CS196935B1 - Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-lZ-cykloalkylnwthylmorfinanů - Google Patents
Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-lZ-cykloalkylnwthylmorfinanů Download PDFInfo
- Publication number
- CS196935B1 CS196935B1 CS69678A CS69678A CS196935B1 CS 196935 B1 CS196935 B1 CS 196935B1 CS 69678 A CS69678 A CS 69678A CS 69678 A CS69678 A CS 69678A CS 196935 B1 CS196935 B1 CS 196935B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- methoxymorphinan
- solution
- hydroxy
- cyclobutyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJWPFTNPFVSICY-IBCJJDNGSA-N (1R,9R,10R)-4-methoxy-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,6-dien-4-ol Chemical compound OC1(CC=C2C[C@@H]3[C@@H]4CCCC[C@@]4(C2=C1)CCN3)OC DJWPFTNPFVSICY-IBCJJDNGSA-N 0.000 description 1
- QWGXEENWLDBHTR-QGPGBOAMSA-N (1S,9R,10S)-17-(cyclopropylmethyl)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-triene-4,10-diol hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CC1 QWGXEENWLDBHTR-QGPGBOAMSA-N 0.000 description 1
- ZREGHPIWNOPAHK-IXDOHACOSA-N 14-hydroxy-3-methoxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@@]2(O)[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 ZREGHPIWNOPAHK-IXDOHACOSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3].[AlH3] VRAIHTAYLFXSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- STBZIDOIKQNFCQ-HSALFYBXSA-N oxilorphan Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CC1 STBZIDOIKQNFCQ-HSALFYBXSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby (-)-3, 14 β-dihydroxy-17-cykloalkylmorfinanů obecného vzorce I který se nechá reagovat s chloridem nebo anhydridem kyseliny cykloalkankarboxylové obecného vzorce III
(I),
RCOOH (III), kde R značí totéž co ve vzorci I. Získaný meziprodukt obecného vzorce IV
CH*0 ve kterém R značí cyklopropyl nebo cyklobutyl. Tyto sloučeniny byly připraveny totální syntézou v racemické formě (±) a v konečném stadiu štěpeny v enantiomery (australský pat. spis č. 46228, US pat. spis č. 3 819 635), z nichž (-)-enantiomery jsou účinnými analgetiky, u kterých se předpokládá nenávykovost a zároveň antagonní morfinový účinek.
Známá syntéza vychází ze 14 ,3-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce II
n-cor
OCOR (+)-(iv), kde R znamená totéž co ve vzorci I, se redukuje komplexními hydridy na produkt obecného vzorce V
( + HV),
kde R znamená totéž co ve vzorci I, který se z reakční směsi izoluje ve formě báze nebo soli s anorganickou nebo organickou kyselinou a nakonec demethyluje.
Tento známý postup se podařilo významně ekonomizovat způsobem podle vynálezu jehož
196933 podstata spočívá v tom, že se jako výchozího produktu obecného vzorce II používá opticky aktivního (-)-14 /(-hydroxi-3-methoxymorfina-
Tato látka je známá a dostupná v dobrých výtěžcích (čs. autorské osvědčení č. 191696).
Výhodou zásadního významu při realizaci způsobu podle vynálezu je skutečnost, že se na rozdíl od popsaných totálních syntéz již od počátku pracuje v řadě opticky aktivních sloučenin, takže odpadá v konečném stupni rezoluce na optické antipody, z nichž jsou podle dosavadních zkušeností farmakologicky cenné pouze antipody se stejnou absolutní konfigurací jakou má morfin. To znamená, že i kdyby všechny stupně známé syntézy probíhaly se 100% výtěžkem, pak v posledním stupni se ztrácí teoreticky nejméně 50 %, prakticky ovšem větší množství pracně získaného produktu ve formě nežádoucího ( + )-enantiomeru, u kterého není možná racemizace a který je proto ze žádaného farmakologického hlediska bezcenný.
Při provedení způsobu podle vynálezu se v prvním stupni výchozí (-)-14 jS-hydroxy-3-methoxymorfinan vzorce (-)-II acyluje chloridem nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce III, a to v přítomnosti organické terciární zásady, například triethylaminu, pyridinu, N-ethylpiperidinu apod., v netečném organickém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, při teplotě 0 až 5 °C.
Druhým stupněm výroby je redukce acylderivátů obecného vzorce (-)-IV, realizovaná s výhodou. hydridem lithnohlinitým nebo bis-(2methoxyethoxy) dihydrohlinitanem sodným, v prostředí bezvodých aprotických rozpouštědel, jako jsou alifatické nebo heterocyklické ethery, aromatické uhlovodíky s 6 až 8 atomy uhlíku nebo jejich směsi. Redukce se provádí v rozsahu teplot od —10 °C do teploty varu příslušného rozpouštědla.
Demethylace vzniklých sloučenin obecného vzorce(-)-V, která je posledním stupněm, sedá uskutečnit buď varem v roztoku azeotropické kyseliny bromovodíkové nebo zahřátím s hydrochloridem pyridinu na 180 až 200 °C nebo halogenidy boru nebo hliníku v bezvodých chlorovaných alkanech s 1 nebo 2 atomy uhlíku, při teplotě místnosti, s výhodou bromidem boritým v dichlormethanu.
Podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení.
Příklady provedení
Příklad 1:
(-)-17-Cyklobutankarbonyl-14 jS-cyklobutankarbonyloxy-3-methoxymorfinan (IV, R = cyklobutyl).
K roztoku 7,2 g (0,026 mol) (-)-14 jS-hydroxy-3-methoxymorfinanu (II) o specifické otáčivosti (a)D20 —50,5° ± 2° (c 0,51 v chloroformu) v 80 ml dichlormethanu se za míchání přikape 4 g triethylaminu. Reakčni směs se ochladí ledovou lázní a při teplotě 0—5 °C se během 10 minut přikape 6g (0,051 mol) cyklobutankarbonylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za chlazení po dobu 1 hodiny, potom se promyje 50 ml vody. 100 ml 6°/o roztoku kyseliny chlorovodíkové a 100 ml 25% roztoku uhličitanu draselného a nakonec vodou do neutrální reakce. Dichlormethanový roztok se po vysušení síranem sodným odpaří ve vakuu k suchu a získá se 10 g olejovitého, chromatograficky jednotného (Rp 0,85 na tenké vrstvě silikagelu GF254 dle Stahla v soustavě toluen-aceton-ethanol-amoniak /45:45:7,5:2,5/) (-)-17-cyklobutakarbonyl-14 β-cyklobutankarbonyloxy-3-methoxymorfinanu (IV, R = cyklobutyl). NMR spektrum v CDCb (á p.p.m):3,75 (3H, s) (OCH3); 6,61—7,06 (3H, m) (3Harom.).
Přiklad 2:
Hydrochlorid (-)-17-cyklobutylmethyl-14 β-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R = cyklobutyl).
K suspenzi 3,5 g (0,04 mol) hydridu llthnohlinitého v 80 ml tetráhydrofuranu se za občasného chlazení přikape během 10 minut roztok 8,5 g (0,019 mol) dicyklobutankarbonylderivátu IV (R = cyklobutyl) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakčni směs se zahřívá k varu 1 hodinu a po ochlazení se přebytečný komplexní hydrid rozloží vodou a 15% roztokem hydroxidu sodného. Vysrážená směs hydroxidů se odstraní filtrací přes křemelinu a promyje 100 až 150 ml etheru. Spojené filtráty se extrahují 6% roztokem kyseliny chlorovodíkové (4X80 ml). Kyselé podíly se za chlazení alkalizují koncentrovaným roztokem amoniaku (cca 150 ml) a extrahují dichlormethanem (3X70 mililitrů). Po odpaření dichlormethanu vznikne
6,5 g olejovitého produktu, který poskytne v etheru za přítomnosti suchého chlorovodíku hydrochlorid (-)-17-cyklobutylmethyl-14 β-hydroxy-3-methoxymorfinanu o t. t. 132 až 135 °C. Pro C22H3iNO2.HCl.1/2H2O (386,9) vypočteno 68,28 % C, 8,60 % H, 3,62 % N; nalezeno 68,02 procenta C, 8,70 % H, 3,53 % N. NMR spektrum v CDCb (á p.p.m.):6,62-7,25 (3H, m) (3H arom.); 5,32 (1H, bs) (OH); 3,78 (3H, s) (OCH3); 0,75—3,75 (m) (CH2 a CH skupiny).
Příklad 3:
Hydrochlorid (-)-17-cyklobutylmethyl-14 β-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R == cyklobutyl).
K roztoku 4,4 g (0,01 mol) (-)-17-cyklobutankarbonyl-14 /3-cyklobutankarbonyloxy-3-methoxymorfinanu (IV, R = cyklobutyl) v 80 ml benzenu se přikape za míchání 8,9 ml (0,044 mol) 60% benzenového roztoku bis-(2-mathoxyetho196935 xy)dihydrohlinitanu sodného a reakční směs se míchá a zahřívá k varu 2 hodiny. Po ochlazení ledovou lázní se rozloží 35 ml vody a 10 ml 15% roztoku hydroxidu sodného. Anorganická látka se odstraní filtrací přes křemelinu a promyje benzenem. Benzenový roztok se extrahuje 6% roztokem kyseliny solné (3X60 ml). Spojené kyselé podíly se za chlazení zalkalizují koncentrovaným roztokem amoniaku a vytřepou do dichlormethanu (4X50 ml). Po vysušení a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 3,2 g produktu, který dává krystalický hydrochlorid, identický ve všech vlastnostech s hydrochloridem látky V (R = cyklobutyl) připraveným podle příkladu 2.
Příklad 4:
(-)-17-Cyklobutylmethyl-3, 14 (S-dihydroxymorfinan (I, R — cyklobutyl).
K roztoku 5,5 g (0,016 mol) (-)-17-cyklobutylmethyl-14 (3-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R = cyklobutyl) v 90 ml dichlormethanu se během 15 min. přikape za chlazení a míchání 10 g (0,04 mol) bromidu boritého ve 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při laz boratorní teplotě 3 hodiny a pak se rozloží 30 ml vody a 30 ml vodného amoniaku. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2X50ml). Spojený extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří k suchu. Po krystalizaci surového produktu (5 g) z acetonu se získá 4,4 g látky I (R = cyklobutyl) o t. t. 220 až 223 °C, (a)D20 —81,4° (c 0,565 v chloroformu). Pro C21H29NQ2 (327,4) vypočteno: 77,02 % C, 8,93% H, 4,28 % N; nalezeno: 77,31 % C, 8,92 % H, 4,54 % N. NMR spektrum, v DMSO-de {<? p.p.m.): 8,90 (IH, bs); 6,83 ( IH, d, J = 8,0 Hz); 6,52 (IH, med, J = 2,5 Hz); 6,45 (IH, med, J = 8,0 Hz, 2,5 Hz);
4,20 (IH, bs).
Působením suchého roztoku chlorovodíku v etheru vznikne příslušný hydrochlorid o t. t. 260 až 264 °C, (a)D20 —62,8° (ethanol). Pro C2lH30NO2Cl.1/2H20 (372,9) vypočteno: 67,63 %
C, 8,37 % H, 3,75 % N; nalezeno: 67,77 % C, 8,17 % H, 3,67 % N.
Příklad 5:
Hydrochlorid (-)-17-cyklopropylmethyl-3, 14 (S-dihydroxymorfinanu (I, R = cyklopropyl).
Směs 4,2 g (0,0128 mol) (-)-17-cyklopropylmethyl-14 ^-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R — cyklopropyl) a 22 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá k varu v dusíkové atmosféře po dobu 10 minut. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou, zalkalizuje 10% vodným roztokem amoniaku a extrahuje chloroformem (3X80 ml j. Chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek (3,1 g) se rozpustí v bezvodém etheru (cca 30 ml) a přefiltruje přes sloupec silikagelu. Z filtrátu se připraví působením chlorovodíku v etheru hydrochlorid (-)-17-cyklopropylmethyl-3, 14 β-dihydroxymorfinanu (I, R = cyklopropyl) ve výtěžku 2,5 g. T. t. 2 75 až 278 °C (ethanol-ether), (a)D20 — 81,5° (civ methanolu). Pro C20H28NO2CI (349,9) vypočteno: 68,65 % C, 8,06 procenta H, 4,01 % N; nalezeno: 68,64 % C, 8,04 % H, 3,89 % N,
Příklad 6:
Hydrochlorid (-)-17-cyklopropylmethyl-3, 14 β-dihydroxymorfinanu (I, R = cyklopropyl).
Směs 3,5 g (0,01 mol) látky V (R = cyklopropyl) a 11,5 g bezvodého hydrochloridu pyridinu se zahřívá v dusíkové atmosféře 1,5 hod. na 190 až 195 °C. Reakční směs se pak ochladí a rozpustí 35 ml vody. Po alkallzaci 10% vodným amoniakem (pH = 11) se extrahuje 3X30 ml etheru. Po vysušení a odpaření k suchu ve vakuu se získá 2,4 g amorfní látky, která poskytne po rozpuštění v bezvodém etheru působením roztoku chlorovodíku v etheru hydrochlorid látky I (R = cyklopropyl) ve výtěžku 2,1 g. T. t, 273 až 277 °C, (a)D20 —80,2° (c 1 v methanolu). Pro C20H28NO2CI (349,9) vypočteno: 68,65 % C, 8,06 % H, 4,01 % N; nalezeno: 68,55 % C, 8,02 % H, 3,92 % N,
Claims (1)
- Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-17-cykloalkylmethylmorfinanů obecného vzorce I vynálezu:ve kterém R značí cyklopropyl nebo cyklobutyl, reakcí 14 /3-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce II ( + )-(!!) s chloridem nebo anhydridem cykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce IIIRCOOH (III), kde R značí totéž co ve vzorci I, redukcí získaného meziproduktu obecného vzorce IVN-GDROCOR (+)-(iv), kde R znamená totéž co ve vzorci I, komplexními hydridy a demethylací získaného produktu obecného vzorce V kde R znamená totéž co ve vzorci I, vyznačující se tím, že se jako výchozího produktu vzorce II používá opticky aktivního (-)-14 /3-hydroxy-3-methoxymorfinanu.Cena 2,40 KčsVýchodočeské tiskárny n. p., provoz 19 Litomyšl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS69678A CS196935B1 (cs) | 1978-02-02 | 1978-02-02 | Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-lZ-cykloalkylnwthylmorfinanů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS69678A CS196935B1 (cs) | 1978-02-02 | 1978-02-02 | Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-lZ-cykloalkylnwthylmorfinanů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196935B1 true CS196935B1 (cs) | 1980-04-30 |
Family
ID=5339546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS69678A CS196935B1 (cs) | 1978-02-02 | 1978-02-02 | Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-lZ-cykloalkylnwthylmorfinanů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS196935B1 (cs) |
-
1978
- 1978-02-02 CS CS69678A patent/CS196935B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0737460B2 (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| EP0077754B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| US4155909A (en) | 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production | |
| US7126002B2 (en) | Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| EP1230240A2 (en) | Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha v integrin antagonists | |
| JPH07138231A (ja) | 中間体化合物及びその製造方法 | |
| KR20220149558A (ko) | Gpr40 작용제 | |
| EP1801103B1 (en) | Preparation of 2-((2,3- dihydro-benzo(1,4) dioxin-5-YL)-(2-hydroxyethyl)-amino)-ethanol and related intermediates | |
| JP2025072517A (ja) | フェノール誘導体の製造方法 | |
| JP2009502750A (ja) | ネビボロールの製造方法 | |
| CS196935B1 (cs) | Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-lZ-cykloalkylnwthylmorfinanů | |
| MXPA04008729A (es) | Proceso para sintetizacion de piperazinas n-arilicas quirales. | |
| FI80261B (fi) | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. | |
| JP2004519465A (ja) | ヘテロ環式インデン類似体の調製方法 | |
| JP3213576B2 (ja) | 置換ピリジン | |
| SU1250170A3 (ru) | Способ получени дихлоргидрата пирбутерола | |
| DE69802176T2 (de) | ein neues verfahren für die Herstellung von 3-N,N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide | |
| JPH01131159A (ja) | アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法 | |
| JPS5910674B2 (ja) | アポビンカミン酸エステルの製法 | |
| JPH0452272B2 (cs) | ||
| NO162461B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av aminderivater. | |
| US3751462A (en) | Process for preparation of substituted fluoromethanesulfonanilides | |
| JP3882029B2 (ja) | ５−ホルミル−１７−ニトロカリックス［４］アレン誘導体及びその製法 | |
| RU2040526C1 (ru) | Бициклические 1-аза-циклоалканы, смесь их изомеров или индивидуальные изомеры, или их фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли | |
| JP2803879B2 (ja) | ピロリジン誘導体の製法 |