné, znamenají chlor nebobrom, se nechá reagovat s amoniakem po-případě s látkou poskytující amoniak, načežse takto získaná sloučenina obecného vzor-ce VI . 187275 22 21
(VI) v němž zbytky Ri až R4 mají shora uvedený vý-znam, dehydrogenuje za použití halogenu,sloučenin vyšších oxidačních stupňů chró-mu nebo manganu, jako dvojchromanu al-kalického kovu nebo manganistanu alkalic-kého kovu, a poté se popřípadě převede nafyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyse-linou. Severografia, n. p., závod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS467476A CS197275B2 (en) | 1976-07-14 | 1976-07-14 | Method of producing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS467476A CS197275B2 (en) | 1976-07-14 | 1976-07-14 | Method of producing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197275B2 true CS197275B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=5390036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS467476A CS197275B2 (en) | 1976-07-14 | 1976-07-14 | Method of producing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS197275B2 (cs) |
-
1976
- 1976-07-14 CS CS467476A patent/CS197275B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2137976A1 (en) | Thienothiazine derivatives | |
| NO166367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner. | |
| SE433080B (sv) | Mellanprodukt for framstellning av imidazo /1,5-a/ /1,4/ diazepinderivat | |
| CA1145332A (en) | Process for the preparation of substituted tricyclic thieno compounds | |
| SE437029B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av derivat av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepin | |
| DK141876B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno(2,3-e)-1,4-diazepiner eller syreadditionssalte deraf | |
| Hirai et al. | Heterocyclic cation systems. 14. Synthesis of thieno [3, 2-e][1, 4] diazepine, thiazolo [4, 5-e][1, 4] diazepine, and s-triazolo [3, 4-c] thiazolo [4, 5-e][1, 4] diazepine derivatives | |
| IL25447A (en) | Benzothiazepines and benzothiazocines and their preparation | |
| Altland | The Smiles rearrangement of 2-tetrazolylthio-3-aminopyridines | |
| US4201712A (en) | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| Raslan et al. | Reactivity of 3‐(benzothiazol‐2‐yl)‐3‐oxopropanenitrile: A facile synthesis of novel polysubstituted thiophenes | |
| CS197275B2 (en) | Method of producing substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines | |
| Pfeiffer et al. | Synthesis and reactivity of 1, 2, 4‐triazolo [1, 5‐c] quinazolines | |
| SU622406A3 (ru) | Способ получени замещенных -6-арил4н- -триазоло/3,4-с/тиено /2,3-с/-1,4диазепинов или их солей | |
| Baba et al. | Studies on disease-modifying antirheumatic drugs. IV. Synthesis of novel thieno [2, 3-b: 5, 4-c'] dipyridine derivatives and their anti-inflammatory effect | |
| Iddon et al. | Azoles. Part 7. A convenient synthesis of thieno [2, 3-d] imidazoles | |
| CA1211437A (en) | Benzazepines | |
| RogeráTulley | Preparation and chemistry of some 1, 5-diphenyl-1λ 4, 2, 4-thiadiazine 1-oxides | |
| Sasaki et al. | The synthesis of novel polycyclic heterocyclic ring systems via photocyclization. 7.[1] Benzothieno [2, 3‐c] naphtho [2, 1‐h] quinoline and [1] benzothieno [2, 3‐c] naphtho [2, 1‐h][1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a] quinoline | |
| Hull et al. | Reactions of heterocycles with thiophosgene. Part VI. Reactions of tetrahydropyrazolo [1, 5-c] quinazolines | |
| Nishijima et al. | Synthesis and diuretic activity of 4, 5-dihydro-6H-imidazo [4, 5, 1-ij] quinoline-6-one6-oxime-O-sulfonic acid derivatives | |
| CA1077475A (en) | Process for production of substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepines and intermediates | |
| FI63032B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner | |
| US4656289A (en) | 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates | |
| Becher et al. | Pyridinethiones—II: Preparation of condensed pyridines related to 3-formyl-2 (1H,-pyridinethione |