CS195837B1 - Způsob přípravy 2‘-deoxy-5-fluoruridinu - Google Patents
Způsob přípravy 2‘-deoxy-5-fluoruridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS195837B1 CS195837B1 CS602675A CS602675A CS195837B1 CS 195837 B1 CS195837 B1 CS 195837B1 CS 602675 A CS602675 A CS 602675A CS 602675 A CS602675 A CS 602675A CS 195837 B1 CS195837 B1 CS 195837B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- acetyl
- deoxy
- fluorine
- reaction
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob přípravy cytostatika 2’-deoxy-5-fluoruridinu.
Způsob přípravy podle předmětného vynálezu je podstatným ekonomickým zlepšením oproti dosud známým postupům (J. Amer. Chem. Soc. 81, 4112 (1959), USP 3,168.513 (1965), J. Pract. Chem. 315, 149 (1973), Collection Czechoslov. Chem. Commun. 39, 3157 (1974)), ať již je výchozí látka synthesy, 3‘,5‘-di-0-acetyl-2‘-halogeno-2‘-deoxyuridin, připravována jednostupňovou synthesou z přirozeného nukleosidu uridinu reakcí s acetylbromidem (Chem. Pharm. Bull. 22, 128 (1974)) a následujícím chromatografickým rozdělením reakční směsi, jak je uvedeno v příkladu provedení, nebo 2,2‘-anhydrouridinu, připraveného z přirozeného nukleosidu uridinu reakcí s difenylkarbonátem (autorské osvědčení ě. 157282), reakcí s acetylchloridem.
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se 3‘,5‘-di-O-acetyl-2‘-halogeno-2‘-deoxyuridin, kde halogen je brom nebo chlor, uvede do reakce s fluorem a dále redukcí a deacetylací převede na žádaný 2‘-deoxy-5-fluoruridin. Způsob přípravy podle předmětného vynálezu je vyznačen dále tím, že se 3‘,5‘-di-O-acetyl-2‘-halogeno-2‘-deoxyuridin, s výhodou 2‘-bromderivát, připraví z přirozeného nukleosidu uridinu, s výhodou reakcí s acetylbromidem. Vynález je dále vyznačen tím, že se reakce s fluorem provádí s výhodou v roztoku halogenovaného organického rozpouštědla nebo plynným fluórem zředěným dusíkem. Dalším význakem vynálezu je, že se diacetyl-2‘-halogenderivát
5-fluoruridinu s výhodou redukuje tributylcínhydridem. Vynález je dále vyznačen tím, že se 3‘,5t-di-0-acetyl-2‘-halogeno-2‘-deoxyuridin nejprve redukuje tributylcínhydridem a následující reakcí s fluorem a deacetylací se převede na 2‘-deoxy-5-fluoruridin.
Sled reakcí je možno provést také bez chromatografického čištění jednotlivých meziproduktů a chromatografické čištění zařadit až u konečného produktu 2‘-deoxy-5-fluóruridinu. Prvý způsob je však výhodnější, a proto je také obsahem předmětu vynálezu.
V dalším je vynález objasněn v příkladech provedení, aniž se tím jakkoliv omezuje,
Př Vklad 1
K vroucí suspensi uridinu (2,01 g) v acetonitrilu (150 ml) byl přidán acetylbromid (5 ml) a reakční směs byla vařena 40 min. Vzniklý roztok byl potom odpařen ve vakuu, odparek byl rozpuštěn v chloroformu (200 ml), chloroformový roztok byl vytřepán vo195837 dou (3X20 ml) a odpařen ve vakuu. Zbytek byl kodestilován se směsi ethanol-benzen (1:1; 3X50 ml). Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (500 g) směsí ethylacetát-benzen (1:1; 3,5 1). Přední frakce, obsahující 2‘-bromderivát, po odpaření ve vakuu poskytly 2,48 g (77%) 3‘,5‘-di-O-acetyl-2‘-brom-2‘-deoxyurldinu, chromatograficky jednotného. Krystalisací z ethanolu (15 ml) a zpracováním matečných louhů bylo získáno celkem 2,33 g (73,2%) krystalického produktu o t. t. 113 až 115 °C. Zadní frakce poskytly chromatograficky jednotný 2‘,3',5‘-tri-O-acetylurldin (200 mg; 6,8%).
K roztoku 3‘,5‘-di-0-acetyl-2‘-brom-2‘-deoxyuridinu (2,40 g) v chloroformu (100 ml) byl za míchání a chlazení ve vodní lázni přikapán 1 % roztok fluoru v chloroformu (30 ml). Po dalším 1,5 hod. míchání byl k roztoku přidán slabě basický aniontoměnič v OH' formě (15 ml), předem promytý methanolem a odsátý od přebytečného methanolu. Reakční směs byla míchána 30 min., potom odsáta a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl kodestilován s benzenem (3X50 ml).
K roztoku odparku v benzenu (50 ml) byl přidán 0,5 M benzenový roztok tributylcínhydridu (50 ml). K vroucímu roztoku byl přidán 2,2‘-azo-bis-isobutyronitril (50 mg) a reakční roztok byl refluxován 30 min. Roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (300 g) směsí athylacetát-bénzen (2:1; 3 1). Frakce obsahující 5-fluorderivát byly odpařeny ve vakuu a poskytly chromatograficky jednotný 3‘,5‘-di-0-acetyl-2‘-deoxy-5-fluoruridin.
Odparek byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a nastaven 1 M roztokem methoxidu sodného v methanolu na pH 8,5—9,0. Po 5 hod. stání byl kroztoku přidán kationtoměnič v H+ formě (6 ml), předem promytý methanolem. Reakční směs byla míchána 1 hod., zfiltrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek chromatograficky jednotného 2‘-deoxy-5-fluoruridinu (1,075 g, 71 % na výchozí diacetyl-2‘-bromuridln) byl krystalován z ethanolu a poskytl 957 mg (63%) žádaného produktu o t. t. 151 až 153 °C.
P ř í k 1 a d 2
3‘,5‘-Di-O-acetyl-2‘-chlor-2,-deoxyurldin (1,74 g) byl rozpuštěn v chloroformu (50 ml) a za míchání byl přikapán 2% roztok fluoru v chloroformu (12 ml). Reakční roztok byl míchán 1 hod., k roztoku byl přidán slabě basický aniontoměnič v OH formě (10 ml), předem promytý methanolem, a reakční směs byla míchána další 1 hod. Po zfiltrování byl roztok odpařen ve vakuu. Zbytek byl kodestilován s benzenem (3X25 ml).
Odparek byl rozpuštěn v benzenu (50 ml), k roztoku byl přidán tributylcínhydryd (40 ml 0,5 M benzenového roztoku) a po uvedení do varu 2,2‘-azo-bis-isobutyronitril (35 mg). Reakční roztok byl refluxován 4 hodiny a odpařen ve vakuu. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (250 g) směsí ethylacetát-benzen (2:1; 2,5 1).
Frakce obsahující 5-fluoroderivát byly odpařeny ve vakuu.
Odparek byl rozpuštěn v methanolu (50 ml) a přidán 0,1 M roztok methoxidu sodného v methanolu do pH 9. Po 8 hod. byl k roztoku přidán kationtoměnič v H+ formě, promytý methanolem, a směs byla míchána 1 hodinu. Po zfiltrování a promytí iontoměnlče byl roztok odpařen ve vakuu. Bylo získáno 0,85 g (67%) chromatograficky a elektroforeticky jednotného 2‘-deoxy-5-fIuoridinu. Příklad 3
Reakční směs uridinu (2,44 g) v acetonitrilu (200 ml) byla uvedena do varu, byl přidán acetylbromid (2X4 ml), po 5 min. intervalu reakční směs byla refluxována 40 min. Roztok byl odpařen ve vakuu, odparek byl rozpuštěn ve chloroformu (200 ml) a vytřepán vodou (4X20 ml). Zbytek byl kodestilován se směsí ethanol-benzen (1:1; 3X30 ml). K odparku byl přidán 0,5 M benzenový roztok tributylcínhydridu (60 ml) a roztok byl uveden do varu. Po přidání 2,2‘-azo-bis-isobutyronitrilu(50 mg) byl roztok refluxován 30 min. a potom odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozmíchán s petroletherem (100 ml) a nechán stát přes noc. Vysrážený produkt byl chromatografován na silikagelu (350 g) směsí ethylacetát-benzen (3:1). Chromatografií bylo získáno 312 mg chromatograficky jednotného 2‘,3‘,5‘-tri-O-acetyluridinu a 2,22 g 3‘,5‘-di-O-acetyl-2‘-deoxyuridinu.
Do roztoku 3‘,5‘-di-O-acetyl-2‘-deoxyuridinu (2,2 g) v ledové kyselině octové (100 ml) byl za míchání uváděn plynný fluor, ředěný dusíkem 1:100. Po uvedení 40 1 plynné směsi byla reakce ukončena. Reakční roztok byl míchán ještě 30 min. K roztoku byl za míchání přidán slabě basický aniontoměnič (20 ml), promytý methanolem, a směs byla míchána ještě 1 hod. Po zfiltrování a promytí iontoměnlče absolutním ethanolem byl roztok odpařen ve vakuu. Zbytek byl kondestilován se směsí ethanol-tolulen (1:1; 3X100 ml) a nakonec s methanolem (50 ml).
Odparek, prakticky čistý 3‘,5‘-di-O-acetyI-2‘-deoxy-5-fluoruridin, byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a roztok byl nastaven na pH 9 1 M roztokem methoxidu sodného. Po 5 hod. stání byl k roztoku přidán kationtoměnič v H+ formě (10 ml), promytý methanolem, a směs byla míchána 1 hod. Po zfiltrování byl roztok odpařen ve vakuu. Bylo získáno 1,42 g (82 %) chromatograficky jednotného 2‘-deoxy-5-fluoruridinu, který byl přečištěn krystalizací z ethanolu (t. t. 151 až 153 °C).
Claims (5)
- PŘEDMĚT1. Způsob přípravy 2‘-deoxy-5-fluoruridinu, vyznačený tím, že se 3‘,5‘-di-O-acetyl-2‘-halogeno-2‘-deoxyuridin, kde halogen je brom nebo chlor, uvede do reakce s fluorem a dále redukcí a deacetylací převede na žádaný 2‘-deoxy-5-fluoruridin.
- 2. Způsob přípravy podle bodu 1, vyznačený tím, že se 3,5‘-di-O-acetyl-2‘-halogeno-2‘-deoxyuridin, s výhodou 2‘-bromderivát, připraví z přirozeného nukleosidu uridínu, s výhodou reakcí s acetylbromidem.
- 3. Způsob přípravy podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce s fluorem provádí sVYNÁLEZU výhodou v roztoku halogenovaného' organického rozpouštědla nebo plynným fluorem, ředěným dusíkem.
- 4. Způsob přípravy podle bodu 1, vyznačený tím, že se diacetyl-2‘-halogenoderivát
- 5-fluoruridinu s výhodou redukuje tributylcínhydridem.5. Způsob přípravy podle bodu 1, vyznačený tím, že se 3,5‘-di-O-acetyl-2‘-halogeno-2‘deoxyuridin nejprve redukuje tributylcínhydridem a následující reakcí s fluorem a deacetylací se převede na 2‘-deoxy-5-fluor-
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS602675A CS195837B1 (cs) | 1975-09-04 | 1975-09-04 | Způsob přípravy 2‘-deoxy-5-fluoruridinu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS602675A CS195837B1 (cs) | 1975-09-04 | 1975-09-04 | Způsob přípravy 2‘-deoxy-5-fluoruridinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS195837B1 true CS195837B1 (cs) | 1980-02-29 |
Family
ID=5406381
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS602675A CS195837B1 (cs) | 1975-09-04 | 1975-09-04 | Způsob přípravy 2‘-deoxy-5-fluoruridinu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS195837B1 (cs) |
-
1975
- 1975-09-04 CS CS602675A patent/CS195837B1/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4762823A (en) | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil | |
EP0521923B1 (en) | Process for producing nucleosides, and analogs therof | |
SK545290A3 (en) | Method of preparation of 2'3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2'3'-dideoxy-2'3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
EP0638586A2 (en) | Nucleoside derivatives and methods for producing them | |
EP0389110B1 (en) | Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine | |
Syed et al. | 9-BBN as a convenient protecting group in functionalisation of hydroxylysine | |
BG100395A (bg) | Метод за получаване на 9-(2-хидрокси)-етоксиметилгуанин | |
CS195837B1 (cs) | Způsob přípravy 2‘-deoxy-5-fluoruridinu | |
SK10402001A3 (sk) | Spôsob prípravy alkyl-merkapto-metylergolínových derivátov | |
JPS61277685A (ja) | 新規インドリジジン誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物 | |
CN110790709B (zh) | 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
EP0082668A1 (en) | 5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating viral infections | |
JPH09249690A (ja) | 4’−チオアラビノプリンヌクレオシド | |
GB2125399A (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'- deoxyuridine and new derivatives thereof | |
US5106962A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy nucleoside derivatives | |
US3948883A (en) | Synthesis of purine nucleosides | |
SU1507764A1 (ru) | 1-О-Ацетил-2,5-ди-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Д-рибофураноза в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных 3 @ -фтор-3 @ -дезоксирибонуклеозидов | |
EP0060099A1 (en) | Antiviral agents, their preparation and use | |
JPH03227997A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
JPS637554B2 (cs) | ||
JPS6318590B2 (cs) | ||
WO2000039144A1 (fr) | Procede de preparation de derives fluores de nucleosides et de sucres | |
JPH05271224A (ja) | 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体 | |
Maruyama et al. | Synthesis and Anti-HIV Activity of 2-Substituted 2′-Deoxy-2′-fluoroadenosines | |
JPH0372493A (ja) | 2´―o―置換―アデノシン―3´,5´―環状リン酸又はその塩の製法 |