CS197139B1 - Způsob výroby kyseliny 7-/D-(<*--amine )-fenylaoetamido/-3-desacetoxycefaloeperanové - Google Patents

Description

(⁵⁴) Způsob výroby kyseliny 7-/D-(<*--amine )-fenylaoetamido/-3-desacetoxycefaloeperanové

Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 7-/D-(íC.-amino)-fenylacetamido/-3-desacetoxycefaloeporanové,známého cefalosporinového poloeyntetického antibiotika cefalexinu,s rozšířeným spektrem antibakteriální účinnosti s jedinečnou možností orální aplikace.

Pro přípravu cefalexinu je známa řada postupů,které vesměs vycházejí z kyseliny 7-aainodesacetoxycefaloeporanové (dále 7-ADCK) nebo jejího derivátu,který se acyluje reaktivním derivátem D-fenylglycinu.Cefalexin lze připravovat například těmito způsoby:

1. Acylací p-nitrobenzyleeteru 7-ADCK směsným anhydridem připraveným z chráněného D-fenylglyoinu a následujícím odstraněním chránicí p-nitrobenzylové skupiny zinkem v kyselině octové nebo reakcí a áithioničitanem sodným.Je znáno,že odstraňováni chránicí skupiny a získání čistého konečného produktu v dobrém výtěžku jo vážný problém,který se nepedařilo odstranit ani zavedením katalytické hydregenacs,která přinesla naopak nová komplikace,tj.používání nákladných katalyzátorů typu platiny a paladia,včetně jejich regenerace.

2. Acylací trichlorethyleeteru 7-ADCK směsným anhydridem jako výše a následujícím odstraněním chránicí skupiny zinkem v přítomnosti kyseliny octové.6 tomto způsobu přípravy je známo, že konečný produkt je silně znečištěn koloidní sírou a zinkem.

3. Silylaoí 7-ADCK některým z ohlorsilanů a acylací silylovanáho produktu hydroehloridem D-fenylglycinohloridu v přítomnosti terciární báze,zejména áimethylanilinu.Tento jinak

197 139

197 139 efektivní způeeb využívaný často ve farmaceutické výrobě má závažné nedostatky v tom,že konečný produkt bývá kontasinován dimethylanilinem,který je značně toxický a jehož přítomnost je i v malých množstvích zcela nežádoueí.

4. Silylací 7-ADCI hexamethyldisilazánem a následující acylscí silylovaného produktu hydroehloridem D-fenylglycinchloridu v přítomnosti epoxidu vázajícího kyeelinu.Jak je z reakčního schématu zřejmé,je nutno odstraňovat poslední stopy ekvivalentu amoniaku,vznikajícího při reakci,popřípadě dodatečně neutralizovat jeho zbytek,který vedlejčl reakcí s hydrochloridem D-fenylglycinchloridu narušuje etechiometrii celého způsobu výroby.

5. Silylací 7-ADCI bis-trimethyleilylmočovinou a následující acylací neizolevaného eilylovaného produktu hydrochloridem D-fonylglycinchloridu.K vázání chlorovodíku vznikajícího v reakční sašei ee při tomto postupu využívá močoviny,vznikající rovnšž v reakční směsi ze eilylačního činidla.Autoři uvádějí,že v případě použití jiného silylačního činidla je nezbytné přidávat k reakční směsi před přidáním aeylačního činidla,tj.hydrochloridu D-fenylglycinchloridu,vypočtené množství močoviny.

6. Jsou známy i enzymatické způsoby přípravy cefalexinu,které jsou však z průmyslového hlediska málo zajímavé.

Předmětem vynálezu je nový způsob výroby kyseliny 7-/D-(^eÉ--MÍno)-fenylaoetamido/-3-deeacetoxycefalosporanové.tj.oefalexinu,jímž se podařilo odstranit potíže předchozích způsobů.S překvapením bylo totiž nalezeno,že syntézu oefalexinu lze realizovat velice jednoduše a a dobrým výtěžkem,aniž by bylo nutné v acylačním stupni používat toxické terciární báze nebo jakékoliv jiné látky vázající chlorovodík vznikající při acylaci.

Podstata tohoto způsobu spočívá v tom,že se kyselina 7-amino-3-methyl-£^^-oefem-4-karboxylová silyluje v prostředí netečného organického rozpouštědla,vzniklý silydsrivát kyseliny 7-amino-3-methyl-A^-cefem-4-karboxylové se aoyluje hydrochloridem D-fenylglyoinohloriiu,eilylderivát získaného oefalexinu se hydrolýzuje vodou,po hydrolýze se vyloučí úpravou pH na hodnotu izoelektriekého bodu produkt,který ee isoluje a nakonec převádí na substanci lékopiané kvality.

Jako silylačního činidla ee výhodně používá N,β-bis-(trimethylsilyl)acetamidu; silylace ee provádí účelně při teplotě -1Θ až +20 *C,s výhodou při teplotě 0 až +10 ®C.

Při provedení způeebu podle vynálezu ae v prvním stupni nejprve 7-ADCI eilyluje,například eilylačním činidlem typu K,O-bÍ8-(zrimethyleilyl)acetemidu,což je běžně komerčně dostupná látka. Vznilý eilylderivát 7-ADCI ee bez izolace a bez přídavku jakéhokoliv činidla poutajícího chlorovodík aoyluje hydrochloridem D-fenylglyoinchloridu.Potom ee acylovaný eilylderivát rozloží přídavkem védy k reakční směsi.Úpravou pH vzniklého kyselého roztoku amoniaku na hodnotu izoelektriekého bodu ee antibiotikum vyloučí,izoluje a známým způsobem upraví do formy monohydrátu, odpovídající lékopisným požadavkům.

Vynález je blíže ilustrován,nikoliv však omezen,následujícím příkladem provedení.

197 139

Příklad provedení

Směs 15,· g kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové (7-ADCI) a 16,8 g M,»-(bis-trimethylsilyl)-aeotamidu vo 15· ml acetonitrllu ee zahřívá za míchání po dobu 15 minut.Vznikne čirý roz tok,který obsahuje silylevaný derivát 7-ADCI} jako neutrální vedlejší produkt vzniká acetamid. Roztok obsahující silylderivát 7-ADCK se ochladí na teplotu -10 ®C a při této teplotě se přidá asi během 1· minut 16,5 < hydroohloridu D-fenylglycinu.Vzniklá suspenze se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C a dalších 30 minut se teplota nechá vystoupit až na 20 °C.Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a za míchání se rozloží 130 ml vody.Vzniklý roztok se vyčiří přidáním 3 g aktivního uhlí,zfiltruje se,filtr se promyje dalšími 30 ml acetonitrilu a filtráty se epojí.Hodnota pH filtrátu,která je v rozmezí 1,0 až 1,2,se upraví přidáním vodného roztoku amoniaku na 4.0.Okamžitě začne krystalovat osfalexin,který bs asi po 4 hodinách stání odsaje, promyje 65 ml 8®jí acetonu a 40 ml bezvodého acetonu.Po vysušení při teplotě 40 až 50 °C se získá 20 až 21 g cefalexinu ve formě jemných dlouhých jehlic. '

Tento produkt ae převádí v krystalickou málo rozpustnou lékopisnou formu monohydrátu cefalexinu taktot

Vysušený produkt se suspenduje v 80 ml vody,která byla předehřátá na 70 °C a míchá se pomalu asi po dobu 5 minut.Potom se směs ochladl a za míchání se přidá 400 ml acetonu.Po 30 minutách stáni v lednici se antibiotikum odsaje,promyje 30 ml 80% acetonu a 50 ml acetonu a dosuší etáním na vzduchu.Získá se 18 až 19 < monohydrátu cefalexinu,který všemi vlastnostmi vyhovuje lékopisným požadavkům.

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby kyseliny 7-/D-(ot-amino)-fenylaeetamido/-3-desacetoxycefalospsranové vyznačující se tím,že ss kyselina 7-amino-3-methyl-ú^-cefem-4-karboxylová silyluje v prostředí netečného organického rozpouštědla,vzniklý silylderivát kyseliny 7-amino-3-methyl-A^-oefem-4-karboxylové se aoyluje hydroohloridem D-fenylglycinohloridu,silylderivát získaného cefalexinu se hydrolýzuje vodou,po hydrolýze se vyloučí úpravou pH na hodnotu izoelektrického bodu produkt,který se izoluje.

2. Způsob podle bodu 1,vyznačující se tím,že se jako silylačního činidla používá N,O-bis-(trimethylsilyl)aoetamidu.

3. Způsob podle bodu 1 a 2 vyznačující se tím,že ee silylaoe provádí při teplotě -16 až +2©°C, a výhodou při teplotě 6 až 4-10 °C.