CS196865B1

CS196865B1 - Způsob přípravy (RS)-7-(2,3-dihydroxypropyi) theofyllinu a jeho 3-O-substituovaných derivátů

Info

Publication number: CS196865B1
Application number: CS813477A
Authority: CS
Inventors: Antonin Holy
Original assignee: Antonin Holy
Priority date: 1977-12-06
Filing date: 1977-12-06
Publication date: 1980-04-30

Description

Předmětem vynálezu je způsob přípravy (RS)-7-(2,3-dihydroxypropyl) theofyllinu a jeho 3-O-substituovaných derivátů obecného vzorce I

CH_S kde R je vodík, alkyl Cj—C₆ nebo benzylskupina.

(RS)-7-(2,3-dihydroxypropyl) theofyllin je používán pod názvy „Diprophyllin“, ,,Neophyllin“, „Glyphyllin“, „Neutrophyllin“, „Theal“ v humánní medicíně jako léčivo a profylaktikum s bromcholytickým a vasodilatačním účinkem. Jeho farmakologické vlastnosti jsou blízké theofyllinu, je však méně toxický a nemá diuretický účinek (R. A. Artšuler, Med. Promyšl. SSSR 16, č. 7, 57 (1962); Sachsse B.: Dtsch. med. Wiss. 78, 1563 (1953); Katz S., McCormick G. F.: Int. Rec. Med. 167, 271 (1851R Jiné použití této látky spočívá v kombinaci s griseofulvinem, která zvyšuje resorpci látek v gastrointestinálním traktu (DOS č. 1, 911, 279).

Dosavadní metody přípravy této látky spočívaly buď v hydroxylaci 7-allyltheofyllinu Gorezyca M.: Dissert. Pharm. 14, 171 (1962), reakci alkalických solí theofyllinu s 1-chlorpropan-2,3-diolem (Auslander F. F.: Sci. Pharm. Proč. 1985, 75 (1966); SSSR patent č. 190, 902), hydrolýze 7-(3-chloro-2-hydroxypropyl)-, resp. 7-(2,3-epoxypropyl) theofyllinu (polský patent 59, 071) a konečně v reakci l,3-dimethyl-5,6-diaminouracilu s epichlorhydrinem a následující kondenzací vzniklého meziproduktu s kyselinou mravenčí (francouzský patent č. 2,000, 854).

Z derivátů 7-(RS)-(2,3-dihydroxypropyl) theofyllinu byly dosud připravený 2,3-cyklické karbonáty a 3-O-karbamáty (japonský patent č. 7,116.752), 3-O-acetyl- a 3-O-benzoylderivát (DeMartiis F., Avico U., Toffoli F.: Rend. Inst. Super. Sanita 26, 1031 (1963) a ester kyseliny fosforečné (Seita T., Yamauchi K., Kinoshita M., Imoto M.: Bull. Chem. Soc. Japan 46, 1563 (1973).

Jednoduchou přípravu 7-(RS)-(2,3-dihydroxypropylj theofyllinu a jeho 3-O-alkylresp. aralkylderivátů umožňuje předmětný vynález, jehož význakem je, že se theofyllin zahřívá S 1,2-cyklickým karbonátem glycerolu nebo jeho 3-O-substltuovaným derivá196865 tem obecného vzorce II

II o

kde R je vodík, alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku nebo benzylskuplna, a to v dimethylformamidu nebo dioxanu jako rozpouštědle, při teplotách 100 až 140 °C a v přítomnosti hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou snadno dostupné reakcí glycerolu nebo jeho 1-O-substituovaných derivátů s alifatickými estery kyseliny uhličité (Cunningham J., Glgg, R.: J. Chem. Soc. 1965, 1553; U. S. A. patent č. 2,915, 529). Provedení reakce je jednoduché a reakční produkty mohou být získány přímo bez izolace meziproduktů. Výhodu skýtá provedení reakce v dioxanu, který omezeně rozpouští theofyllin, takže lze nezreagovanou látku snadno regenerovat a oddělit od produktu vzorce I. Isolace látek obecného vzorce I je možná po odstranění rozpouštědla buď přímou krystalizaci z vody nebo organických rozpouštědel, chromatografií na silikagelu, nebo, zvláště v případě diprofyllinu (I, R = H) také acetylací surové směsi acetanhydridem v přítomnosti pyridinu nebo 4-dimethylaminopyridinu a izolací dobře krystalického 2,3-dl-O-acetylderivátu, který methanolysou nebo amonolysou poskytne čistý produkt vzorce I.

3-O-substituované deriváty obecného vzorce I mohou být použity pro přípravu dalších derivátů theofyllinu s potenciálním farmakologickým účinkem.

V dalším je vynález osvětlen na příkladech provedení, aniž se tím omezuje.

Příklad 1. 7-(RS)-(2,3-Dlhydroxypropyl) theofyllin vzorce I, kde R = H.

Směs 1,8 g (10 mmol) theofyllinu, 2,1 g (17,8 mmol] glycerol-l,2-cyklického karbonátu, 0,4 g uhličitanu draselného a 15 ml dimethylformamidu se zahřívá pod zpětným chladičem ve varu 1,5 h, ochladí se, zfiltruje přes fritu, promyje 10 ml dimethylformamidu a filtrát se odpaří ve vakuu. Kodestilací s ethanolem (4X20 ml) zbytek zkrystaluje a rekrystaluje se z ethanolu. Výtěžek

1,6 g (63 %), b. t. 140 až 141 °C. UV-Spektrum (pH 2, pH 7, pH 11): λ max^274nm, ε max¹⁰⁰⁰⁰, λ min²⁴⁶¹™.

Příklad 2. 7-(RS)-(2,3-Dlhydroxypropyl) theofyllin vzorce I., kde R = H.

Směs 6 g (33 mmol) theofyllinu, 9 g (76 mmol) glycerol-l,2-cyklického karbonátu,

1,5 g hydroxidu sodného a 80 ml dioxanu se zahřívá pod zpětným chladičem za varu 3 hodiny a za horka zfiltruje a promyje 50 ml dioxanu. Sraženina obsahuje theofyllin a sodnou sůl theofyllinu. Filtrát se odpaří ve vakuu, přidá se 100 ml acetanhydridu a 0,5 g

4-dimethylaminopyridinu a míchá se do rozpuštění (cca 1 h). Ponechá se stát 15 h při teplotě místnosti a acetanhydrid se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v 200 ml chloroformu, promyje 50 ml vody, chloroformový roztok se suší síranem sodným, filtruje a odpaří do sucha ve vakuu. Zbylý olej se míchá s 200 ml petroletheru do prokrystalování, odsaje se a produkt se překrystaluje z ethanolu (s přidáním etheru do zákalu. Získá se 6,8 g (60 %) chromatograficky čistého 2,3-di-O-acetylderivátu látky vzorce I, kde R = H, b. t. 142 až 143 °C.

Tento produkt se rozpustí v 100 ml 30 % methanolického amoniaku a ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje z ethanolu. Získá se 90 až 95 % látky stejných vlastností jako v příkladu 1.

Příklad 3. 7-(RS)-(3-Methoxy-2-hydroxypropyl) theofyllin vzorce I., kde R = CH₃

Směs 1,8 g (10 mmol] theofyllinu, 2,0 g l-O-methyl-sn-glycerol-2,3-cyklického karbonátu vzorce II, kde R = CH₃, 0,5 g uhličitanů sodného a 15 ml dimethylformamidu se zahřívá 2 h ve varu pod zpětným chladičem a za horka zfiltruje a promyje 10 ml dimethylformamidu. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek chromatografuje na dvou deskách (40X12X0,3 cm) silikagelu (30 až 60 mesh) s fluorescenčním indikátorem v soustavě chloroformethanol (9 : lj. Pásy produktu (R_P = 0,13] se eluují methanolem (500 ml), eluát se odpaří a zbytek krystaluje z ethanolu (s přidáním etheru do zákalu) v lednici přes noc. Získá se 1 g (37,5%) produktu b. t. 188 až 189 °C, UV-spektra identického s látkou vzorce I., kde R = H. Příklad 4. 7-(RS)-(3-Benzyloxy-2-hydroxypropyl) theofyllin vzorce I, kde R = CH₂C₆H₃.

Směs 1,8 g (10 mmol) theofyllinu, 2,1 g (10 mmol) l-O-benzyl-sn-glycerol-2,3-cyklického karbonátu vzorce II, kde R = benzyl, 0,4 g hydroxidu sodného a 15 ml dimethylformamidu se zahřívá 1 h ve varu pod zpětným chladičem a za horka se zfiltruje a promyje 10 ml dimethylformamidu. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek chromatografuje na dvou deskách silikagelu (viz příklad 3) ve směsi chloroform-ethanol (95 : 5). Pásy produktu (R_F = 0,45) se eluují methanolem (500 ml), eluát se odpaří ve vakuu a krystaluje z etheru (100 ml) v lednici. Získá se 1,6 g (46,5%) produktu, b. t. 92 °C. UV-Spektrum (pH 2, pH 7, pH 11) :

: λ max^274mn, ε max¹⁰⁰⁰⁰, λ min²⁴⁶™¹.

Claims

Způsob přípravy (RS)-7-(2,3-dihydroxypropyl) theofyllinu a jeho 3-O-substituovaných derivátů obecného vzorce I tem obecného vzorce II

CH₄—-C —GHgGft

I

CH» kde R je vodík, alkyl C_x až C₆ nebo benzylskupina, vyznačuje se tím, že se theofyllin zahřívá s 1,2-cyklickým karbonátem glycerolu nebo jeho 3-O-substituovaným deriváII kde R je vodík, alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku nebo benzylskupina, a to v dimethylformamidu nebo dioxanu jako rozpouštědle, při teplotách 100 až 140 °C a v přítomnosti hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného.