CS196935B1

CS196935B1 - Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-lZ-cykloalkylnwthylmorfinanů

Info

Publication number: CS196935B1
Application number: CS69678A
Authority: CS
Inventors: Jana Mouralova; Zdenek Vesely; Jarmila Hodkova; Jan Trojanek
Original assignee: Jana Mouralova; Zdenek Vesely; Jarmila Hodkova; Jan Trojanek
Priority date: 1978-02-02
Filing date: 1978-02-02
Publication date: 1980-04-30

Description

Vynález se týká způsobu výroby (-)-3, 14 β-dihydroxy-17-cykloalkylmorfinanů obecného vzorce I který se nechá reagovat s chloridem nebo anhydridem kyseliny cykloalkankarboxylové obecného vzorce III

(I),

RCOOH (III), kde R značí totéž co ve vzorci I. Získaný meziprodukt obecného vzorce IV

CH*0 ve kterém R značí cyklopropyl nebo cyklobutyl. Tyto sloučeniny byly připraveny totální syntézou v racemické formě (±) a v konečném stadiu štěpeny v enantiomery (australský pat. spis č. 46228, US pat. spis č. 3 819 635), z nichž (-)-enantiomery jsou účinnými analgetiky, u kterých se předpokládá nenávykovost a zároveň antagonní morfinový účinek.

Známá syntéza vychází ze 14 ,3-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce II

n-cor

OCOR (+)-(iv), kde R znamená totéž co ve vzorci I, se redukuje komplexními hydridy na produkt obecného vzorce V

( + HV),

kde R znamená totéž co ve vzorci I, který se z reakční směsi izoluje ve formě báze nebo soli s anorganickou nebo organickou kyselinou a nakonec demethyluje.

Tento známý postup se podařilo významně ekonomizovat způsobem podle vynálezu jehož

196933 podstata spočívá v tom, že se jako výchozího produktu obecného vzorce II používá opticky aktivního (-)-14 /(-hydroxi-3-methoxymorfina-

Tato látka je známá a dostupná v dobrých výtěžcích (čs. autorské osvědčení č. 191696).

Výhodou zásadního významu při realizaci způsobu podle vynálezu je skutečnost, že se na rozdíl od popsaných totálních syntéz již od počátku pracuje v řadě opticky aktivních sloučenin, takže odpadá v konečném stupni rezoluce na optické antipody, z nichž jsou podle dosavadních zkušeností farmakologicky cenné pouze antipody se stejnou absolutní konfigurací jakou má morfin. To znamená, že i kdyby všechny stupně známé syntézy probíhaly se 100% výtěžkem, pak v posledním stupni se ztrácí teoreticky nejméně 50 %, prakticky ovšem větší množství pracně získaného produktu ve formě nežádoucího ( + )-enantiomeru, u kterého není možná racemizace a který je proto ze žádaného farmakologického hlediska bezcenný.

Při provedení způsobu podle vynálezu se v prvním stupni výchozí (-)-14 jS-hydroxy-3-methoxymorfinan vzorce (-)-II acyluje chloridem nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce III, a to v přítomnosti organické terciární zásady, například triethylaminu, pyridinu, N-ethylpiperidinu apod., v netečném organickém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, při teplotě 0 až 5 °C.

Druhým stupněm výroby je redukce acylderivátů obecného vzorce (-)-IV, realizovaná s výhodou. hydridem lithnohlinitým nebo bis-(2methoxyethoxy) dihydrohlinitanem sodným, v prostředí bezvodých aprotických rozpouštědel, jako jsou alifatické nebo heterocyklické ethery, aromatické uhlovodíky s 6 až 8 atomy uhlíku nebo jejich směsi. Redukce se provádí v rozsahu teplot od —10 °C do teploty varu příslušného rozpouštědla.

Demethylace vzniklých sloučenin obecného vzorce(-)-V, která je posledním stupněm, sedá uskutečnit buď varem v roztoku azeotropické kyseliny bromovodíkové nebo zahřátím s hydrochloridem pyridinu na 180 až 200 °C nebo halogenidy boru nebo hliníku v bezvodých chlorovaných alkanech s 1 nebo 2 atomy uhlíku, při teplotě místnosti, s výhodou bromidem boritým v dichlormethanu.

Podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení.

Příklady provedení

Příklad 1:

(-)-17-Cyklobutankarbonyl-14 jS-cyklobutankarbonyloxy-3-methoxymorfinan (IV, R = cyklobutyl).

K roztoku 7,2 g (0,026 mol) (-)-14 jS-hydroxy-3-methoxymorfinanu (II) o specifické otáčivosti (a)D²⁰ —50,5° ± 2° (c 0,51 v chloroformu) v 80 ml dichlormethanu se za míchání přikape 4 g triethylaminu. Reakčni směs se ochladí ledovou lázní a při teplotě 0—5 °C se během 10 minut přikape 6g (0,051 mol) cyklobutankarbonylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá za chlazení po dobu 1 hodiny, potom se promyje 50 ml vody. 100 ml 6°/o roztoku kyseliny chlorovodíkové a 100 ml 25% roztoku uhličitanu draselného a nakonec vodou do neutrální reakce. Dichlormethanový roztok se po vysušení síranem sodným odpaří ve vakuu k suchu a získá se 10 g olejovitého, chromatograficky jednotného (Rp 0,85 na tenké vrstvě silikagelu GF254 dle Stahla v soustavě toluen-aceton-ethanol-amoniak /45:45:7,5:2,5/) (-)-17-cyklobutakarbonyl-14 β-cyklobutankarbonyloxy-3-methoxymorfinanu (IV, R = cyklobutyl). NMR spektrum v CDCb (á p.p.m):3,75 (3H, s) (OCH3); 6,61—7,06 (3H, m) (3Harom.).

Přiklad 2:

Hydrochlorid (-)-17-cyklobutylmethyl-14 β-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R = cyklobutyl).

K suspenzi 3,5 g (0,04 mol) hydridu llthnohlinitého v 80 ml tetráhydrofuranu se za občasného chlazení přikape během 10 minut roztok 8,5 g (0,019 mol) dicyklobutankarbonylderivátu IV (R = cyklobutyl) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakčni směs se zahřívá k varu 1 hodinu a po ochlazení se přebytečný komplexní hydrid rozloží vodou a 15% roztokem hydroxidu sodného. Vysrážená směs hydroxidů se odstraní filtrací přes křemelinu a promyje 100 až 150 ml etheru. Spojené filtráty se extrahují 6% roztokem kyseliny chlorovodíkové (4X80 ml). Kyselé podíly se za chlazení alkalizují koncentrovaným roztokem amoniaku (cca 150 ml) a extrahují dichlormethanem (3X70 mililitrů). Po odpaření dichlormethanu vznikne

6,5 g olejovitého produktu, který poskytne v etheru za přítomnosti suchého chlorovodíku hydrochlorid (-)-17-cyklobutylmethyl-14 β-hydroxy-3-methoxymorfinanu o t. t. 132 až 135 °C. Pro C22H3iNO2.HCl.¹/2H2O (386,9) vypočteno 68,28 % C, 8,60 % H, 3,62 % N; nalezeno 68,02 procenta C, 8,70 % H, 3,53 % N. NMR spektrum v CDCb (á p.p.m.):6,62-7,25 (3H, m) (3H arom.); 5,32 (1H, bs) (OH); 3,78 (3H, s) (OCH3); 0,75—3,75 (m) (CH2 a CH skupiny).

Příklad 3:

Hydrochlorid (-)-17-cyklobutylmethyl-14 β-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R == cyklobutyl).

K roztoku 4,4 g (0,01 mol) (-)-17-cyklobutankarbonyl-14 /3-cyklobutankarbonyloxy-3-methoxymorfinanu (IV, R = cyklobutyl) v 80 ml benzenu se přikape za míchání 8,9 ml (0,044 mol) 60% benzenového roztoku bis-(2-mathoxyetho196935 xy)dihydrohlinitanu sodného a reakční směs se míchá a zahřívá k varu 2 hodiny. Po ochlazení ledovou lázní se rozloží 35 ml vody a 10 ml 15% roztoku hydroxidu sodného. Anorganická látka se odstraní filtrací přes křemelinu a promyje benzenem. Benzenový roztok se extrahuje 6% roztokem kyseliny solné (3X60 ml). Spojené kyselé podíly se za chlazení zalkalizují koncentrovaným roztokem amoniaku a vytřepou do dichlormethanu (4X50 ml). Po vysušení a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 3,2 g produktu, který dává krystalický hydrochlorid, identický ve všech vlastnostech s hydrochloridem látky V (R = cyklobutyl) připraveným podle příkladu 2.

Příklad 4:

(-)-17-Cyklobutylmethyl-3, 14 (S-dihydroxymorfinan (I, R — cyklobutyl).

K roztoku 5,5 g (0,016 mol) (-)-17-cyklobutylmethyl-14 (3-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R = cyklobutyl) v 90 ml dichlormethanu se během 15 min. přikape za chlazení a míchání 10 g (0,04 mol) bromidu boritého ve 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při la^z boratorní teplotě 3 hodiny a pak se rozloží 30 ml vody a 30 ml vodného amoniaku. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2X50ml). Spojený extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří k suchu. Po krystalizaci surového produktu (5 g) z acetonu se získá 4,4 g látky I (R = cyklobutyl) o t. t. 220 až 223 °C, (a)D²⁰—81,4° (c 0,565 v chloroformu). Pro C21H29NQ2 (327,4) vypočteno: 77,02 % C, 8,93% H, 4,28 % N; nalezeno: 77,31 % C, 8,92 % H, 4,54 % N. NMR spektrum, v DMSO-de {<? p.p.m.): 8,90 (IH, bs); 6,83 ( IH, d, J = 8,0 Hz); 6,52 (IH, med, J = 2,5 Hz); 6,45 (IH, med, J = 8,0 Hz, 2,5 Hz);

4,20 (IH, bs).

Působením suchého roztoku chlorovodíku v etheru vznikne příslušný hydrochlorid o t. t. 260 až 264 °C, (a)D²⁰ —62,8° (ethanol). Pro C2lH30NO2Cl.¹/2H20 (372,9) vypočteno: 67,63 %

C, 8,37 % H, 3,75 % N; nalezeno: 67,77 % C, 8,17 % H, 3,67 % N.

Příklad 5:

Hydrochlorid (-)-17-cyklopropylmethyl-3, 14 (S-dihydroxymorfinanu (I, R = cyklopropyl).

Směs 4,2 g (0,0128 mol) (-)-17-cyklopropylmethyl-14 ^-hydroxy-3-methoxymorfinanu (V, R — cyklopropyl) a 22 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá k varu v dusíkové atmosféře po dobu 10 minut. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou, zalkalizuje 10% vodným roztokem amoniaku a extrahuje chloroformem (3X80 ml j. Chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek (3,1 g) se rozpustí v bezvodém etheru (cca 30 ml) a přefiltruje přes sloupec silikagelu. Z filtrátu se připraví působením chlorovodíku v etheru hydrochlorid (-)-17-cyklopropylmethyl-3, 14 β-dihydroxymorfinanu (I, R = cyklopropyl) ve výtěžku 2,5 g. T. t. 2 75 až 278 °C (ethanol-ether), (a)D²⁰ — 81,5° (civ methanolu). Pro C20H28NO2CI (349,9) vypočteno: 68,65 % C, 8,06 procenta H, 4,01 % N; nalezeno: 68,64 % C, 8,04 % H, 3,89 % N,

Příklad 6:

Hydrochlorid (-)-17-cyklopropylmethyl-3, 14 β-dihydroxymorfinanu (I, R = cyklopropyl).

Směs 3,5 g (0,01 mol) látky V (R = cyklopropyl) a 11,5 g bezvodého hydrochloridu pyridinu se zahřívá v dusíkové atmosféře 1,5 hod. na 190 až 195 °C. Reakční směs se pak ochladí a rozpustí 35 ml vody. Po alkallzaci 10% vodným amoniakem (pH = 11) se extrahuje 3X30 ml etheru. Po vysušení a odpaření k suchu ve vakuu se získá 2,4 g amorfní látky, která poskytne po rozpuštění v bezvodém etheru působením roztoku chlorovodíku v etheru hydrochlorid látky I (R = cyklopropyl) ve výtěžku 2,1 g. T. t, 273 až 277 °C, (a)D²⁰ —80,2° (c 1 v methanolu). Pro C20H28NO2CI (349,9) vypočteno: 68,65 % C, 8,06 % H, 4,01 % N; nalezeno: 68,55 % C, 8,02 % H, 3,92 % N,

Claims

Způsob výroby (-)-3, 14 jS-dihydroxy-17-cykloalkylmethylmorfinanů obecného vzorce I vynálezu:

ve kterém R značí cyklopropyl nebo cyklobutyl, reakcí 14 /3-hydroxy-3-methoxymorfinanu vzorce II ( + )-(!!) s chloridem nebo anhydridem cykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce III

RCOOH (III), kde R značí totéž co ve vzorci I, redukcí získaného meziproduktu obecného vzorce IV

N-GDR

OCOR (+)-(iv), kde R znamená totéž co ve vzorci I, komplexními hydridy a demethylací získaného produktu obecného vzorce V kde R znamená totéž co ve vzorci I, vyznačující se tím, že se jako výchozího produktu vzorce II používá opticky aktivního (-)-14 /3-hydroxy-3-methoxymorfinanu.

Cena 2,40 Kčs

Východočeské tiskárny n. p., provoz 19 Litomyšl