CS195123B1 - Způsob přípravy cyklického disulfidu glycyl-glycyl-glycyl-cysteinyl- -tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-cysteinyl - prolyl-lysinu - Google Patents
Způsob přípravy cyklického disulfidu glycyl-glycyl-glycyl-cysteinyl- -tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-cysteinyl - prolyl-lysinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS195123B1 CS195123B1 CS647777A CS647777A CS195123B1 CS 195123 B1 CS195123 B1 CS 195123B1 CS 647777 A CS647777 A CS 647777A CS 647777 A CS647777 A CS 647777A CS 195123 B1 CS195123 B1 CS 195123B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- glycyl
- solution
- product
- gly
- hcl
- Prior art date
Links
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- OQFLIIGSUDZGSU-MDKUUQCZSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)CCC1 OQFLIIGSUDZGSU-MDKUUQCZSA-N 0.000 title description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 ester hydrobromide Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 claims 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCXPBOFGQPCWJY-UHFFFAOYSA-N trisodium;iron(3+);hexacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCXPBOFGQPCWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYSGLYUXUMOHG-IBGZPJMESA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCC1=CC=CC=C1)C(=O)NN Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCC1=CC=CC=C1)C(=O)NN XMYSGLYUXUMOHG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YXTOHPBTZYAKIJ-IBGZPJMESA-N C1=CC=C(C=C1)COC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCC2=CC=CC=C2)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCC2=CC=CC=C2)C(=O)O YXTOHPBTZYAKIJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy. cyklického disulfidu glycyl-glycyl-glycyl-cysteinyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-cysteinyl-prolyl-lysinu, kde aminokyseliny jsou L-řady, vzorce I
Gly-Gly-Gly-C £'s -Tyr-Phe-G ln -As n -C y s-Pro-Lys /1/, který pozůstává v tom, že z chráněného lineárního undekapeptidu obecného vzorce II A-Gly-Gly-Gly-Cys/B/-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys/B/-Pro-Lys/C/-D HH,.
kde A, B, C, D jsou chránící skupiny, s výhodou je
A-benzyloxykarbony1,
B-benzylová skupina,
C-tosylová skupiny a . D-p-nitrobenzylová skupina, se odštěpí tyto ^kupiňy sodíkem nebo jinými alkalickými kovy-v.kapalném amoniaku při bodu varu reakční emišsi a vzniklá disulfhydrylová látka se oxiduje na cyklický disulfid obecného vzorce II, s výhodou pomocí ferriky.ani.du sodného ve vodném roztoka při neutrálním p,H.
Uvedená látka má protrahované účinky na stabilizaci paměťové stopy. Prodlužuje retenci aktivního úhybového chováni, u krys a obnovuje schopnost vypracování úhybného chování u hypofysektom.ovaných krys. /Barth T. , Krejčí I. , JoSt K;< , Prusík Z., Slaninová J., Procházka Z., Bojanovská V. : čs. autorské osvědčení č. 187 829.
Dosavadní způsob přípravy podle čs. autorského osvědčení č. 187 829 byl nevýhodný, protože v sobě zahrnoval chemickou synthes.u látky složitější, než je látka vzorce I.
Vlastnosti látky vzorce I, připlavené dále .popsaným způsobem, jsou shodné s vlastnostmi téže látky, připravené dříve podle autorského osvědčení č. 187 829 enzymovým štěpením.
V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se tím jakkoliv omezuje.
Přikladl
Methyle ster benzyloxykarbonylglycyl-glycyl-glycyl-S-benzylcysteinu . K roztoku benzyloxykarbonyiglycyl-glycinu /13,3 g/ a methylesteru hydrobromidu glycyl-S-benzylcysteinu /18,2 g/ v dimethylformamidu /125 ml/ a chloroformu /75 ml/ byl po ochlazení na -20 °C přidán N-ethylpíperidin /7,1 ml/, 1 —hydroxybenzotriazo1 /6,8 g/ a dicyklohěxylkarbodiimid /1 1,6 g/. Reakční směs byla míchána 1 h při -20 °C a přes noc .v lednici. Vyloučená dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Odparek byl roztírán v třecí misce postupně s 1 M-HC1, 0,5 N-NaHC0o, odfiltrován, promyt vodou a po vysušeni krystalován z methanolu /125 ml/ a vody /125 ml/. Bylo získáno 21,4 g /81 Z/ produktu o bodu tání 114 až
116 °C. Vzorek pro analýzu byl rekrystalován stejným způsobem, bod tání 116 až
117 °C.(ctjD25 -20,5° /c 0,5, dimethylformamid/. Pro C25H3QN4Q7S /530,6/ vypočteno: 56,60 Z C, 5,70 Z H, 10,571 N; nalezeno: 56,89 Z C, 5,92 ZH, 10,79 Z N.
95123
Příklad 2
Hydrazid benzyloxýkatbonylglycyl-glycyl-glycyl-S-benzylcyateinu
K roztoku methylesteru benzyloxykarbonylglycyl-glycyl-glycyl-S-benzylcyeteinu /26,5 g/ v dimethylformamidu /100 ml/ byl přidán 90Z hydrazinhydrát /13 ml/. Po 4 dnech byla reakční smšs zředěna ethanolem /250 ml/, ochlazena a vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt ethanolem, vodou a vysušen. Bylo získáno' 23,6 g /89 Z/ -prdduktu o bodu tání 220 až 222 °C. Produkt byl suspendován v methanolu /200 ml/, refluxován 15 min, ochlazen na teplotu místnosti, odfiltrován, promyt ethanolem a vo-1 dou. Bylo získáno 22,6 g /85 Z/ produktu o bodu tání 222 až 224 0C.[k]D 25 -18,6° /c 0,5, dimethylformamid/. Pro C24H3QNgOgS /530,6/ vypočteno: 54,30 Z C, 5,70 Z H,
15,84 Z Nj nalezeno: 54,26 Z C, 5,70 Z H,
5 03 % N
Příklad 3
Methyle ster N-o-nitrobenzenaulf eny1-0-benzyltyrosyl-fenylalaninu
K roztoku dicyklohexylamoniové soli o-nitrobenzensulfeny1-0-benzyItyrosinu ’ /24(,2 g/ a hydrochloridu methylesteru fenylalaninu /8,6 g/ v chloroformu /200 ml/ byl po ochlazení na -15 °C přidán dicyklohexylkarbodiimid /9,2 g/. Reakční smšs byla míchána 1 h při -10 °C, 1 h při teplotě místnosti a po ochlazení na 0 °C byla odfiltrována dicyklohexylmočovina. Filtrát byl odpařen-do sucha. Odparek byl rozpuštěn v etbylacetátu a roztok byl protřepán postupně 0,5 N-H2SO4 /0 °C/, vodou, vysušen nad síranem sodným a odpařen. Krystalizací ze směsi etheru a petroletheru bylo získáno 22,45 g /96 Z/ produktu o bodu táni 100 až 102 °C . Po rekryatalizaci z methanolu a petroletheru bylo získáno 19,0 g /81 Z/ produktu o bodu táni 109 až 112 °C. Vzorek pro analýzu byl rekrystalován stejným způsobem, bod tání 114 až 116 °C. G*JD 25 +81,0° /c 0,5,. dimethylformamid/. Fro C32H31N3O6S /585,7/ vypočteno: 65,60 X C, 5,43 X H,
7,19 X N; nalezeno: 65,45 X C, 5,33 X H,
7,25 X N.
Příklad 4
Methyleeter benzyloxykarbonylglycyl-glycyl-glycyl-S-benzyl-cysteiňy1-0-benzyltyro8yl-fenylalaninu
Methyleeter M-o-nitrobenzeneulfeny1-0-benzyltyrosyl-fenylalaninu /17,7 g/ byl rozpuštěn v dimethylformamidu /40 ml/ a k roztoku byl přidán 2 M-HC1 v etheru /42 ml/. Po 5 min stání při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna etherem /500 ml/, vyloučený hydrochlorid byl odfiltrován, promyt etherem, vysušen v exsikátoru a~ rozpuštěn v dimethylf ormamidu /100 ml/.
Roztok, hydrazidu benzyloxykarbpnylglyčyl-glycyl-glycyl-S-benžylcysteinu /15,£ g/ v dimethylformamidu /300 ml/ a 4,8 M-HC1 v tetrahydrofuranu /65 ml/ byl ochlazen ha -30 °C. K roztoku, byl přidán n-butylnitrit /5,1 ml/ a po 4 min roztok hydrochloridu dipeptidu v dimethylfoťmamidu a N-ethylpiperidin /50 ml/· Teplota reakční směsi byla po celou dobu v rozmezí -28 až -32 °C.
Dalším přídavkem N-ethylpiperidinu bylo pH reakční směsi upraveno na 8,5 až 9,0. Reakční směs byla po 36 hod stáni v lednici odpařena do sucha, odparek byl rozetřen s 1 M-HC1, produkt byl odfiltrován, promyt
1' M-HC1 a vodou a po vysušení suspendován v methanolu /300 ml/, povařen a-ochlazen. Produkt1 byl odfiltrován, promyt^chladným methanolem a etherem. Bylo získáno 23,1 g /83 X/ produktu o bodu táni 182 až 185 °C.
-20,7° /c 0,5, dimethylformamid/.
Pro C5QH54N6OjqS,Η2θ /949,1 / vypočteno:
63,30 X C, 5,95 X H, 8,86 X N; nalezeno: 63,14 X C, 5,77 X H, 9,00 X N.
Příklad 5
Hydrazid benzylóxykarbonylglycyl-glycyl-glycyl-S-benzyl-cysteiny1-0-benzy1 tyrosy1-fenylalaninu
K roztoku výše popsaného esteru /23,0 g/ v dimethylformamidu /65 ml/ byl přidán 90X hydrazinhydrát /6,6 ml/. Po 2 dnech byla reakční směs zředěna vodou /250 ml/, ochlazena a vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt voďou. a po vysušení suspendován v methanolu /230 ml/, povařen., ochlazen na teplotu místnosti a odfiltrován. Bylo získáno 21,8 g /94X/ produktu o bodu tání 214 až 218 GC,[*]D25 .35(Oo /c o,5, dimethylf ormamid/ . Pro C^gH^NgOgS /951,1/ vypočteno: 63,20 X C,5,85 X H, 12,04 X Nj nalezeno: 62,98 X C, 5,80 X H, 12,28 X N.
Příklad 6 p-Nitrobenzylester-N-benzyloxykarbony1-N-tosyllyeinu
N-Benzyloxykarbonyl-N-tosyllysin /26,1 g/, ρ-nitrobenzylbromid /19,5 g/, ethylacetát /150 ml/ a triethylamin /12,6 ml/ byly refluxovány 8 h. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, hydrobromid t.riethylaminu byl odfiltrován a filtrát postupně protřepán 1 M-HC1, vodou, 0,5 N-NaHCOg, vodou, vysušen síranem sodným a odpařen. Odparek byl krystalován ze směsi ethylacetát - petrolether. Bylo získáno 23,6 g /6 9%/ produktu o bodu tání 91 až 104 °C. Po rěkrydtalizaci z methanolu bylo získáno 20,5 g /60X/ produktu o bodu tání 108 až 109 °C. [*jD 25 -8,3° /c 0,5, dimethylformamid/. Pro C28B31N3°8® /569,6/ vypočteno: 59,03 Z C, 5,48 Z H,
7,38 Z N; nalezeno: 59,58 Z C, 5,44 Z H,
7,73 Z N.
Příklad 7
Hydrobromid p-niťrobenzyleateru. N-toeyllyainu
K chráněnému dipeptid-eaSeru /19,4 g/ byl přidán roztok HBr v kyselině octové /35Z; 20 ml/. Po krátkém zahřátí na 50 °C byla reakční směs ponechána 15 min při teplotě místnosti, zředěna etherem a vyloučený krystalický hydrobromid byl odfiltrován, vysušen v exsikátoru a krystalován z methanolu a etheru. Bylo získáno 15,5 g /89Z/ produktu o bodu táni 153 až 156 °C. Pro c20H26N3Br06s /516,4/ vypočteno: 46,52 Z C, 5,07 Z H, 8,14 Z Nj nalezeno: 46,78 Z C,
5,00 Z H, 8,1 9 Z N.
Příklad» p-Nitrobenzylester benzyloxykarbonylgluteminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-Kf-1 o syl lysinu
K roztoku hyd-robromidu p-nitrobenzyl-esteru N^-tosyllysínu /2,6 g/ v dimethylformamidu /15 ml/ se přidá N-ethylpiperidin /0,8 ml/, 1-hydroxybenzotri,azol /0,7 g/ a benzyloxykarbonylprolin /1,3 g/. Roztok
95123 se ochladí na -15 °C a přidá se dícyklohexylkarbodiimid /1,.15 g/. Reakční směs se míchá 1 h při -10 °C a přes noc v lednicí. Vyloučená dicyklohexylmočovina se odfiltruje.a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a protřepe se postupně s 1 M-HC1, nasyceným roztokem Na2S0^, vysuší se nad Na2SO4 a odpaří.
K. odparku dipeptidu se přidá 35% roztok HBr v kyselině octové /8 ml/ a po 15 min se roztok zředí etherem, vyloučený olej hydrobromidu se přésráží z methanolu etherem a rozpustí v dimethylformamidu /15 ml/.
Roztok hydrazídu benzyloxykarbonylglutaminyl-asparaginylrS-benzylcysteinu /Zaoral M.: Collection Czechoslov. Chem. Commun. 3 0, 1953 /1965// /1,5 g/ v dimethylformamidu /25 ml/ a 7,8 M-HC1 v tetrahydrofuranu /3,3 ml/ se ochladí na -30 °C.
K roztoku se přidá n-butyl nitrit /0,45 ml/ a po 4 min roztok hydrobromidu dipeptidesteru v dimethylformamidu a N-ethylpiperidin /na pH 8 až 9; vlhký pH papírek/. Teplota reakCnl směsi je po celou dobu udržována v rozmezí -28 až -32 °C. Reakční směs se po 72 hod stání v lednici odpaří, k odparku se přidá 1 M-HC1, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje 1 M-HC1, 0,5 N-NaHCO^, vodou a po vysušení se překrystaluje z methanolu a etheru. Bylo získáno .
1,8 g /65%/ produktu o bodu tání 175,až 180 -37,6° /c 0,19, dimethylformamid/. Pro Ce9^63^9θ14θ2 /1102/ vypočteno: 56,70 % C, 5,76 % H, 11,45 % N; nalezeno: 56,54 % C, 5,90 % H, 11,29% N.
Příklad 9 p-Nitrobenzylester benzyloxykarbonylglycyl-glycyl-glycyl-S-benzylcysteinyl-O-benzyltyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-N^-to syllysinu
K roztoku chráněného pentapeptid-esteru /1,45 g/ v kyselině octové /4 ml/ se přidá 35% HBr v kyselině octové /4 ml/. Po 15 min se roztok zředí etherem a vyloučený hydrobromid se odfiltruje, promyje etherem, vysuší v exsikátoru a rozpustí v dimethylformamidu /10 ml/.
Roztok chráněného hexapeptid-hydražidu /1 ,22 g/ v dimethylformamidu /10 ml/
Claims (1)
- Způsob přípravy cyklického disulfidu glycyl-glycyl-glycyl^-cysteinyl-tyrosyl-fenylalanyl-giutaminyl-asparaginyl-cysteinyl-prolyl-lysinu, kde všechny aminokyseliny jsou L-řady, vzorce I,Gly-Gly-Gly-C ys-Tyr-Phe-Gln-Asn-C ys-Pro-Lys /1/ » vyznačující se tím, že z chráněného lineárního undekapeptidu obecného vzorce II A-Gly-Gly-Gly-Cys/B/-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys/B/-Pro-Lys/C/-D /11/, . kde A, B, C, D jsou chránící skupiny, s výhodou je a 8,0 M-HC1 v te-trahydrof uranu /0,9 ml/ se ochladí na -30 °C. K roztoku se přidá n-butylnitrit /0,25 ml/ a po 4 min roztok hydrobromidu pentapeptidesteru v dimethylformamidu a- N-ethylpiperidin /pH 8-. až 9 na . navlhčený pH papírek/. Reakční směs se po 24 hod stání v lednici odpaří, k odparku se přidá 1 M-HC1, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje 1 M-HC1, 0,5 N-NaHCG^, vodou a trochou studeného ethanolu. Výtěžek 1,95 g /80%/ produktu o bodu tání 190 až .195 °C.[i<3-34,6° /c 1,0, dimethylf ormamid/. Pro C ογΝ| 5<>22s3 ·1 >5H20 /1910/ vypočteno: 58,48 % C, 5,81 % H, 11,00 % N; nalezeno: 58,46 % C,. 5,90 % H, 11,07% N. Příklad 10Cyklický disulfid glycyl-glycyl-glycid-cystexnyl-tyrosyl-f enylalanyl-glutaminyl-asparaginy1-cysteiny1-prolyl-lysinuChráněný undekapeptid /0.94 g/ bvl redukován sodíkem v kapalném amoniaku /100 ml/. Po skončení redukce byl modrý roztok odbarven chloridem amonným a amoniak odpařen. Produkt byl rozpuštěn v 0,1 M-HC1 /asi 50 ml/, tak aby pH roztoku bylo 3,0 a roztok byl protřepán ethylacetátera a etherem. Vodný roztok byl zředěn na 900 ml, * pH bylo upraveno 0,1 M-NaOH na 7,0 a k roztoku byl přidán během 20 min roztok ferrikyanidu sodného /0,33 g ve 100 ml vody; pH bylo udržováno na 7,0 0,1 M-NaOH/. Poté bylo pH roztoku upraveno kyselinou octovou na hodnotu 4,5. Roztok byl filtrován přes kolonu karboxylátového katexu /50 ml/, kolona byla promyta 0,1% kyselinou octovou a produkt byl vytěsněn 50% kyselinou octovou. Po lyofilisaci byl produkt čiŠt&n beznosičovou elektroforesou a gelovou filtrací. Bylo získáno 209 mg /36%/ produktu,D^Jd * -76,8° /c 0,2, 1 M-kyselina octová/. Produkt byl elektroforeticky i chromatograficky čistý. Aminokyselinová analýza /po 20 hod hydrolýze 6M-HC1 při Γ05 °C/: Asp 1,01, Glu 1,01, Pro 1,04, Gly 3,02, Cys 1,90, Tyr 0,96, Phe 1,02, Lys 1,00. Pro C5oH7oNi4Oi5S2.2CH3CO2H.4H2O /1363/ vypočteno: 47,56 % C, 6,36 % H, 14,37 % N; nalezeno: 47,64 % C, 6,27 % H, 13,62 % N.VYNÁLEZU*A - benzyloxykarbonyl,B - benzylová skupina,C - tosylová skupina a D-p-nitrobenzylová skupina, se odštěpí tyto skupiny sodíkem nebo jinými alkalickými kovy v kapalném amoniaku při bodu varu reakční směsi a vzniklá disulfhydrylová látka se oxiduje na cyklický disulfid obecného vzorce II, s výhodou pomocí ferrikyanidu sodného ve vodném roztoku při4 neutrálním pH.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS647777A CS195123B1 (cs) | 1977-10-06 | 1977-10-06 | Způsob přípravy cyklického disulfidu glycyl-glycyl-glycyl-cysteinyl- -tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-cysteinyl - prolyl-lysinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS647777A CS195123B1 (cs) | 1977-10-06 | 1977-10-06 | Způsob přípravy cyklického disulfidu glycyl-glycyl-glycyl-cysteinyl- -tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-cysteinyl - prolyl-lysinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195123B1 true CS195123B1 (cs) | 1980-01-31 |
Family
ID=5411917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS647777A CS195123B1 (cs) | 1977-10-06 | 1977-10-06 | Způsob přípravy cyklického disulfidu glycyl-glycyl-glycyl-cysteinyl- -tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-cysteinyl - prolyl-lysinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS195123B1 (cs) |
-
1977
- 1977-10-06 CS CS647777A patent/CS195123B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| King et al. | 693. A new synthesis of glutamine and of γ-dipeptides of glutamic acid from phthalylated intermediates | |
| Mukaiyama | Oxidation‐reduction condensation | |
| EP0128762B1 (en) | New hypotensive peptides, their preparation and their use | |
| US4242329A (en) | Bradykinin-inhibiting tripeptide derivatives | |
| CZ383297A3 (cs) | Esteramidy 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje | |
| US4199499A (en) | Pharmacologically active peptides | |
| US4623639A (en) | Peptide derivatives | |
| US4264491A (en) | Analgesic compounds | |
| US3821188A (en) | Proline and pyroglutamic acid containing tripeptides | |
| US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
| CA1077931A (en) | Adenosine-5'-carboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| US4346104A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| EP0228625B1 (de) | Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| US4855415A (en) | Glucosylmoranoline derivatives | |
| US4420490A (en) | Substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| CS195123B1 (cs) | Způsob přípravy cyklického disulfidu glycyl-glycyl-glycyl-cysteinyl- -tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-cysteinyl - prolyl-lysinu | |
| CA1254700A (en) | Process for preparing biologically active heptapeptides | |
| DK143804B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptinderivater | |
| US3405165A (en) | Sulfonic acid compound | |
| Photaki et al. | Lanthionine chemistry. Part 4. Synthesis of diastereoisomeric cyclolanthionyl derivatives | |
| SU1428200A3 (ru) | Способ получени рацемических или оптически активных производных 9- или 11-аминоэбурнанкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей | |
| FI78092B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-bensyltioimidazo/4,5,1-ij/kinolinderivat. | |
| Stewart | Glycolamide esters of N-acylamino acids and peptides | |
| US4937352A (en) | Process for preparing N-substituted histidine derivatives | |
| US4331593A (en) | Analgesic compounds |