CS197139B1 - Způsob výroby kyseliny 7-/D-(<*--amine )-fenylaoetamido/-3-desacetoxycefaloeperanové - Google Patents
Způsob výroby kyseliny 7-/D-(<*--amine )-fenylaoetamido/-3-desacetoxycefaloeperanové Download PDFInfo
- Publication number
- CS197139B1 CS197139B1 CS512578A CS512578A CS197139B1 CS 197139 B1 CS197139 B1 CS 197139B1 CS 512578 A CS512578 A CS 512578A CS 512578 A CS512578 A CS 512578A CS 197139 B1 CS197139 B1 CS 197139B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- acid
- acetamido
- alpha
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- IAZPUJDTYUZJMI-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IAZPUJDTYUZJMI-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FOUFHGMEXWCICC-XCUBXKJBSA-N (2R)-2-amino-2-phenylacetic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 FOUFHGMEXWCICC-XCUBXKJBSA-N 0.000 description 1
- QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-(2,2,2-trichloroethoxy)ethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COCC(Cl)(Cl)Cl QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical class OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby kyseliny 7-/D-(<*--amine )-fenylaoetamido/-3-desacetoxycefaloeperanové
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 7-/D-(íC.-amino)-fenylacetamido/-3-desacetoxycefaloeporanové,známého cefalosporinového poloeyntetického antibiotika cefalexinu,s rozšířeným spektrem antibakteriální účinnosti s jedinečnou možností orální aplikace.
Pro přípravu cefalexinu je známa řada postupů,které vesměs vycházejí z kyseliny 7-aainodesacetoxycefaloeporanové (dále 7-ADCK) nebo jejího derivátu,který se acyluje reaktivním derivátem D-fenylglycinu.Cefalexin lze připravovat například těmito způsoby:
1. Acylací p-nitrobenzyleeteru 7-ADCK směsným anhydridem připraveným z chráněného D-fenylglyoinu a následujícím odstraněním chránicí p-nitrobenzylové skupiny zinkem v kyselině octové nebo reakcí a áithioničitanem sodným.Je znáno,že odstraňováni chránicí skupiny a získání čistého konečného produktu v dobrém výtěžku jo vážný problém,který se nepedařilo odstranit ani zavedením katalytické hydregenacs,která přinesla naopak nová komplikace,tj.používání nákladných katalyzátorů typu platiny a paladia,včetně jejich regenerace.
2. Acylací trichlorethyleeteru 7-ADCK směsným anhydridem jako výše a následujícím odstraněním chránicí skupiny zinkem v přítomnosti kyseliny octové.6 tomto způsobu přípravy je známo, že konečný produkt je silně znečištěn koloidní sírou a zinkem.
3. Silylaoí 7-ADCK některým z ohlorsilanů a acylací silylovanáho produktu hydroehloridem D-fenylglycinohloridu v přítomnosti terciární báze,zejména áimethylanilinu.Tento jinak
197 139
197 139 efektivní způeeb využívaný často ve farmaceutické výrobě má závažné nedostatky v tom,že konečný produkt bývá kontasinován dimethylanilinem,který je značně toxický a jehož přítomnost je i v malých množstvích zcela nežádoueí.
4. Silylací 7-ADCI hexamethyldisilazánem a následující acylscí silylovaného produktu hydroehloridem D-fenylglycinchloridu v přítomnosti epoxidu vázajícího kyeelinu.Jak je z reakčního schématu zřejmé,je nutno odstraňovat poslední stopy ekvivalentu amoniaku,vznikajícího při reakci,popřípadě dodatečně neutralizovat jeho zbytek,který vedlejčl reakcí s hydrochloridem D-fenylglycinchloridu narušuje etechiometrii celého způsobu výroby.
5. Silylací 7-ADCI bis-trimethyleilylmočovinou a následující acylací neizolevaného eilylovaného produktu hydrochloridem D-fonylglycinchloridu.K vázání chlorovodíku vznikajícího v reakční sašei ee při tomto postupu využívá močoviny,vznikající rovnšž v reakční směsi ze eilylačního činidla.Autoři uvádějí,že v případě použití jiného silylačního činidla je nezbytné přidávat k reakční směsi před přidáním aeylačního činidla,tj.hydrochloridu D-fenylglycinchloridu,vypočtené množství močoviny.
6. Jsou známy i enzymatické způsoby přípravy cefalexinu,které jsou však z průmyslového hlediska málo zajímavé.
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby kyseliny 7-/D-(eÉ--MÍno)-fenylaoetamido/-3-deeacetoxycefalosporanové.tj.oefalexinu,jímž se podařilo odstranit potíže předchozích způsobů.S překvapením bylo totiž nalezeno,že syntézu oefalexinu lze realizovat velice jednoduše a a dobrým výtěžkem,aniž by bylo nutné v acylačním stupni používat toxické terciární báze nebo jakékoliv jiné látky vázající chlorovodík vznikající při acylaci.
Podstata tohoto způsobu spočívá v tom,že se kyselina 7-amino-3-methyl-£^^-oefem-4-karboxylová silyluje v prostředí netečného organického rozpouštědla,vzniklý silydsrivát kyseliny 7-amino-3-methyl-A^-cefem-4-karboxylové se aoyluje hydrochloridem D-fenylglyoinohloriiu,eilylderivát získaného oefalexinu se hydrolýzuje vodou,po hydrolýze se vyloučí úpravou pH na hodnotu izoelektriekého bodu produkt,který ee isoluje a nakonec převádí na substanci lékopiané kvality.
Jako silylačního činidla ee výhodně používá N,β-bis-(trimethylsilyl)acetamidu; silylace ee provádí účelně při teplotě -1Θ až +20 *C,s výhodou při teplotě 0 až +10 ®C.
Při provedení způeebu podle vynálezu ae v prvním stupni nejprve 7-ADCI eilyluje,například eilylačním činidlem typu K,O-bÍ8-(zrimethyleilyl)acetemidu,což je běžně komerčně dostupná látka. Vznilý eilylderivát 7-ADCI ee bez izolace a bez přídavku jakéhokoliv činidla poutajícího chlorovodík aoyluje hydrochloridem D-fenylglyoinchloridu.Potom ee acylovaný eilylderivát rozloží přídavkem védy k reakční směsi.Úpravou pH vzniklého kyselého roztoku amoniaku na hodnotu izoelektriekého bodu ee antibiotikum vyloučí,izoluje a známým způsobem upraví do formy monohydrátu, odpovídající lékopisným požadavkům.
Vynález je blíže ilustrován,nikoliv však omezen,následujícím příkladem provedení.
197 139
Příklad provedení
Směs 15,· g kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporanové (7-ADCI) a 16,8 g M,»-(bis-trimethylsilyl)-aeotamidu vo 15· ml acetonitrllu ee zahřívá za míchání po dobu 15 minut.Vznikne čirý roz tok,který obsahuje silylevaný derivát 7-ADCI} jako neutrální vedlejší produkt vzniká acetamid. Roztok obsahující silylderivát 7-ADCK se ochladí na teplotu -10 ®C a při této teplotě se přidá asi během 1· minut 16,5 < hydroohloridu D-fenylglycinu.Vzniklá suspenze se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C a dalších 30 minut se teplota nechá vystoupit až na 20 °C.Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a za míchání se rozloží 130 ml vody.Vzniklý roztok se vyčiří přidáním 3 g aktivního uhlí,zfiltruje se,filtr se promyje dalšími 30 ml acetonitrilu a filtráty se epojí.Hodnota pH filtrátu,která je v rozmezí 1,0 až 1,2,se upraví přidáním vodného roztoku amoniaku na 4.0.Okamžitě začne krystalovat osfalexin,který bs asi po 4 hodinách stání odsaje, promyje 65 ml 8®jí acetonu a 40 ml bezvodého acetonu.Po vysušení při teplotě 40 až 50 °C se získá 20 až 21 g cefalexinu ve formě jemných dlouhých jehlic. '
Tento produkt ae převádí v krystalickou málo rozpustnou lékopisnou formu monohydrátu cefalexinu taktot
Vysušený produkt se suspenduje v 80 ml vody,která byla předehřátá na 70 °C a míchá se pomalu asi po dobu 5 minut.Potom se směs ochladl a za míchání se přidá 400 ml acetonu.Po 30 minutách stáni v lednici se antibiotikum odsaje,promyje 30 ml 80% acetonu a 50 ml acetonu a dosuší etáním na vzduchu.Získá se 18 až 19 < monohydrátu cefalexinu,který všemi vlastnostmi vyhovuje lékopisným požadavkům.
Claims (3)
1. Způsob výroby kyseliny 7-/D-(ot-amino)-fenylaeetamido/-3-desacetoxycefalospsranové vyznačující se tím,že ss kyselina 7-amino-3-methyl-ú^-cefem-4-karboxylová silyluje v prostředí netečného organického rozpouštědla,vzniklý silylderivát kyseliny 7-amino-3-methyl-A^-oefem-4-karboxylové se aoyluje hydroohloridem D-fenylglycinohloridu,silylderivát získaného cefalexinu se hydrolýzuje vodou,po hydrolýze se vyloučí úpravou pH na hodnotu izoelektrického bodu produkt,který se izoluje.
2. Způsob podle bodu 1,vyznačující se tím,že se jako silylačního činidla používá N,O-bis-(trimethylsilyl)aoetamidu.
3. Způsob podle bodu 1 a 2 vyznačující se tím,že ee silylaoe provádí při teplotě -16 až +2©°C, a výhodou při teplotě 6 až 4-10 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS512578A CS197139B1 (cs) | 1978-08-04 | 1978-08-04 | Způsob výroby kyseliny 7-/D-(<*--amine )-fenylaoetamido/-3-desacetoxycefaloeperanové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS512578A CS197139B1 (cs) | 1978-08-04 | 1978-08-04 | Způsob výroby kyseliny 7-/D-(<*--amine )-fenylaoetamido/-3-desacetoxycefaloeperanové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197139B1 true CS197139B1 (cs) | 1980-04-30 |
Family
ID=5395521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS512578A CS197139B1 (cs) | 1978-08-04 | 1978-08-04 | Způsob výroby kyseliny 7-/D-(<*--amine )-fenylaoetamido/-3-desacetoxycefaloeperanové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS197139B1 (cs) |
-
1978
- 1978-08-04 CS CS512578A patent/CS197139B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100554271C (zh) | 抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法 | |
| US3935204A (en) | Cephalosporin and pharmaceutical preparations containing the same | |
| CS198111B2 (en) | Process for preparing phthalidestere of 6-/d/-/alpha-aminophenylacetamido/ penicilanic acid | |
| JP2001527381A (ja) | 改良固定化ペニシリンｇアシラーゼ | |
| FR2512448A1 (fr) | Isoquinoleinium-betaines de cephalosporine et son application pharmaceutique | |
| CA1125745A (en) | PROCESS FOR PREPARING .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS | |
| WO2002083634A2 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime acid | |
| CN109553626B (zh) | 一种头孢唑肟钠的精制方法 | |
| CS197139B1 (cs) | Způsob výroby kyseliny 7-/D-(<*--amine )-fenylaoetamido/-3-desacetoxycefaloeperanové | |
| CN101654458A (zh) | 一种盐酸头孢噻呋的制备方法 | |
| US4193918A (en) | Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin | |
| NZ540225A (en) | A process for the preparation of high purity ceftiofur | |
| US5302713A (en) | Method for the preparation of Δ3 -7-substituted amino desacetoxy cephalosporanic acid | |
| US3671449A (en) | Cephalosporin compositions | |
| EP1608661A2 (en) | Process for the preparaton of 7-(p-hydroxyphenylglycylamido)cephem compounds | |
| JP2004526805A (ja) | 無定形シラスタチンナトリウムの製造方法 | |
| US4625021A (en) | High yield process for preparing beta-lactam antibiotics having a high purity degree | |
| WO2005040175A2 (en) | Process for the preparation of cephem carboxylic acids | |
| JP2723591B2 (ja) | ７―／Ｄ（―）アルフア―アミノ―アルフア―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトアミド／―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸―水化物の製造方法 | |
| EP2213676A1 (en) | A Novel process for preparation of cefprozil | |
| CN118754896B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 | |
| JPH0331285A (ja) | ２―イソセフエムおよび２―オキサ―イソセフェム、それらの調製方法および薬物としておよび薬物におけるそれらの使用 | |
| JPS6043073B2 (ja) | 新しいシリル化剤を利用したセフアロスポリン化合物の製造方法 | |
| KR840000482B1 (ko) | 세팔로 스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR810000858B1 (ko) | β-락탐계 항생물질의 제조방법 |