Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-lZ-cykloalkylnwthylmorfinanů

Landscapes

Show more

CS196935B1

Czechoslovakia

Other languages
English
Inventor
Jana Mouralova
Zdenek Vesely
Jarmila Hodkova
Jan Trojanek

Worldwide applications
1978 CS

Application CS69678A events

Description

Vynález se týká způsobu výroby (-)-3, 14 β-dihydroxy-17-cykloalkylmorfinanů obecného vzorce I který se nechá reagovat s chloridem nebo anhydridem kyseliny cykloalkankarboxylové obecného vzorce III
(I),
RCOOH (III), kde R značí totéž co ve vzorci I. Získaný meziprodukt obecného vzorce IV
CH*0 ve kterém R značí cyklopropyl nebo cyklobutyl. Tyto sloučeniny byly připraveny totální syntézou v racemické formě (±) a v konečném stadiu štěpeny v enantiomery (australský pat. spis č. 46228, US pat. spis č. 3 819 635), z nichž (-)-enantiomery jsou účinnými analgetiky, u kterých se předpokládá nenávykovost a zároveň antagonní morfinový účinek.
Známá syntéza vychází ze 14 ,3-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce II
n-cor
OCOR (+)-(iv), kde R znamená totéž co ve vzorci I, se redukuje komplexními hydridy na produkt obecného vzorce V
( + HV),
kde R znamená totéž co ve vzorci I, který se z reakční směsi izoluje ve formě báze nebo soli s anorganickou nebo organickou kyselinou a nakonec demethyluje.
Tento známý postup se podařilo významně ekonomizovat způsobem podle vynálezu jehož
196933 podstata spočívá v tom, že se jako výchozího produktu obecného vzorce II používá opticky aktivního (-)-14 /(-hydroxi-3-methoxymorfina-
Tato látka je známá a dostupná v dobrých výtěžcích (čs. autorské osvědčení č. 191696).
Výhodou zásadního významu při realizaci způsobu podle vynálezu je skutečnost, že se na rozdíl od popsaných totálních syntéz již od počátku pracuje v řadě opticky aktivních sloučenin, takže odpadá v konečném stupni rezoluce na optické antipody, z nichž jsou podle dosavadních zkušeností farmakologicky cenné pouze antipody se stejnou absolutní konfigurací jakou má morfin. To znamená, že i kdyby všechny stupně známé syntézy probíhaly se 100% výtěžkem, pak v posledním stupni se ztrácí teoreticky nejméně 50 %, prakticky ovšem větší množství pracně získaného produktu ve formě nežádoucího ( + )-enantiomeru, u kterého není možná racemizace a který je proto ze žádaného farmakologického hlediska bezcenný.
Při provedení způsobu podle vynálezu se v prvním stupni výchozí (-)-14 jS-hydroxy-3-methoxymorfinan vzorce (-)-II acyluje chloridem nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce III, a to v přítomnosti organické terciární zásady, například triethylaminu, pyridinu, N-ethylpiperidinu apod., v netečném organickém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, při teplotě 0 až 5 °C.
Druhým stupněm výroby je redukce acylderivátů obecného vzorce (-)-IV, realizovaná s výhodou. hydridem lithnohlinitým nebo bis-(2methoxyethoxy) dihydrohlinitanem sodným, v prostředí bezvodých aprotických rozpouštědel, jako jsou alifatické nebo heterocyklické ethery, aromatické uhlovodíky s 6 až 8 atomy uhlíku nebo jejich směsi. Redukce se provádí v rozsahu teplot od —10 °C do teploty varu příslušného rozpouštědla.
Demethylace vzniklých sloučenin obecného vzorce(-)-V, která je posledním stupněm, sedá uskutečnit buď varem v roztoku azeotropické kyseliny bromovodíkové nebo zahřátím s hydrochloridem pyridinu na 180 až 200 °C nebo halogenidy boru nebo hliníku v bezvodých chlorovaných alkanech s 1 nebo 2 atomy uhlíku, při teplotě místnosti, s výhodou bromidem boritým v dichlormethanu.
Podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení.
Příklady provedení
Příklad 1:
(-)-17-Cyklobutankarbonyl-14 jS-cyklobutankarbonyloxy-3-methoxymorfinan (IV, R = cyklobutyl).
K roztoku 7,2 g (0,026 mol) (-)-14 jS-hydroxy-3-methoxymorfinanu (II) o specifické otáčivosti (a)D20 —50,5° ± 2° (c 0,51 v chloroformu) v 80 ml dichlormethanu se za míchání přikape 4 g triethylaminu. Reakčni směs se ochladí ledovou lázní a při teplotě 0—5 °C se během 10 minut přikape 6g (0,051 mol) cyklobutankarbonylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za chlazení po dobu 1 hodiny, potom se promyje 50 ml vody. 100 ml 6°/o roztoku kyseliny chlorovodíkové a 100 ml 25% roztoku uhličitanu draselného a nakonec vodou do neutrální reakce. Dichlormethanový roztok se po vysušení síranem sodným odpaří ve vakuu k suchu a získá se 10 g olejovitého, chromatograficky jednotného (Rp 0,85 na tenké vrstvě silikagelu GF254 dle Stahla v soustavě toluen-aceton-ethanol-amoniak /45:45:7,5:2,5/) (-)-17-cyklobutakarbonyl-14 β-cyklobutankarbonyloxy-3-methoxymorfinanu (IV, R = cyklobutyl). NMR spektrum v CDCb (á p.p.m):3,75 (3H, s) (OCH3); 6,61—7,06 (3H, m) (3Harom.).
Přiklad 2:
Hydrochlorid (-)-17-cyklobutylmethyl-14 β-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R = cyklobutyl).
K suspenzi 3,5 g (0,04 mol) hydridu llthnohlinitého v 80 ml tetráhydrofuranu se za občasného chlazení přikape během 10 minut roztok 8,5 g (0,019 mol) dicyklobutankarbonylderivátu IV (R = cyklobutyl) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakčni směs se zahřívá k varu 1 hodinu a po ochlazení se přebytečný komplexní hydrid rozloží vodou a 15% roztokem hydroxidu sodného. Vysrážená směs hydroxidů se odstraní filtrací přes křemelinu a promyje 100 až 150 ml etheru. Spojené filtráty se extrahují 6% roztokem kyseliny chlorovodíkové (4X80 ml). Kyselé podíly se za chlazení alkalizují koncentrovaným roztokem amoniaku (cca 150 ml) a extrahují dichlormethanem (3X70 mililitrů). Po odpaření dichlormethanu vznikne
6,5 g olejovitého produktu, který poskytne v etheru za přítomnosti suchého chlorovodíku hydrochlorid (-)-17-cyklobutylmethyl-14 β-hydroxy-3-methoxymorfinanu o t. t. 132 až 135 °C. Pro C22H3iNO2.HCl.1/2H2O (386,9) vypočteno 68,28 % C, 8,60 % H, 3,62 % N; nalezeno 68,02 procenta C, 8,70 % H, 3,53 % N. NMR spektrum v CDCb (á p.p.m.):6,62-7,25 (3H, m) (3H arom.); 5,32 (1H, bs) (OH); 3,78 (3H, s) (OCH3); 0,75—3,75 (m) (CH2 a CH skupiny).
Příklad 3:
Hydrochlorid (-)-17-cyklobutylmethyl-14 β-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R == cyklobutyl).
K roztoku 4,4 g (0,01 mol) (-)-17-cyklobutankarbonyl-14 /3-cyklobutankarbonyloxy-3-methoxymorfinanu (IV, R = cyklobutyl) v 80 ml benzenu se přikape za míchání 8,9 ml (0,044 mol) 60% benzenového roztoku bis-(2-mathoxyetho196935 xy)dihydrohlinitanu sodného a reakční směs se míchá a zahřívá k varu 2 hodiny. Po ochlazení ledovou lázní se rozloží 35 ml vody a 10 ml 15% roztoku hydroxidu sodného. Anorganická látka se odstraní filtrací přes křemelinu a promyje benzenem. Benzenový roztok se extrahuje 6% roztokem kyseliny solné (3X60 ml). Spojené kyselé podíly se za chlazení zalkalizují koncentrovaným roztokem amoniaku a vytřepou do dichlormethanu (4X50 ml). Po vysušení a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 3,2 g produktu, který dává krystalický hydrochlorid, identický ve všech vlastnostech s hydrochloridem látky V (R = cyklobutyl) připraveným podle příkladu 2.
Příklad 4:
(-)-17-Cyklobutylmethyl-3, 14 (S-dihydroxymorfinan (I, R — cyklobutyl).
K roztoku 5,5 g (0,016 mol) (-)-17-cyklobutylmethyl-14 (3-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R = cyklobutyl) v 90 ml dichlormethanu se během 15 min. přikape za chlazení a míchání 10 g (0,04 mol) bromidu boritého ve 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při laz boratorní teplotě 3 hodiny a pak se rozloží 30 ml vody a 30 ml vodného amoniaku. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2X50ml). Spojený extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří k suchu. Po krystalizaci surového produktu (5 g) z acetonu se získá 4,4 g látky I (R = cyklobutyl) o t. t. 220 až 223 °C, (a)D20 —81,4° (c 0,565 v chloroformu). Pro C21H29NQ2 (327,4) vypočteno: 77,02 % C, 8,93% H, 4,28 % N; nalezeno: 77,31 % C, 8,92 % H, 4,54 % N. NMR spektrum, v DMSO-de {<? p.p.m.): 8,90 (IH, bs); 6,83 ( IH, d, J = 8,0 Hz); 6,52 (IH, med, J = 2,5 Hz); 6,45 (IH, med, J = 8,0 Hz, 2,5 Hz);
4,20 (IH, bs).
Působením suchého roztoku chlorovodíku v etheru vznikne příslušný hydrochlorid o t. t. 260 až 264 °C, (a)D20 —62,8° (ethanol). Pro C2lH30NO2Cl.1/2H20 (372,9) vypočteno: 67,63 %
C, 8,37 % H, 3,75 % N; nalezeno: 67,77 % C, 8,17 % H, 3,67 % N.
Příklad 5:
Hydrochlorid (-)-17-cyklopropylmethyl-3, 14 (S-dihydroxymorfinanu (I, R = cyklopropyl).
Směs 4,2 g (0,0128 mol) (-)-17-cyklopropylmethyl-14 ^-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R — cyklopropyl) a 22 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá k varu v dusíkové atmosféře po dobu 10 minut. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou, zalkalizuje 10% vodným roztokem amoniaku a extrahuje chloroformem (3X80 ml j. Chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek (3,1 g) se rozpustí v bezvodém etheru (cca 30 ml) a přefiltruje přes sloupec silikagelu. Z filtrátu se připraví působením chlorovodíku v etheru hydrochlorid (-)-17-cyklopropylmethyl-3, 14 β-dihydroxymorfinanu (I, R = cyklopropyl) ve výtěžku 2,5 g. T. t. 2 75 až 278 °C (ethanol-ether), (a)D20 — 81,5° (civ methanolu). Pro C20H28NO2CI (349,9) vypočteno: 68,65 % C, 8,06 procenta H, 4,01 % N; nalezeno: 68,64 % C, 8,04 % H, 3,89 % N,
Příklad 6:
Hydrochlorid (-)-17-cyklopropylmethyl-3, 14 β-dihydroxymorfinanu (I, R = cyklopropyl).
Směs 3,5 g (0,01 mol) látky V (R = cyklopropyl) a 11,5 g bezvodého hydrochloridu pyridinu se zahřívá v dusíkové atmosféře 1,5 hod. na 190 až 195 °C. Reakční směs se pak ochladí a rozpustí 35 ml vody. Po alkallzaci 10% vodným amoniakem (pH = 11) se extrahuje 3X30 ml etheru. Po vysušení a odpaření k suchu ve vakuu se získá 2,4 g amorfní látky, která poskytne po rozpuštění v bezvodém etheru působením roztoku chlorovodíku v etheru hydrochlorid látky I (R = cyklopropyl) ve výtěžku 2,1 g. T. t, 273 až 277 °C, (a)D20 —80,2° (c 1 v methanolu). Pro C20H28NO2CI (349,9) vypočteno: 68,65 % C, 8,06 % H, 4,01 % N; nalezeno: 68,55 % C, 8,02 % H, 3,92 % N,

Claims (1)
Hide Dependent

  1. Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-17-cykloalkylmethylmorfinanů obecného vzorce I vynálezu:
    ve kterém R značí cyklopropyl nebo cyklobutyl, reakcí 14 /3-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce II ( + )-(!!) s chloridem nebo anhydridem cykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce III
    RCOOH (III), kde R značí totéž co ve vzorci I, redukcí získaného meziproduktu obecného vzorce IV
    N-GDR
    OCOR (+)-(iv), kde R znamená totéž co ve vzorci I, komplexními hydridy a demethylací získaného produktu obecného vzorce V kde R znamená totéž co ve vzorci I, vyznačující se tím, že se jako výchozího produktu vzorce II používá opticky aktivního (-)-14 /3-hydroxy-3-methoxymorfinanu.
    Cena 2,40 Kčs
    Východočeské tiskárny n. p., provoz 19 Litomyšl