CS178192A3

CS178192A3 - Aryl ethers and process for preparing thereof

Info

Publication number: CS178192A3
Application number: CS921781A
Authority: CS
Inventors: Alan Joseph Main
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1991-06-11
Filing date: 1992-06-11
Publication date: 1992-12-16
Also published as: NO922275L; EP0518818A3; JPH05239008A; IL102106A0; IE921877A1; FI922642A7; CA2070796A1; EP0518818A2; NO922275D0; ZA924221B; HUT61977A; KR930000453A; FI922642A0; AU1807292A; HU9201937D0; MX9202748A

Description

7? 1

Arylethery a způsoby jejich výroby

Oblast techniky

Tento vynález se týká fenoxyalkoxyfenylových derivátůa jejich thioanalogů vymezených dále, které jsou zvláštěvhodné jako selektivní antagonisty receptoru leukotrienu B4(LTB4), způsobů výroby těchto sloučenin a farmaceutickýchprostředků obsahujících takové sloučeniny. Popisují se t^ká—metody antagonizace LTB4 a ošetřování stavů nebo příznaku_u savců, které odpovídají na LTB4 antagonizmus za použitítěchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků, kteréobsahují sloučeniny podle vynálezu. λΛΞΓΒΟν iAZ31VNÁA Odd-dvao j ,26 .XI '0 i.

Dosavadní stav techniky I

- --; - -j Q3SÍLQ

Leukotrien B4 (LTB4) je důležitý protizánětlivý I

. . . . , T T

mediátor, který ^e silným chemotaktickým prostředkem |a aktivátorem polymorfonukleárních leukocytů (PMN) I a monocytů.LTB4 upravuje produkci a účinky jiných důležiuýeírprotizánětlivých mediátorů, například interleukinu-1a gama-interferonu. LTB4 zasahuje do patogeneze řadyzánětlivých chorob, jako je reumatoidní arthritida, zánětlivéonemocnění střev, psoriasa, gastropatie vyvolaná nesteroidnímprotizánětlivým léčivem, ARDS (příznaky respiračních obtížídospělých), infart myokardu, alergická rinitida, neutropenievyvolaná hemodialýzou a latentní fáze astmatu. V oboru existuje silná potřeba najít účinnéantagonisty LTB4 na lidské PMN, zvláště které jsou orálněúčinné. Bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezumají významný LTB4 antagonistický účinek na lidské PMN a jsouorálně účinné.

Podstata vynálezu - 2 -

Vynález se týká fenoxyalkoxyfenylových derivátůa jejich thioanalogů obecného vzorce I

NH

ve kterém R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu, která je odvozena od organického derivátu kyseliny uhličité,organické karboxylové kyseliny, sulfonové kyselinynebo karbamové kyseliny,

Rx znamená substituent zvolený z alifatické uhlovodíkovéskupiny, aralifatické uhlovodíkové skupiny acykloalifatické uhlovodíkové skupiny, a X3, které jsou navzájem nezávislé, znamenají atomkyslíku -O- nebo atom síry -S- a X2 znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu,která je popřípadě přerušena aromatickou skupinou, přičemž fenylové kruhy v obecném vzorci I mohou být, navzájemnezávisle, dále substituovány alespoň jedním substituentemzvoleným z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny,alifatické uhlovodíkové skupiny, hydroxyskupiny a hydroxyskupiny, která je etherifikována alifatickýmalkoholem nebo která je esterifikována alifatickou neboaralifatickou karboxylovou kyselinou, přičemž arylová skupina definovaná výše může být, navzájemnezávisle, dále substituována alespoň jedním substituentemzvoleným z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny,alifatické uhlovodíkové skupiny, hydroxyskupiny a hydroxyskupiny, která je etherifikována alifatickým,aralifatickým nebo cykloalifatickým alkoholem nebo která jeesterifikována alifatickou nebo aralifatickou karboxylovoukyselinou, přičemž cykloalifatická uhlovodíková skupina může býtsubstituována alifatickou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou zvláště vhodné jako selektivní LTB4 antagonisty,způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředkůobsahujících tyto sloučeniny. Také se uvádějí metodyantagonizace LTB4 a ošetřování chorob savců, které odpovídají " na LTB4 antagonizmus za použití těchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle 'r-;?;·' ' vynálezu. , '···."

Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu mají bázický

V střed, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, zvláštěfarmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli vznikají napříklads anorganickými kyselinami, jako s minerálními kyselinami.,například s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebokyselinou halogenovodíkovou, nebo s organickými karboxylovýmikyselinami, jako jsou alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4atomy uhlíku v alkanové části, jako je nesubstituovaná nebohalogenem substituovaná například kyselina octová, nasycenénebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselinaoxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselinamaleinová, kyselina fumarová, kyselina ftalová nebo kyselinatereftalová, stejně jako hydroxykarboxylové kyseliny, 4 například kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselinamléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyselinacitrónová, jakož i aminokyseliny, například kyselinaaspargová, kyselina glutamová nebo kyselina benzoová, neboorganické sulfonové kyseliny, jako jsou kyselinyalkansulfonové s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyselinyarylsulfonové, které jsou nesubstituované nebo substituovanénapříklad atomem halogenu, jako například kyselinamethansulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Výhodné solitvoří kyselina chlorovodíková, kyselina methansulfonováa kyselina maleinová.

Acylová skupina, která je odvozena od organickéhoderivátu kyseliny uhličité, je například alkoxykarbonylováskupina nebo alkenyloxykarbonylová skupina, která v každémpřípadě je bud' nesubstituována nebo substituována aromatickouskupinou, nebo jde o cykloalkoxykarbonylovou skupinu, kteránení substituována nebo je substituována nižší alkylovouskupinou.

Acylová skupina, která je odvozena od organickékarboxylové kyseliny, je například nižší alkanoylová skupina,fenyl-(nižší alkanoylová) skupina nebo nesubstituovaná nebosubstituovaná aroylová skupina, jako je benzoylová skupina,naftoylová skupina, indanoylová skupina nebo fluorenoylováskupina.

Acylová skupina, která je odvozena od sulfonovékyseliny, je například alkansulfonylová skupina,aralkansulfonylová skupina, cykloalkansulfonylová skupinanebo arylsulfonylová skupina.

Acylová skupina, která je odvozena od karbamovékyseliny, je například amino-karbonylová skupina, která jesubstituována alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou nebo 5 arylovou skupinou.

Aromatická skupina je například nesubstituovaná nebosubstituovaná, jako monosubstituovaná nebo polysubstituovaná,například disubstituovaná nebo popřípadě trisubstituovaná,karbocyklická arylová skupina, jako je fenylová skupina,naftylová skupina, indanylová skupina nebo fluorenylováskupina.

Alifatická uhlovodíková skupina je například nižšíalkylová skupina, nižší alkenylová skupina a případné nižšíalkinylová skupina.

Aralifatická uhlovodíková skupina je napříkladpopřípadě substituovaná fenyl-(nižší alkylová) skupinaa případně fenyl-(nižší alkenylová) skupina nebo fenyl--(nižší alkinylová) skupina.

Cykloalifatická uhlovodíková skupina je napříkladcykloalkylová skupina nebo popřípadě cykloalkenylová skupina,která není substituována nebo je monosubstituována ažpolysubstituována, například disubstituována, nižší alkylovouskupinou. Cykloalifatická uhlovodíková skupina je taképopřípadě substituována cykloalkyl-(nižší alkylovou)skupinou.

Dvojvazná alifatická uhlovodíková skupina je napříkladnižší alkylenová skupina.

Dvojvazná alifatická uhlovodíková skupina, která jepřerušena aromatickou skupinou, je například nižšíalkylen-fenylen-(nižší alkylenová) skupina nebo nižšíalkylen-naftylenová-(nižší alkylenová) skupina.

Alifatickým alkoholen je například nižší alkanol nebo 6 nižší alkenol a aralifatickým alkoholem je například fenyl--(nižší alkanol).

Hydroxyskupina, která je etherifikována alifatickým,cykloalifatickým nebo aralifatickým alkoholem, znamenánapříklad nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu,cyklohexyl-(nižší alkoxyskupinu) nebo fenyl-(nižšíalkoxyskupinu).

Alifatická karboxylová kyseliny je například nižšíalkanová nebo nižší alkenová kyselina a aralifatickákarboxylová kyselina je například fenyl-(nižší alkanová)kyselina.

Hydroxyskupina, která je esterifikována alifatickounebo aralifatickou karboxylovou kyselinou, je například nižšíalkanoyloxyskupina, popřípadě nižší alkenoyloxyskupina nebofenyl-(nižší alkanoyloxyskupina).

Fenylové kruhy v obecném vzorce I a IA, stejně jakoaromatické skupiny uvedené výše i v textu následujícím, jsouobecné nesubstituované nebo dále substituované, jakomonosubstituované nebo polysubstituované, napříkladdisubstituované nebo popřípadě trisubstituované, zvláštěnapříklad substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atomhalogenu, trifluormethylovou skupinu, nižší alkylovouskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovouskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižšíalkenyloxyskupinu, cyklohexyl-(nižší alkoxyskupinu),fenyl-(nižší alkoxyskupinu), nižší alkanoyloxyskupinu, nižšíalkenyloxyskupinu a fenyl-(nižší alkanoyloxyskupinu). Výhodněfenylové kruhy v obecných vzorcích I a IA neobsahuji žádnýdodatečný substituent. Výhodné polohy dále uvedených strukturních prvků v odpovídajícím fenylovém kruhu v obecném vzorci I jsou:poloha 2 (ortho) pro -CO-í^ odpovídajícího fenylového kruhuvzhledem k -Χ^- a poloha 4 (para) pro skupinu vzorce-C(=NH)-NH-R odpovídajícího fenylového kruhu vzhledem k -X3-.

Substituent R může být vázán na kterémkoli atomudusíku skupiny vzorce -C(=NH)NH2·

Obecné pojmy používané výše i v následujícím textu,pokud není uvedeno jinak, mají tyto významy: Výraz "nižší" znamená odpovídající skupinya sloučeniny, které v každém případě obsahují nejvýše 7 atomůuhlíku, s výhodou neobsahuji více než 4 atomy uhlíku.

Alkoxykarbonylová skupina je zvláště alkoxykarbonylováskupina se 2 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, napříkladmethoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina,propoxykarbonylová skupina, pivaloyloxykarbonylová skupinanebo oktyloxykarbonylová skupina. Alkoxykarbonylové skupinyse 2 až 9 atomy uhlíku v alkoxylové části jsou výhodné.

Alkenyloxykarbonylová skupina je zvláštěalkenyloxykarbonylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíkuv alkenylové části, například allyloxykarbonylová skupina.Výhodné jsou alkenyloxykarbonylové skupiny se 3 až 5 atomyuhlíku v alkenylové části.

Cykloalkoxykarbonylová skupina je zvláštěcykloalkoxykarbonylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíkuv cykloalkoxylové části, s výhodou cyklopentyloxykarbonylováskupina nebo cyklohexyloxykarbonylová skupina.

Nižší alkanoylovou skupinou je zvláště alkanoylováskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, například formylová skupina, 8 acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina,isobutyrylová skupina nebo pivaloylová skupina. Alkanoylováskupina se 2 až 5 atomy uhlíku je výhodná.

Fenyl-(nižší alkanoylová) skupina je zvláštěfenylalkanoylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku v alkanoylovéčásti a jde například o fenylacetylovou skupinu, 2-fenylpropionylovou skupinu nebo 3-fenylpropionylovouskupinu. Fenylalkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíkuv alkanoylové části je výhodná.

Naftoylovou skupinou je 1-naftoylová skupina nebo2-naftoylová skupina.

Indanoylovou skupinou je například 1-indanoylová,2-indanoylová, 3-indanoylová nebo 4-indanoylová skupina.

Fluorenoylovou skupinou je například 1-fluorenoylová,2-fluorenoylová, 3-fluorenoylová, 4-fluorenoylová nebo5-fluorenoylová skupina.

Alkansulfonylová skupina je zvláště alkansulfonylováskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a jde napříklado methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu,n-propansulfonylovou skupinu nebo isopropansulfonylovouskupinu. Alkansulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku jevýhodná.

Aralkansulfonylová skupina je zvláštěfenylalkansulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíkuv alkanové části, například benzylsulfonylová skupina,1-fenylethansulfonylová skupina nebo 2-fenylethansulfonylováskupina. Fenylalkansulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkanové části je výhodná. 9

Cykloalkansulfonylová skupina je zvláštěcykloalkansulfonylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, s vý-hodou jde o cyklopentansulfonylovou skupinu nebo cyklohexan-sulfonylovou skupinu.

Naftylovou skupinou je 1-naftylová skupina nebo2-naftylová skupina.

Indanylovou skupinou je například 1-indanylová, 2--indanylová, 3-indanylová nebo 4-indanylová skupina.

Fluorenylovou skupinou je například 1-fluorenylová,2-fluorenylová, 3-fluorenylová, 4-fluorenylová nebo 5--fluorenylová skupina.

Nižší alkylovou skupinou je zvláště alkylová skupinas 1 až 7 atomy uhlíku, a jde například o methylovou skupinu,ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovouskupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu,sek.-butylovouskupinu, terč.-butylovou skupinu a kromě tohotento pojem zahrnuje odpovídající pentylové skupiny, hexylovéskupiny a heptylové skupiny. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku jsou výhodné.

Nižší alkenylovou skupinou je zvláště alkenylováskupina s 3 až 7 atomy uhlíku a jde napříklado 2-propylenovou skupinu nebo 1-butenylovou, 2-butenylovounebo 3-butenylovou skupinu. Alkenylová skupina se 3 až 5atomy uhlíku je výhodná.

Nižší alkinylovou skupinou je zvláště alkinylováskupina se 3 až 7 atomy uhlíku a s výhodou jdeo propargylovou skupinu.

Fenyl-(nižší alkylová) skupina je zvláště 10 fenyl-(nižší alkylová) skupina s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylové části a zvláště jde o benzylovou skupinu,1-fenethylovou nebo 2-fenethylovou skupinu, zatímcofenyl-(nižší alkenylová) skupina a fenyl-(nižší alkinylová)skupina jsou zvláště takovéto skupiny, které obsahující 2 až5 atomů uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části a zvláštějde o 2-fenylvinylovou skupinu, 3-fenylallylovou skupinua 3-fenylpropargylovou skupinu.

Cykloalkylová skupina je zejména cykloalkylová skupinase 3 až 7 atomy uhlíku a jde například o cyklopropylovouskupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu.Cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina jsou výhodné.

Cykloalkenylová skupina je zvláště cykloalkenylováskupina se 3 až 7 atomy uhlíku'a zejména jdeo 2-cyklopentenylovou nebo 3-cyklopentenylovou skupinu neboo 2-cyklohexenylovou nebo 3-cyklohexenylovou skupinu.

Nižší alkylenová skupina, například v aminoskupinědisubstituované nižší alkylenovou skupinou, je zvláštěalkylenová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku a jde napříklado butylenovou skupinu, pentylenovou skupinu nebo2,6-butylenovou skupinu. Výhodné jsou akylenové skupiny se4 nebo 5 atomy uhlíku, zvláště pentylenová skupina.

Nižší alkylenová skupina X2 je zvláště alkylenováskupina se 2 až 8 atomy uhlíku, s výhodou s přímým řetězcema jde například o ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu,butylenovou skupinu, pentylenovou skupinu, hexylenovouskupinu, heptylenovou skupinu a také o oktylenovou skupinu.Alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku je zvláštěpentylenová skupina a také butylenová skupina, hexylenováskupina nebo heptylenová skupina. 11

Nižší alkylenová skupina, která je přerušena fenylovouskupinou (X2) je zvláště nižší alkylen-fenylen-(nižšíalkylenová) skupina nebo nižší alkylen-naftylen-(nižšíalkylenová) skupina, jako je nižší alkylen-fenylen-(nižšíalkylenová) skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenovéčásti nebo nižší alkylen-naftylen-(nižší alkylenová) skupinase 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové části, s výhodous přímým řetězcem, a jde například o methylen-fenylen-methy-lenovou skupinu, 1,2-ethylen-fenylen-1,2-ethylenovou skupinu,jako je 1,2-ethylen-l,4-fenylen-1,2-ethylenová skupina, 1.3- ethylen-fenylen-1,3-ethylenovou skupinu, jako je 1.3- ethylen-1,4-fenylen-1,3-ethylenová skupina nebo butylen-fenylen-butylenové skupiny a také odpovídající1,2-ethylen-naftylen-1,2-ethylenovou skupinu.Alkylen-fenylen-alkylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíkuv každé alkylenové části nebo alkylen-naftylen-alkylenováskupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku v každé alkylenové části jevýhodná, zvláště jde o 1,2-ethylen-l,4-fenylen-1,2-ethyleno-vou skupinu. 9

Atomem halogenu je zvláště atom fluoru, chloru nebobromu .a kromě toho tento pojem zahrnuje atom jodu.

Nižší alkoxyskupina je zvláště alkoxyskupina s 1 až7 atomy uhlíku a jde například o methoxyskupinu, ethoxysku-pinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu,isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinua kromě toho tento pojem zahrnuje odpovídající pentyloxyskupiny, hexyloxyskupiny a heptyloxyskupiny.Alkoxyskupiny s l až 4 atomy uhlíku jsou výhodné.

Nižší alkenyloxyskupina je zvláště alkenyloxyskupinase 3 až 7 atomy uhlíku a jde například o allyloxyskupinu,2-butenoxyskupinu nebo o 3-butenoxyskupinu. Výhodné jsou 12 alkenyloxyskupiny se 3 až 5 atomy uhlíku.

Fenyl-(nižší alkoxyskupina) je zvláštěfenylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,jako je benzyloxyskupina, 1-fenylethoxyskupina, 2—fenylethoxyskupina, 1-fenylpropoxyskupina, 2-fenylpropoxy-skupina nebo 3-fenylpropoxyskupina.

Nižší alkanoyloxyskupina je zvláště alkanoyloxyskupinase 2 až 8 atomy uhlíku, zejména alkanoyloxyskupina se 2 až5 atomy uhlíku, jako je acetyloxyskupina, propionyloxyskupinanebo pivaloyloxyskupina.

Nižší alkenoyloxyskupina je zvláště alkenoyloxyskupinase 3 až 8 atomy uhlíku a jde zejména o alkenoyloxyskupinu se3 až 5 atomy uhlíku, jako je propenoyloxyskupina.

Fenyl-(nižší alkanoyloxyskupina) je zvláštěfenyl-(nižší alkanoyloxyskupina) se 2 až 8 atomy uhlíkuv alkanoylové části, zejména fenyl-(nižší alkanoyloxyskupina)se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, jako jefenylacetoxyskupina, fenylpropionyloxyskupina nebo fenylpiva-loyloxyskupina.

Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologickévlastnosti u savců a jsou zvláště vhodné jako selektivníantagonisty receptoru leukotrienu B4 (LTB4) například proošetřování stavů nebo příznaků u savců, které odpovídají naLTB4 antagonizmus, jako je reumatoidní arthritida, zánětlivéonemocnění střev, psoriasa, gastropatie vyvolaná nesteroidnímprotizánětlivým léčivem, ARDS, infart myokardu, alergickárinitida, neutropenie vyvolaná hemodialýzou a latentní fázeastmatu. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jakoanalgetika pro ošetřování bolesti libovolného původu a proošetřování osteoartritidy. 13

Svrchu uvedené vlastnosti je možné doložit při testechin vitro a in vivo, za použiti vhodných savců, napříkladkrys. Tyto sloučeniny se mohou aplikovat in vitro ve forměroztoků, například výhodně vodných roztoků, a in vivo budenterálně nebo parenterálně, s výhodou však perorálně,například jako suspenze nebo vodný roztok. Dávkování in vitromůže být v rozmezí od přibližně 0,5 ng/ml do zhruba 100ng/ml. Dávka in vivo může být v rozmezí mezi přibližné 1a asi 1000 mg/kg za den, v závislosti na cestě podání. Užitečné účinky se hodnotí při farmakologickýchtestech obecně známých v oboru, například jak je ilustrovánodále. . Vázání receptorů s [3H]-LTB4 k intaktním lidským neutrofilům

Neutrofily (PMN) se připraví z nekoagulované lidskévenózní krve. Krev se disperguje v 50ml polypropylenovýchzkumavkách obsahujících 15 ml Hespanu (DuPont, Wilmington,Delaware, USA) a promíchá se. Zkumavky se nechají stát zateploty místnosti po dobu 40 minut, dokud většina červenýchkrevních buněk nesedimentuje. Supernatanty se odeberoua odstřeďují po dobu 5 až 10 minut při přetíženi 400 x g.Zbývající pelety se zředí 70 ml fosfátem pufrovanéhofyziologického roztoku bez obsahu vápníku a hořčíku (PBS bezkovů, GIBCO, Grand Island, New York, USA) a 35 ml tétosuspenze se umístí do každé ze dvou propylenových zkumavek,které obsahují 15 ml Ficoll-Paque (Sigma, St. Louis,Missouri, USA). Gradientově vzorky se potom podrobíodstřeďováni po dobu 15 minut při přetížení 420 x g.Mononukleárni vrstva buněk se odloží a zbývající peletyčervených krevních buněk se resuspendují v 10 ml PBS bezkovů. K suspenzi se přidá 20 ml filtrované deionizované vodya přibližné za 20 sekund stejný objem pufru o dvakrát 14 normální koncentraci. Buněčná suspenze se míchá a odstřeďujepo dobu 5 minut při přetížení 200 x g, poté se provedejednonásobné pomytí pufrem a konečné resuspendování. Vázání [3H]-LTB4 k LTB4 receptorům se měřív intaktních lidských polymorfonukleárních leukocytech, jakpopsal Gorman a Lín (R. Gorman a Lín, A Methods Enzymol. 141. 372 až 378 /1987/). Intaktní lidské neutrofily sesuspendují v HBSS (Hankově vyváženém roztoku soli) přikoncentraci 3 x 106 buněk na zkušební zkumavku. Alikvotbuněčné suspenze o objemu 300 μΐ se přidá do trojné zkumavkyobsahující 50 ml [3H]-LTB4 (specifická aktivita 118,4.1010s”1.mmol“1, DuPont-NEN, Boston, Massachusetts, USA) přikonečné koncentraci 0,5 nmol, 100 μΐ pufru a 50 μΐ léčivanebo pufru. Nespecifické vázáni se stanovuje v přítomnosti300 nmol LTB4. Reakce se iniciuje přidáním buněčné suspenzea pokračuje po dobu 20 minut za teploty 0 °C. Sloučeninas vázanou radioaktivitou se izoluje .filtrací filtrem zeskelných vláken Whatman GF/C za sníženého tlaku, při použitízařízení k zachyceni buněk Brandel a sloučeniny neobsahujícívázanou radioaktivitu se odstraní tím, že se provededvojnásobné promytí fyziologickým roztokem ochlazeným ledem.Filtry se umístí do polyethylenových scintilačníchminizkumavek, ke kterým se přidá 3,5 ml scintilační tekutinyFormula 989 (NEN). Po ekvilibraci se stanoví radioaktivitaa výpočet hodnot se provede za použití nelineární regresníanalýzy na RS/1.

Agregace LTB4 indukovaná PMN

Lidské PMN se připraví jak je popsáno výše.

Neutrofilní agregace se zkouší sledováním intenzity světlaprocházejícího buněčnou suspenzí (Craddock a kol., J. Clin.Invest. 60. 260 až 264 /1977/) za použití podvojnéhokanálového agregometru Payton model 300 BD. Kyvety obsahující 15 0,25 ml buněčné suspenze (25 x 106 buněk na mililitr) v PBSbez vápníku a hořčíku se inkubují s 5 μς^Ι cytochalasinuB po dobu 2 minut za teploty 37 °C. Poté se přidá 5 μΐ2-μιηο1έΓηί LTB4 v PBS (konečná koncentrace 20 nmol)a zaznamenává se agregační odezva po dobu 3 až 5 minut, co jedoba potřebná pro optimální odezvu. Sloučeniny sesolubilizují v 0,001-molárním dimethylsulfoxidu a poté zředíPBS na 0,001 molárni roztok. 5 μΐ roztoku sloučeniny se přidák cytochalasinu B a buňkám, jak je popsáno výše. Popreinkubačním období se přidá 5 μΐ 2-^molárni LTB4 a stanovíse agregace. Procentuální inhibice agregace se vypočítá tím,že se porovnají výšky píku v přítomnosti a nepřítomnostisloučeniny. Procentuální inhibice se vynese jako funkce logkoncentrace sloučeniny a IC50 stanovené přímo z grafu.

Neutropěnie indukovaná LTB4 u krys

Samčí krysy kmene Dawley (CDBR, Charles River,Wilmington, Massachusetts, USA) o hmotnosti 250 až 300 g seponechají hladovět přes noc před zahájením experimentu.. V každé zkušební skupině se použije alespoň šesti zvířat.Krysám se podává vehikulum nebo sloučenina a to budintravenózně nebo perorálně a v časových intervalech popodáni se stanoví počet neutrofilů ze vzorků krve získanýchtěsně před intravenózní infuzí 200 ng LTB4 a po 20 sekundáchpo této infuzí. Při studii se sloučeniny podávají perorálněa léčiva se zavádějí pomoci žaludeční sondy. Pokud se léčivopodává intravenózně, krysy se nejprve anestetizují 50 mg/kg i.p. pentabarbitalu sodného. Jugulárni žila se obnažía očistí od tkáně, která ji obklopuje. Za 3, 4 nebo 18 hodinpo podání sloučeniny nebo vehikula libovolnou cestou seodeberou vzorky krve (0,3 ml krve do 1,5 ml polypropylenovémikrocentrifugové zkumavky obsahující 0,01 ml 7,5% EDTA).Počet krevních neutrofilů se stanoví za použití zařízení protestování krve (hematologický instrument Technicon H-l). Pro 16 testované sloučeniny se vypočítá antagonizmus z odezvyneutropenie indukované LTB4.

Analgetický účinek se může doložit například přiRandall-Selittově testu pro analgesii, například jak jepopsáno v Arch. Int. Pharmacodyn. Ter. 111. 409 /1957/. ' Protizánětlivý účinek se může doložit změřeníminhibice edemu a inhibice přítoku polymorfonukleárních (PMN)a mononukleárnich leukocytú (monocytů a makrofágů) poperorálním podání na modelu krysy, při kterém se nejprvevyvolá pleuritida injekcí karrageninu do dutiny plícní,například podle popisu, který uvedl A. P. Almeida a kol. v J.Pharmacol. Exp. Therap. 214. 74 /1980/.

Bronchiální účinky, jako je protiastmatická aktivita,se mohou doložit při testu bronchokonstrikce morčatindukovaném antigenem, například jak popsal Anderson a kol.v Br. J. Pharmacol. 78, 67 až 74 /1983/.

Test chronické kolitidy indukované kyselinoutrinitrobenzensulfonovou u krys, například jak popsal Wallacea kol. v Gastroenterology 96, 29 až 36 /1989/, se může použítk hodnocení sloučenin na účinky příznačné pro použití u zá-nětlivých onemocnění tlustého střeva.

Test edemu ucha vyvolaný kyselinou arachidonovouu myší, například jak popsal Young a kol. v J. Invest.Dermatol. 82, 367 až 371 /1984/, se může použít k ohodnocenísloučenin při stanovení účinků příznačných pro použitíu dermatologických chorob, jako je psoriasa.

Tento vynález se zvláště týká sloučenin obecnéhovzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu 17 s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkenyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíkuv alkenylové části, z nichž každá je nesubstituovaná nebosubstituovaná fenylovou skupinou, naftylovou skupinou,indanylovou skupinou nebo fluorenylovou skupinou, neboznamená cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 3 až 7 atomyuhlíku, která není substituována nebo je monosubstituovánanebo polysubstituována nižší alkylovou skupinou, nebo znamenánižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou)skupinu, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu,indanoylovou skupinu nebo fluorenoylovou skupinu nebo znamenáalkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu nebo představujeaminokarbonylovou skupinu, která je substituována nižšíalkylovou skupinou, fenyl-(nižší alkylovou) skupinou nebofenylovou skupinou, znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovouskupinu, nižší alkinylovou skupinu, fenyl-(nižší alkylovou)skupinu, fenyl-(nižší alkenylovou) skupinu, fenyl-(nižšíalkinylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomyuhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,cykloalkyl-(nižší alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhlíkuv cykloalkylové části nebo cykloalkenyl-(nižší alkylovou)skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části,

Xx a X3, které jsou navzájem nezávislé, znamenají atomkyslíku nebo atom síry, X2 znamená nižší alkylenovou skupinu, nižšíalkylen-fenylen~(nižší alkylenovou) skupinu nebo nižšíalkylen-naftylen-(nižší alkylenovou) skupinu, přičemž fenylové kruhy v obecném vzorci I mohou být,navzájem nezávisle, substituovány alespoň jednímsubstituentem zvoleným z atomů halogenu, trifluormethylovéskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, 18 nižší alkinylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkenyloxyskupiny, fenyl-(nižší alkoxyskupiny), cyklohexyl-(nižší alkoxyskupiny), nižšíalkanoyloxyskupiny, nižší alkenoyloxyskupiny a fenyl-(nižšíalkanoyloxyskupiny), přičemž aromatické skupiny definované výše mohou být,navzájem nezávisle, substituovány alespoň jednímsubstituentem zvoleným z atomů halogenu, trifluormethylovéskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny,nižší alkinylové skupiny, hydroxyskupiny, nižšíalkoxyskupiny, nižší alkenyloxyskupiny, fenyl-(nižšíalkoxyskupiny), nižší alkanoyloxyskupiny, nižšíalkenoyloxyskupiny a fenyl-(nižší alkanoyloxyskupiny).

Tento vynález se zejména týká sloučenin obecnéhovzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinus 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovouskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu se2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, benzoylovou skupinu,která není substituována nebo je substituována atomemhalogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinous 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomyuhlíku, nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která není substituována nebo je substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo znamená benzoylovou skupinu, naftoylovouskupinu, indanoylovou skupinu nebo fluorenoylovou skupinunebo znamená alkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu nebo představujeaminokarbonylovou skupinu, která je substituována alkylovouskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1až 7 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinou, 19 R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,fenylaikylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovéčásti, oykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíkua cykloalkyl-(nižší alkylovou) skupinu se 3 až 6 atomy uhlíkuv cykloalkylové části, X^ a X3 znamenají vždy atom kyslíku -o- nebo kromětoho jsou navzájem nezávislé, a znamenají atom kyslíku -θ'-nebo atom síry -S-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku .·nebo alkylenfenylenalkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíkuv každé alkylenové části, přičemž fenylové kruhy definované výše jsounesubstituovány nebo kromě toho mohou být navzájem nezávisle ;substituovány substituentem zvoleným z atomů halogenu,trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 7 atomyuhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku.

Tento vynález se zvláště týká sloučenin obecnéhovzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kdeskupina vzorce -CO-R^ je umístěna v poloze 2. (ortho)odpovídajícího fenylového kruhu, vzhledem k polozesubstituentu -X^- a skupina vzorce -C(=NH)-NH-R je umístěnav poleze 4 (para) odpovídajícího fenylového kruhu, vzhledem jk substituentu -X3-.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce IA j

ve kterém

20 R znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako jemethoxykarbonylová skupina nebo oktyloxykarbonylováskupina, dále znamená fenylalkoxykarbonylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako jebenzyloxykarbonylová skupina, alkanoylovou skupinu se2 až 5 atomy uhlíku, jako je acetylová skupina,benzoylovou skupinu, která není substituována nebo jesubstituována atomem halogenu, trifluormethylovouskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíkunebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je3,4-dimethoxybenzoylová skupina nebo cykloalkylkarbo-nylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylovéčásti, která není substituována nebo je substituovánaalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je2-isopropyl-5-methylcyklohexylkarbonylová skupina, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo - isopropylová skupina, fenylalkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je benzylováskupina, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomyuhlíku, jako je cyklohexylová skupina, R2, Rg, R4 a Rg, které jsou nezávislé na sobě, znamenají atomvodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru, chlorunebo bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakoje methoxyskupiná, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, jako je methylová skupina, fenylalkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako jebenzyloxyskupina, nebo cyklalkylalkoxyskupinu s 1 až4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině a 3 až 6 atomyuhlíku v cykloalkylové části, jako je cyklohexylmethoxyskupina, 21 Χχ a Χ3 znamenají atom kyslíku -0-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, jako je pentylenová skupina, neboalkylenfenylénalkylenovou skupinu se 2 až 4 atomyuhlíku v každé alkylenové části, jako jel,2-ethylen-l,4-fenylen-l,2-ethylenová skupina, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce IAa jejich farmaceuticky přijatelných soli, kde R znamená atom vodíku,

Rx představuje alkylovou skupinu s l až 4 atomyuhlíku, jako je methylová skupina nebo isopropylová skupina,fenylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, jako je benzylová skupina, nebo cykloalkylovou skupinuse 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklohexylová skupina, R2, R3, R4 a R5, které jsou nezávislé na sobě,znamenají atom vodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru,chloru nebo bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakoje methoxyskupina nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, jako je methylová skupina, Χχ a X3 znamenají atom kyslíku -0- a X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,jako je pentylenová skupina nebo alkylenfenylenalkylenovouskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové části, jakoje l,2-ethylen-l,4-fenylen-l,2-ethylenová skupina.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce IAa jejich farmaceuticky přijatelných soli, kde R znamená alkansulfonylovou skupinu s l až 4 atomyuhlíku, jako je methansulfonylová skupina, ethansulfonylováskupina nebo isopropansulfonylová skupina, fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku 22 v alkanové části, jako je benzylsulfonylová skupina, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, jako jecyklohexansulfonylová skupina, fenylsulfonylovou skupinu nebopředstavuje aminokarbonylovou skupinu, která je substituovánaalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebofenylovou skupinou, R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, jako je methylová skupina nebo isopropylová skupina,fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti,· jako je benzylová skupina, nebo cykloalkylovou skupinuse 3 až 6 atomy uhlíku, jako je cyklohexylová skupina, R2, R3, R4 a R5, které jsou nezávislé na sobě,znamenají atom vodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru,chloru nebo bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakoje methoxyskupina nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, jako je methylová skupina, a X3 znamenají atom kyslíku -0- a X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,jako je pentylenová skupina nebo alkylenfenylénalkylenovouskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé alkylenové části, jakoje 1,2-ethylen-l,4-fenylen-1,2-ethylenová skupina.

Tento vynález se obzvláště týká sloučenin obecnéhovzorce IA a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde • R znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomyuhlíku v alkoxylové části, jako je methoxykarbonylová skupinanebo oktyloxykarbonylová skupina, dále znamená fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je benzyloxykarbonylová skupina,alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, jako jeacetylová skupina, benzoylovou skupinu, která nenísubstituována nebo je substituována atomem halogenu,trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako 23 je 3,4-dimethoxybenzoylová skupina nebo cykloalkylkarbony-lovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části,která není substituována nebo je substituována alkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-isopropyl-5-me-thylcyklohexylkarbonylová skupina, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,jako je methylová skupina nebo isopropylová skupina nebofenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, jako je benzylová skupina, R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, jako je atomfluoru nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jemethoxyskupina, R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jako jeatom fluoru, R4 a R5, které jsou nezávislé na sobě, znamenají atomvodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru nebo alkoxyskupinus l až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, Χχ a X3 znamenají atom kyslíku -0-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,jako je pentylenová skupina.

Tento vynález se obzvláště týká sloučenin obecnéhovzorce IA a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R znamená atom vodíku,

Rx znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,jako je methylová skupina nebo isopropylová skupina nebofenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, jako je benzylová skupina, . R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, jako je atomfluoru nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jemethoxyskupina, R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jako jeatom fluoru, R4 a Rg, které jsou nezávislé na sobě, znamenají atomvodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru nebo alkoxyskupinu 24 s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, Χχ a X3 znamenají atom kyslíku -0-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,jako je pentylenová skupina.

Vynález se dále zvláště týká sloučenin obecného vzorce

ve kterém R znamená atom vodíku, R-j. znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakoje methylová skupina nebo isopropylová skupina, R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakoje methoxyskupina, R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jako je atomfluoru, X^ a X3 znamenají atom kyslíku -0-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, jako je pentylenová skupina, a jejich farmaceuticky přijatelných solí. 25

Tento vynález se dále především týká sloučenin obecného vzorce IB a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R znamená atom vodíku, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo isopropylová skupina, R2 a R3 znamenají navzájem nezávisle atom vodíku neboatom halogenu, jako je atom fluoru, a X3 znamenají atom kyslíku -0-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,jako je pentylenová skupina. Výhodné provedení vynálezu se týká svrchu uvedenýchsloučenin obnecného vzorce IA a obecného vzorce IB, kdealespo%n jeden ze substituentů R2, R3, R4 a R5 znamená atomvodíku. Výhodné jsou výše uvedené sloučeniny, kde Rg znamenáatom vodíku a dále sloučeniny, kde R4 a Rg znamenají atomvodíku. . Vynález se jednotlivě týká nových sloučenin, kteréjsou uvedeny v příkladech a způsobů výroby těchto novýchsloučenin.

Vynález se dále týká způsobů výroby sloučenin podletohoto vynálezu. Výroba sloučenin obecného vzorce I napříkladje charakterizována tím, že se a) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamenáatom vodíku, ve sloučenině obecného vzorce Ha 26 ORi

ve kterém

ZqJ představuje skupinu, která se může převést na skupinuvzorce -C(=NH)-NH-R, nebo sůl této sloučeniny, podrobí reakci vedoucí k převedenísubstituentu Z^ na skupinu vzorce -C(=NH)-NH-R nebo

nebo sůl této sloučeniny podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce Illb

nebo solí této sloučeniny, v kterýchžto vzorcích 27 Z2 znamená skupinu vzorce -X1-X2-Z4 a Z2 znamená -Z5 nebo Z2 znamená -Z5 a Z2 znamená skupinu vzorce ζ5“χ2-χ3-' kde jeden ze substituentů Z4 a Z5 představuje hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu a druhý ze substituentů Z4 a Z5 představuje hydroxyskupinu, merkaptoskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, a pokud ‘je zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I nebo jejísůl vyrobitelná podle výše popsaných způsobů nebo podlezpůsobu jiného, převede na jinou sloučeninu nebo sůl podletohoto vynálezu, volná sloučenina obecného vzorce X,vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na sůl, sůlvyrobitelná způsobem podle vynálezu převede na volnousloučeninu obecného vzorce X nebo na jinou sůl nebo směsisomerů vyrobitelná způsobem podle vynálezu rozštěpía požadovaná sloučenina izoluje.

Soli výchozích sloučenin, které obsahují alespoň jedenbázický střed, například sloučeniny obecného vzorce Ha, jsoupříslušné adiční soli s kyselinami, zatímco soli výchozíchsloučenin, které obsahují kyselou skupinu, jako přítomny jakosoli s bázemi.

Skupina Z1# která se může převést na skupinu vzorce-C(=NH)-NH-R, je například nižší alkoxyiminokarbonylováskupina nebo halogeniminokarbonylová skupina (hal-C(=NH)-,kde hal znamená atom halogenu). 28

Reaktivní esterifikovaná hydroxyskupina (například Z4nebo Z5) je zvláště hydroxyskupina esterifikovaná silnouanorganickou kyselinou nebo organickou sulfonovou kyselinoua znamená například atom halogenu, jako je atom chloru, bromunebo jodu, sulfonyloxyskupinu, jako je hydroxysulfonyloxy-skupina, halogensulfonyloxyskupinu, jako je fluorsulfonyloxyskupina, alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 7atomy uhlíku, která jestliže je žádoucí, je substituovánanapříklad atomem halogenu, jako je methansulfonyloxyskupinanebo trifluormethansulfonyloxyskupina, cykloalkansulfonyloxy-skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklohexansulfonyl-oxyskupina nebo benzensulfonyloxyskupinu, která podle potřebyje substituována, například alkylovou skupinou s 1 až 7 atomyuhlíku nebo atomem halogenu, jako je p-brombenzensulfonyloxy-skupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina.

Reakce popsané ve variantách výrobního procesu výšea dále se provádějí způsoby, které jsou známy jako takové,například v nepřítomnosti nebo při obvyklém provedenív přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla nebo jejichsměsi, přičemž reakce se provádí podle potřeby za chlazení,při teplotě místnosti nebo za zahřívání, například za teplotyv rozmezí od -80 °C až do teploty varu reakčního prostředí,s výhodou za teploty od přibližně -10 do zhruba +180 °Ca pokud je zapotřebí, v uzavřené reakční nádobě za tlaku,v atmosféře inertního plynu a/nebo za bezvodých podmínek.

Způsob a)

Alkoxyiminokarbonylová skupina je napříkladalkoxyiminokarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxylové části, jako je například methoxyiminokarbonylováskupina nebo ethoxyiminokarbonylová skupina. Halogeniminokar-bonylovou skupinou je například chloriminokarbonylová 29 skupina. Výhodně se používají takové sloučeniny obecného vzorceHa, ve kterém Zznamená alkoxyimninokarbonylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako jemethoxyiminokarbonylová skupina nebo ethoxyiminokarbonylováskupina. Reakce se s výhodou provádí tak, že se necháreagovat amoniak a použije se kyseliny, za vznikuodpovídající adiční soli produktu s kyselinou. Jako kyselinyse například používají anorganické kyseliny, jako jsouminerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselinafosforečná nebo kyseliny halogenovodíkové, nebo organickékarboxylové kyseliny, jako jsou alkankarboxylové kyselinys 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části, které napříkladnejsou substituovány nebo jsou substituován halogenem, jakoje například kyselina octová, nebo jako nasycené nebonenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselinaoxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselinamaleinová, kyselina fumarová, kyselina ftalová nebo kyselinatereftalová, stejně jako hydroxykařboxylové kyseliny,například kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselinamléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyselinacitrónová, jakož i aminokyseliny, například kyselinaaspargová, kyselina glutamová nebo kyselina benzoová, neboorganické sulfonové kyseliny, jako alkansulfonové kyselinys 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylsulfonové kyseliny, kterénejsou substituovány nebo jsou subtituovány napříkladhalogenem, jako například kyselina methansulfonová nebokyselina toluensulfonová. Výhodné kyseliny jsou kyselinyhalogenovodíkové, zvláště kyselina chlorovodíková, organickésulfonové kyseliny, zvláště kyselina methansulfonová, nebodikarboxylové kyseliny, zejména kyselina maleinová.

Způsob b) 30 Výhodné se používají takové sloučeniny obecného vzorce lila a Illb, kde Z2 znamená skupinu vzorce -X1-X2-Z4, ve kterém Z4 znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, s výhodou atom halogenu, zvláště atom bromu a Z3 představuje hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu.

Reakce se výhodné provádí v přítomnosti báze.

Vhodné báze jsou například hydroxidy, hydridy, amidy,alkoxidy, uhličitany, trifenylmethylidy, di(nižšíalkyl)amidy, aminoalkylamidy, nižší alkylsilylamidyalkalických kovů, naftalenaminy, nižší alkylaminy, bázickéheterocyklické sloučeniny, hydroxid amonný a takékarbocyklické aminy. Příklady, které je možné uvést, jsouhydroxid sodný, natriumhydrid, natriumamid, methoxid sodný,ethoxid sodný, terč.-butoxid draselný, uhličitan draselný,lithiiumtrifenylmethylid, lithiumdiisopropylamid,kalium-3- (aminopropyl)amid, kalium-bis (trimethylsilyl) amid,dimethylaminonaftalen, diethylamin, triethylamin,ethyldiisopropylamin, N-methylpiperidin, pyridin, benzyl-trimethylamoniumhydroxid, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enDBN) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Výhodnousloučeninou je uhličitan česný. Výchozí sloučeniny se mohou vyrobit způsoby o soběznámými.

Pro výrobu výchozí sloučeniny obecného vzorce Ha senapříklad sloučenina obecného vzorce lib 31 ORj aib) Z2 ve kterém Z2 znamená skupinu vzorce -X1-X2-Z4, kde Z4 znamená s výhodou reaktivní esterifikovanouhydroxyskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce lib

ve kterém Z3 znamená hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu, podle způsobu popsaného jako způsob b).

Jestliže jeden ze substituentů Z2 a Z4 představujereaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, druhý z těchtosubstituentů s výhodou představuje hydroxyskupinu nebomerkaptoskupinu.

Sloučenina obecného vzorce Illb se může získatnapříklad konverzí substituentu Z·^ ve sloučenině obecnéhovzorce líc, ve kterém Z± znamená skupinu, kterou je možné 32 převést na skupinu vzorce -C(-NH)-NH-R podle způsobu, kterýje označen jako způsob a). Sloučeniny obecného vzorce liba líc jsou známé nebo se mohou vyrobit o sobě známýmizpůsoby. Výhodně Z2 znamená skupinu vzorce -X1-X2-Z4, vekterém Z4 znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu,jako je atom chloru nebo atom bromu, a Z3 znamenáhydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu. Odpovídající sloučeninaobecného vzorce líc, ve kterém Z2 znamená skupinu vzorce-X1-X2-Z4 a Z4 znamená reaktivní esterifikovanouhydroxyskupinu,. jako je atom· chloru nebo atom bromu, se můžezískat například reakcí sloučeniny obecného vzorce lid z4-x2-z4 (lid) ve kterém Z4 a X2 mají významy uvedené výše, se sloučeninou obecného vzorce Ile

(He),

XrH s výhodou v přítomnosti báze.

Tento vynález dále zahrnuje libovolné varianty tohotovynálezu, při kterých se meziprodukty dosažitelnév kterémkoli stupni způsobu použijí jako výchozí sloučeninya provedou se zbývající stupně, způsob se přeruší v nějakémstupni, výchozí sloučeniny se tvoří za reakčních podmíneknebo se reakční složky použijí ve formě svých solí neboopticky čistých antipodů. 33

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je možné získat uvedeným způsobem, se mohou převést na jinou sloučeninu podle vynálezu způsobem, který je znám jako takový.

Jestliže R znamená atom vodíku, odpovídajícíamidinoskupina se může N-acylovat odpovídajícím způsobem.Acylace se provádí o sobě známým způsobem za použití vhodnéhoacylačního činidla. Příkladem vhodného acylačního činidla jesloučenina obecného vzorce lila

Ac-Zg (IHa) ve kterém

Ac znamená acylovou skupinu odpovídající substituentu R a

Zg představuje reaktivní aktivovanou hydroxyskupinu. Příslušná hydroxyskupina se může aktivovat napříkladpůsobením silné kyseliny, jako kyseliny halogenovodíkové nebokarboxylové kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebokyseliny bromovodikové, alkankarboxylové kyseliny popřípaděsubstituované například halogenem, alkenkarboxylové kyselinynebo kyseliny obecného vzorce

Ac-OH nebo působením vhodných aktivačních nebo kopulačníchreakčních činidel typu podrobně popsaného dále, zvláště inšitu. Vzorec Ac-Zg může dále představovat aktivovaný ester,kde Zg představuje zvláště kyanmethoxyskupinu, (4)-nitrofenoxyskupinu nebo větším počtem atomů halogenu, 34 například pěti atomy chloru, substituovanou fenoxyskupinu.Aktivační a kopulační reakční činidla, která se mohoupoužívat, jsou zvláště karbodiimidy, jako napříkladΝ,Ν'-dialkylkarbodiimid s 1 až 4 atomy uhlíku v každéalkylové části nebo N,N'-dicykloalkyldiimid s 5 až 7 atomyuhlíku v každé cykloalkylové části, jako je diisopropylkar-bodiimid nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, výhodné zapřídavku aktivačního katalyzátoru, jako je N-hydroxysukcin-imid nebo popřípadě substituovaný, například halogenem,alkylbenzotriazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části,alkoxybenzotriazol s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbornen-2,3--dikarboxamid, dále alkylhalogenformiát s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylové části, například isobutylchloroformiát, vhodnékarbonylové sloučeniny, například Ν,Ν-karbonyldiimidazol,vhodné 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3'-sulfonát nebo 2-terc.-butyl--5-methylisoxazoliumperchlorát, vhodné acylaminosloučeniny,například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinon, nebovhodné fosforylkyanamidy nebo fosforylazídy, napříkladdiethylfosforylkyanamid nebo difenylfosforylazid, dáletrifenylfosfindisulfid nebo 1-alkylhalogenpyridiniumhalo-genidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, napříkladl-methyl-2-chlorpyridiniumjodid. Ζθ s výhodou označuje atomhalogenu, jako atom chloru nebo atom bromu a Ac-O-.

Jestliže sloučeniny obecného vzorce I, IA nebo IBobsahují nenasycené skupiny, jako nižší alkenylové skupiny,tyto skupiny se mohou převést na nasycené skupiny způsobem,který je znám jako takový. Tak například vícenásobné vazby sehydrogenují katalyticky v přítomnosti hydrogenaóníchkatalyzátorů. K tomuto účelu je vhodný například nikl, jakoRaneyův nikl a vzácné kovy nebo deriváty, které je obsahují,například palladium nebo oxid platičitý, které se používajípodle potřeby na nosiči, například uhlíku nebo uhličitanu 35 vápenatém. Hydrogenace se může s výhodou provádět za tlaku odpřibližně 100 kPa do zhruba 10 MPa a za teploty místnostinebo za teploty od -80 do 200 °C, zvláště za teplotyv rozmezí od teploty místnosti do asi 100 °C. Reakce ses výhodou provádí v rozpouštědle, jako ve vodě nebo nižšímalkoholu, například ethanolu, isopropanolu nebo n-butanolu,etheru, například dioxanu, nebo nižší alkankarboxylovékyselině, například kyselině octové.

Tento vynález se také týká některých nových výchozíchsloučenin, způsobů jejich výroby a použití. V závislosti na volbě výchozích sloučenin a způsobů,nové sloučeniny mohou být ve formě jednoho nebo většího počtůisomerů nebo jejich směsí, například jako v podstatě čistégeometrické (cis a trans) isomery, optické isomery (antipody), racemáty nebo jejich směsi. Svrchu uvedenéisomery a jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Výsledné směsi isomerů se mohou dělit na základěfyzikálně chemických rozdílů ve vlastnostech na čistégeometrické nebo optické isomery, diastereoisomerya racemáty, například chromátograficky a/nebo frakčníkrystalizaci.

Libovolné výsledné racemáty konečných sloučenin nebomeziproduktů se mohou štěpit na optické antipody známýmizpůsoby, například dělením jejich diastereomerních solí,získaných s opticky aktivní kyselinou nebo bázi, a uvolněnímopticky aktivní kyselé nebo bázické sloučeniny. Amidin (vekterém R3 představuje atom vodíku) se může tak štěpit na svéoptické antipody například frakční krystalizaci solívzniklých s opticky aktivní kyselinou.

Konečně sloučeniny podle tohoto vynálezu se získávají 36 bud' ve volné formě nebo jako soli těchto sloučenin. S ohledem na úzký vztah mezi volnými sloučeninamia sloučeninami ve formě svých soli, kdekoli se v textu uvádísloučenina, je také zamýšlena její příslušná sůl s podmínkou,že je to možné nebo vhodné za daných okolností. • Sloučeniny včetně jejich solí se mohou také získat veformě svých hydrátů nebo zahrnují jiná rozpouštědla,použitápro jejich krystalizaci.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsouvhodné pro enterální, jako perorální nebo rektální,transdermální a parenterální podání savcům včetně člověka,k antagonizaci receptorů LTB4 a pro ošetřování stavu nebopříznaku, které odpovídají na selektivní receptoryantagonizmu LTB4 a zahrnují účinné množství farmakologickyúčinné sloučeniny podle tohoto vynálezu, která je buď samotnánebo v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnounosnou látkou (nosičem).

Nové farmaceutické prostředky obsahují od přibližně10 do zhruba 80 %, s výhodou od přibližně 20 do zhruba 60 %účinné sloučeniny. Příklady farmaceutických prostředků podletohoto vynálezu pro enterální nebo parenterální podánízahrnují formy jednotkových dávek, jako jsou povlečenétablety, tablety, kapsle nebo čípky, jakož i ampule. Tytoprostředky se připravují o sobě známým způsobem, například zapoužití obvyklých mísících, granulačních, povlékacích,rozpouštěcich nebo lyofilizačních postupů. Tak faramaceuticképrostředky pro perorální podání se mohou získat kombinacíúčinné látky s tuhými excipienty, která se po promíchánípříslušně granuluje a směs, která se získala, se podlepotřeby zpracuje po přidáni vhodných pomocných prostředků nasměs nebo granulát vhodný pro tablety nebo jádra povlečených 37 tablet.

Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezujsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředkůzahrnujících účinné množství této sloučeniny současně nebo vesměsi s excipienty nebo nosnými látkami vhodnými buď proenterální nebo parenterální podání. Výhodné jsou tabletya želatinové kapsle zahrnující účinnou látku společné s a) ředidly, například laktózou, dextrózou, sacharózou,mannitolem, sorbitolem, celulózou a/nebo glycerinem, b) ' mazadly, například oxidem křemičitým, mastkem,kyselinou stearovou a její hořeónatou nebo vápenatou solía/nebo polyethylenglykolem, pro tablety také c) pojivý, například křemičitanem hořečnato hlinitým,škrobovou pastou, želatinou, tragantem, methylcelulózou,natriumkarboxymethylcelulózou a nebo polyvinylpyrrolidonem,jestliže je zapotřebí d) látkami napomáhajícími rozpadu, například škroby,agarem, kyselinou alginovou nebo její sodnou solí nebošumivými směsemi a/nebo e) absorbčními látkami, barvivý, chuťovými korigenciia sladidly.

Prostředky pro injekce jsou s výhodou vodné isotonickéroztoky nebo suspenze. Čípky se výhodně připravují z mastnýchemulzí nebo suspenzí. Tyto postředky se mohou sterilizovata/nebo obsahují pomocné látky, jako jsou konzervačníprostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgační prostředky, látky napomáhající rozpouštění, soli regulujícíosmotický tlak a/nebo pufry. Jádra povlečených tablet seopatřují vhodnými, popřípadě enterálními povlaky, za použitímimo jiné koncentrovaných roztoků cukru, které podle potřebyobsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon,polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky laků ve 38 vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědelnebo pro přípravu enterálních povlaků, roztoků vhodnýchcelulózových produktů, jako je acetylftalát celulózy neboftalát hydroxypropylmethylcelulózy. K tabletám nebo povlakůmpovlečených tablet se mohou přidávat barviva nebo pigmenty,například k rozpoznání nebo označení různých dávek účinnésloučeniny. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovatjiné terapeuticky cenné látky. Takové prostředky sepřipravují obvyklými mísícími, granulačními nebo povlékacímizpůsoby a obsahují přibližně od 0,1 do 75 %, s výhodoupřibližné od 1 do 50 % účinné látky.

Vhodné prostředky pro transdermální aplikaci obsahujíúčinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu s nosnoulátkou. Výhodnými nosnými látkami jsou farmaceutickypřijatelná rozpouštědla vhodná k absorbci, která napomáhajíprůchodu účinné látky pokožkou pacienta. Obvykle soupravy protransdermální použití jsou ve formě bandáže obsahující prvekvýztuže, zásobník obsahující sloučeninu, podle potřebys nosnými látkami, popřípadě zařízení pro ovládání přepážkyk uvolňováni sloučeniny na pokožku pacienta řízenou a předemstanovenou rychlostí po prodloužené časové období a prvekk připevnění zařízení na pokožku.

Ve spojení s jinými účinnými látkami se sloučeninapodle tohoto vynálezu může podávat bud' současně, před nebo popodání jiné účinné látky, a to bud' odděleně stejnou neboodlišnou cestou podání nebo dohromady ve stejném farmaceutic-kém prostředku.

Tento vynález se dále týká způsobu ošetřování stavůa příznaků, které odpovídají na selektivní receptoryantagonismu LTB4, jako je reumatoidní arthritida, zánětlivéonemocnění střev, psoriasa, gastropatie vyvolaná nesteroidnímprotizánětlivým léčivem, ARDS, infart myokardu, alergická ♦ 39 rinitida, neutropenie vyvolané hemodialýzou a latentní fázeastmatu. Dávka podávané účinné látky je závislá na druhuteplokrevného živočicha (savce), jeho tělesné hmotnosti, věkua individuálním stavu a na formě podání. Dávková jednotka properorální podání savci o tělesné hmotnosti okolo 70 kg můžeobsahovat například od přibližně 1 do zhruba 1000 mg/kgúčinné látky za den. Příklady provedeni vynálezu Dále uvedené příklady jsou určeny k ilustraci tohotovynálezu a nemohou být považovány za jeho omezeni. Teploty seuvádějí ve stupních celsia. Jestliže není uvedeno jinak,všechna odpařování se provádějí za sníženého tlaku, s výhodouza tlaku přibližně od 1995 do 13 300 Pa. Struktura konečnýchsloučenin, meziproduktů a výchozích látek je potvrzenastandardními analytickými metodami, například mikroanalýzoua spektroskopickým stanovením (například hmotnostnímspektrem, infračervenou analýzou nebo NMR spektrálníanalýzou). Používané zkratky odpovídají zkratkám obvyklýmv oboru. Přiklad 1

Suspenzí 9,3 g (23,6 mmol) hydrochloriduethyl- [ 4-/5- (2-methoxyfenoxy) pentyloxy/benzenkarboximidoátu ]ve 230 ml studeného ethanolu se na ledové lázni probubláváplynný amoniak po dobu 15 minut. Výsledný roztok se míchá zateploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří zasníženého tlaku a odparek se rozpustí v methanolu, přidá seekvivalentní množství kyseliny methansulfonové a roztok sezředí velkým objemem etheru. Vyrobená surová sůl serekrystalije z ethanolu. Získá se monomethansulfonát 40 - 4-/5-(2-methoxyfenoxy) pentyloxy/benzenkarboximidamidu, kterýmá teplotu tání 115 až 117 °C.

NH

OCH3

Podobně se vyrobí hydrochlorid, který má teplotu tání89 až 90 °C a maleát, který má teplotu tání 163 až 165 °C. Výchozí sloučenina se může vyrobit například takto: K roztoku 16,9 g (135 mmol) p-kyanfenylu ve 169 mldimethylamidu (DMF), ochlazenému na ledové lázni, se počástech přidá 6,5 g (135 mmol) natriumhydridu (50% disperzev oleji). Reakčni směs se míchá a nechá se ohřát na teplotumístnosti. V míchání se za teploty místnosti pokračuje, dokudse nezjistí, že ustal další vývoj vodíku. Získaný roztok sepotom ochladí na ledové lázni a přidá roztok 25 g (135 mmol)l-brom-5-chlorpentanu v 84 ml dimethylformamidu. Reakčni směsse nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 18 hodin.Reakčni směs se potom vylije na vodu a výsledná pevná látkase odfiltruje a vysuší. Získá se tak 4-(5-chlorpentyloxy)-benzonitril, který má teplotu tání 52 až 54 °C. K roztoku 32,7 g (146 mmol),4-(5-chlorpentyloxy)-benzonitrilu ve 350 ml acetonu se přidá 38,3 g (150 mmol)jodidu sodného ve 230 ml acetonu. Reakčni směs se vaří podzpětným chladičem a míchá přes noc. Aceton se odpaří zasníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi vodu a ether.Etherová vrstva se vysuší, filtruje a odpaří. Získá se4-(5-jodpentyloxy)benzonitril, která má teplotu tání 51 až 41 54 °C. K roztoku 5,1 g (41 mmol) guajakolu ve 41 mldimethylformamidu, ochlazenému na ledové lázni, se po částechpřidá 20 g (41 mmol) natriumhydridu (50% disperze v oleji).Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá,dokud se nezjistí, že ustal další vývoj vodíku. Získanýroztok se potom opět ochladí na ledové lázni a přidá roztok13 g (41 mmol) 4-(5-jodpentyloxy)benzonitrilu v 82 mldimethylformamidu. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotumístnosti a míchá po dobu 18 hodin. Reakčni směs se potomvylije na vodu a výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší.Získá se tak 4-/5-(2-methoxyfenoxy)pentyloxy/benzonitril,který má teplotu tání 61 až 63 °C.

Roztokem 11,8 g (38 mmol) 4-/5-(2-methoxyfenoxy)-pentyloxy/benzonitrilu ve směsi 161 ml methylenchloridua 6,8 ml ethanolu se probublává plynný chlorovodík po dobu15 minut. Reakčni směs se potom míchá za teploty místnosti podobu 6 dní. Rozupouštědla se odpaří za sníženého tlakua odparek se trituruje s etherem. Dostane se hydrochloridethyl-[ 4-/5-( 2-methoxyfenoxy )pentyloxy/benzenkarboximidoátu],který má teplotu tání 114 až 116 °C. Příklad 2

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1, se mohouvyrobit tyto sloučeniny: monomethansulfonát 4-/5-(2,3-dimethoxyfenoxy)-pentyloxy/benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 163až 165 °C, monomethansulfonát 4-/5-(2,6-dimethoxyfenoxy)-pentyloxy/benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 123 42 až 126 °C, monomethansulfonát 4-[5-/2-(1-methylethoxy)fenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 102 až107 °C, monomethansulfonát 4-[5-/2-(fenylmethoxy)fenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 116 až123 °C, ' monomethansulfonát 4-[5-/2-ethoxyfenoxy/pentyloxy]-benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 128 až 129 °C, monomethansulfonát 4-[5-/2-hexyloxyfenoxy/pentyloxy]-benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 129 až 130 °C, 4 monomethansulfonát 4-[5-/5-fluor-2-methoxyfenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 130až 131 °C, monomethansulfonát 4-[5-/4,5-difluor-2-methoxyfen-oxy/pentyloxy] benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání140 až 142 °C, monomethansulfonát 4-[5-/4,5-difluor-2-(l-methyl-ethoxýjfenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který máteplotu tání 136 až 137 °C, monomethansulfonát 3-methoxy-4-[5-/2-methoxyfenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 140°C, monomethansulf onát 3-fluor-4-[5-/2-methoxyfenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 130°C, - 43 - monomethansulfonát 3,5-dichlor-4-[5-/2-methoxyfenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 124 až126 °C, monomethansulfonát 3-chlor-4-[5-/2-methoxyfenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 148 až149,5 °C, monomethansulfonát 2-fluor-4-[5-/2-(1-methylethoxy)-fenoxy/pentyloxy] benzenkarboximidamidu, který má teplotu táni142 až 144 °C, monomethansulfonát 4-[4-/2-methoxyfenoxy/butoxy]-benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 139 až 140 °C, monome thansulf onát 4-[6-/2-methóxyfenoxy/hexyloxy]-benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 147 až 148 °C, monomethansulf onát 4-[2-/(2-methoxyfenoxy)methyl/-fenylmethoxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu táni 182až 185 °C, monomethansulfonát 4-[5-/5-fluor-2-(1-methylethoxy)-fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání94 až 96 °c, monomethansulfonát 4-[5-/4-fluor-2-methoxyfenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 129 až131 °C, monomethansulfonát 4-[5-/4-fluor-2-(1-methylethoxy)-fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání124 až 127 °C a 44 hydrochlorid 4-[5-/4-(1,1, 3,3-tetramethylbutyl)-2--methdxyfenoxy/pentyloxy ] benzenkarboximidamidu. Příklad 3

Na míchaný roztok 320 mg (0,71 mmol) ethyl--4—/5—(2-fenylmethoxy) f enoxy/pentyloxy ]benzenkarbox-imidoátu] v 8 ml bezvodého ethanolu, o teplotě 0 °C, sev tlakové trubici působí bezvodým amoniakem během 15 minut.Tlaková trubice se uzavře a zahřeje na teplotu 100 °C na dobu45 minut. Po ochlazení se reakční směs odpaří za sníženéhotlaku, odparek se rozpouští v methanolu, k roztoku se přidákyselina methansulfonová a roztok se zředí velkým objememetheru. Vyrobená surová sůl se rekrystaluje z ethanolu. Získáse monomethansulfonát 4-[5-/(2-fenylmethoxy)fenoxy/pentyl-oxy Jbenzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 116 až 123°C. Výchozí látka, ethyl-4-/5-(2-fenylmethoxy)fenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidoát], se může vyrobit napříkladtakto:

Na míchaný roztok 50,7 g (426 mmol) 4-hydroxybenzo-nitrilu v 1400 ml dichlormethanu a 75 ml bezvodého ethanoluse působí 110 g bezvodého plynného chlorovodíku během 90minut. Roztok se míchá za teploty místnost po dobu 64 hodin,výsledná pevná látka se zachytí a promyje vždy 500 mldiethyletheru a dvakrát vždy 1000 ml ethylacetátu. Zbývajícípevná látka o hmotnosti 60,4 g se rozpustí v 1200 ml vodya zbývající pevný podíl se odfiltruje. K filtrátu se přidároztok 12,57 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody. Výslednápevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Dostane se takethyl-[4-hydroxybenzenkarboximidoát]. Míchaný roztok 32,0 g (194 mmol) ethyl-[4-hydroxy- 45 benzenkarboximidoátu] ve 250 ml bezvodého N,N-dimethylform-amidu se uvede do styku s 75,7 g (232 mmol) uhličitanučesného a 89,1 g (387 mmol) 1,5-dibrompentanu a vše sezahřívá na teplotu 70 °C po dobu 90 minut. Po ochlazení nateplotu místnosti se reakčni sraés filtruje a výsledný filtrátse odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 85,7 g žlutéhooleje, který se čistí chromátograficky na 850 g silikagelu zapoužití směsi 10 až 60 % ethylacetátu a hexanů, jako elučníhočinidla. Ve formě bezbarvého oleje se dostaneethyl-( 4-(5-brompentyloxy )benzenkarboximidoát].

Na míchaný roztok 200 mg (1 mmol) 2-fenylmethoxy-fenolu v 5 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se působí 330mg (1 mmol) uhličitanu česného a 300 mg (1 mmol) ethyl- [ 4—(5-brompentyloxy) benzenkarboximidoátu ] a reakčnisměs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Reakčnisměs se poté vylije na vodu a pevná látka se odfiltrujea vysuší za sníženého tlaku. Dostane se ethyl-(4-[5-/(2-fe-nylmethoxy)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidoát], který máteplotu tání 77 až 79 °C. Příklad 4

Obdobným způsobem jako je popsán v příkladě 3 semohou vyrobit tyto sloučeniny: monohydrochlorid 4- [ 5-/(2-methoxy-4-(1-methylethoxy) -f enoxy)/pentyloxy ] benzenkarboximidamidu, monohydrochlorid 4-[5-/(2-methoxy-4-(fenylmethoxy)-f enoxy) /pentyloxy ] benzenkarboximidamidu, monohydrochlorid 4-[5-/4-(cyklohexylmethoxy)-2--methoxyfenoxy/pentyloxy ] benzenkarboximidamidu, 46 monohydrochlorid 4-[ 5-/2-methoxy-4-( 2-methylpropoxy )·-f enoxy) /pentyloxy ] benzenkarboximidamidu, monomethansulfonát 4-[5-/2-methoxy-5-methylfenoxy/-pentyloxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 136 až138 °C, monohydrochlorid 4-[5-/4-brom-2-methoxyfenoxy/pentyl-oxy ]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 85 až 86 °C, monomethansulfonát 4-[5-/(2-methoxyfenyl)thio/pentyl-oxy]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 125 až 127°C a monomethansulfonát 4-[/5-( 2-methoxyfenoxy)pentyloxy/-thio]benzenkarboximidamidu, který má teplotu tání 95 až 98°C. Přiklad 5 a) Způsob výroby 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 20 mg .účinné látky, například monomethansulfonátu 4-[5-/2--methoxyf enoxy/pentyloxy ] benzemkarboximidamidu: účinná látka laktóza kukuřičný škrobpolyethylenglykol 6000stearát hořečnatýpurifikovaná voda

Způsob výroby: 200,0 g2535,00 g 125,00 g150,00 g 40,00 gdle potřeby Všechny práškové látky se protlučou sítem s velikostiotvorů 0,6 mm. Účinná látka, laktóza, stearát hořečnatý - 47 a polovina škrobu se smíchají ve vhodném mísiči. Druhápolovina škrobu se suspenduje v 65 ml vody a suspenze sepřidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 250 ml vody.Vzniklá pasta se přidá k práškovým látkám, které jsougranulovány podle potřeby s dodatečným množstvím vody.Granulát se suší za teploty 35 °C přes noc, protluče sítems velikostí otvorů 1,2 mm a lisuje do tablet, za použitivypouklého razniku opatřeného nahoře zářezem.

Analogicky se vyrobí tablety obsahující asi 10 až 100mg jedné z jiných sloučenin, které jsou zde popsánya obsaženy v příkladech. b) Výroba 1000 kapslí, z nichž každá obsahuje 40 mgúčinné látky, jako například monomethansulfonátu 4-[5-/2--methoxyfenoxy/pentyloxy] benzemkarboximidamidu: účinná látka 40,00 g laktóza 177,00 g modifikovaný škrob 80,00 g stearát hořečnatý 3,00 g

Způsob výroby: Všechny práškové látky se protlučou sítem s velikostiotvorů 0,6 mm. Účinná látka se vnese do vhodného mísícíhozařízení a míchá nejprve se stearátem hořečnatým a potoms laktózou a škrobem, dokud se nedosáhne homogenního stavu.Tvrdé želatinové kapsle č. 2 se plní 300 mg získané směsi, zapoužiti zařízení pro plněné kapslí.

Analogicky se vyrobí kapsle obsahující asi 10 až 100mg jiných sloučenin, které jsou zde popsány a obsaženy vpříkladech.

Claims

48 1>ť PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I NH

ΑΛ3Γ90Α23ΐγΝΛΛ 0tíd avyn z 6 1Λ i l íT;·’'· 8 L ?, η 0 která je ve kterém R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu odvozena od organického derivátu kyseliny uhličité,organické karboxylové kyseliny, sulfonové kyselinynebo karbamové kyseliny, Rx znamená substituent vybraný z alifatické uhlovodíkové skupiny, aralifatické uhlovodíkové skupiny acykloalifatické uhlovodíkové skupiny, X-L a X3, které jsou navzájem nezávislé, znamenají atomkyslíku -O- nebo atom síry -S- a X2 znamená dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, . která je popřípadě přerušena aromatickou skupinou, přičemž fenylové kruhy v obecném vzorci I mohou být, navzájemnezávisle, dále substituovány alespoň jedním substituentemzvoleným z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny,alifatické uhlovodíkové skupiny, hydroxyskupiny a hydroxyskupiny, která je etherifikována alifatickým, 49 aralifatickým nebo cykloalifatickým alkoholem nebo která je·esterifikována alifatickou nebo aralifatickou karboxylovoukyselinou, přičemž arylová skupina definovaná výše může být, navzájemnezávisle, dále substituována alespoň jedním substituentemzvoleným z atomů halogenu, trifluormethylové skupiny,alifatické uhlovodíkové skupiny, hydroxyskupiny a hydroxyskupiny, která je etherifikována alifatickým,aralifatickým nebo cykloalifatickým alkoholem nebo která jeesterifikována alifatickou nebo aralifatickou karboxylovoukyselinou, přičemž cykloalifatická uhlovodíková skupina může býtsubstituována alifatickou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
2. Sloučenina podle nároku 1, kdeR znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkenyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíkuv alkenylové části, z nichž každá je nesubstituovaná nebosubstituovaná fenylovou skupinou, naftylovou skupinou,indanylovou skupinou nebo fluorenylovou skupinou, neboznamená cykloalkoxykarbonylovou skupinu se 3 až 7 atomyuhlíku v cykloalkoxylové části, která není substituována neboje monosubstituována nebo polysubstituována nižší alkylovouskupinou, nebo znamená nižší alkanoylovou skupinu,fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, benzoylovou skupinu,naftoylovou skupinu, indanoylovou skupinu nebo fluorenoylovouskupinu nebo znamená alkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomyuhlíku, fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíkuv alkanové části, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu nebo představuje 50 aminokarbonylovou skupinu, která je substituována nižšíalkylovou skupinou, fenyl-(nižší alkylovou) skupinou nebofenylovou skupinou, R-j- znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovouskupinu, nižší alkinylovou skupinu, fenyl-(nižší alkylovou)skupinu, fenyl-(nižší alkenylovou) skupinu, fenyl-(nižšíalkinylovou) skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomyuhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,cykloalkyl-(nižší alkylovou) skupinu se 3 až 7 atomy uhlíkuv cykloalkylové části nebo cykloalkenyl-(nižší alkylovou)skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části, X^ a X3, které jsou navzájem nezávislé, znamenají atomkyslíku nebo atom siry, X2 znamená nižší alkylenovou skupinu, nižšíalkylen-fenylen-(nižší alkylenovou) skupinu nebo nižšíalkylen-naftylen-(nižší alkylenovou) skupinu, přičemž fenylové kruhy v obecném vzorci I mohou být,navzájem nezávisle, dále substituovány alespoň jednímsubstituentem zvoleným z atomů halogenu, trifluormethylovéskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny,nižší alkinylové skupiny, hydroxyskupiny, nižšíalkoxyskupiny, nižší alkenyloxyskupiny, fenyl-(nižšíalkoxyskupiny), nižší alkanoyloxyskupiny, nižšíalkenoyloxyskupiny a fenyl-(nižší alkanoyloxyskupiny), přičemž aromatické skupiny definované výše mohou být,navzájem nezávisle, substituovány alespoň jednímsubstituentem zvoleným z atomů halogenu, trifluormethylovéskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny,nižší alkinylové skupiny, hydroxyskupiny, nižšíalkoxyskupiny, nižší alkenyloxyskupiny, fenyl-(nižšíalkoxyskupiny), cyklohexyl-(nižší alkoxyskupiny), nižšíalkanoyloxyskupiny, nižší alkenoyloxyskupiny a fenyl-(nižšíalkanoyloxyskupiny), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. - 51
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinus l až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovouskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu se2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, benzoylovou skupinu,která není substituována nebo- je substituována atomemhalogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinous l až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s l až 7 atomyuhlíku, nebo znamená cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která není substituována nebo je substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo znamená benzoylovou skupinu, naftoylovouskupinu, indanoylovou skupinu nebo fluorenoylovou skupinunebo znamená alkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu nebo představujeaminokarbonylovou skupinu, která je substituována alkylovouskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1až 7 atomy uhlíku v alkylove části nebo fenylovou skupinou, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,fenylalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovéčásti nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, • Xx a X3 znamenají vždy atom kyslíku -o- nebo kromětoho jsou navzájem nezávislé, a znamenají atom kyslíku -0-nebo atom síry -S-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíkunebo alkylenfenylenalkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíkuv každé alkylenové části, přičemž fenylové kruhy vymezené výše jsounesubstituovány nebo kromě toho mohou být navzájem nezávislesubstituovány alespoň jedním substituentem zvoleným z atomůhalogenu, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až7 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina vzorce -CO-R-j. je umístěna v poloze 2 (ortho)odpovídajícího fenylového kruhu, vzhledem k polozesubstituentu -Χχ- a skupina vzorce -C(=NH)-NH-R je umístěnav poloze 4 (para) odpovídajícího fenylového kruhu, vzhledemk substituentu -X3-, nebo jde o farmaceuticky přijatelnou sůl této slouče-niny .
5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IA

(IA) ve kterém R znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 5atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která nenísubstituována nebo jě substituována atomem halogenu, • trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomyuhlíku nebo cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6atomy uhlíku v cykloalkylové části, která nenísubstituována nebo je substituována alkylovou skupinous 1 až 4 atomy uhlíku, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku - 53 - v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, R2, R3, R4 a Rg, které jsou nezávislé na sobě, znamenají atomvodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X-£ a X3 znamenají atom kyslíku -0-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, nebo alkylenfenylenalkylenovou skupinu se 2 až 4 atomyuhlíku v každé alkylenové části, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Sloučenina obecného vzorce IA podle nároku 5, kdeR-j_ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částinebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, R2, R3, R4 a Rg, které jsou na sobě nezávislé,znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X^ a X3 znamenají atom kyslíku -O- a X2 představuje alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomyuhlíku nebo alkylenfenylenalkylenovou skupinu se 2 až 4 atomyuhlíku v každé alkylenové části, a její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Sloučenina obecného vzorce IA podle nároku 5, kde R znamená alkansulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkansulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkanové části, cykloalkansulfonylovou skupinu se 3 až 7atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, která je substituována alkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou s 1 54 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinou,. R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, R2, R3, R4 a Rg, které jsou nezávislé na sobě,znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X^ a X3 znamenají atom kyslíku -0- a X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíkunebo alkylénfenylenalkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíkuv každé alkylenové části, a její farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Sloučenina obecného vzorce IA podle nároku 5, kde R znamená atom vodíku, Rj_ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylové části, R2 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku, R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, R4 a R5, které jsou nezávislé na sobě, znamenajíatom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, a X3 znamenají atom kyslíku -0- a X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,a její farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde R4 a R5 znamenajíatom vodíku.
10. Sloučenina obecného vzorce IA podle nároku 5, kde R znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkoxykarbonylovou skupinu 55 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovouskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, kteránení substituována nebo je substituována atomem halogenu,trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebocykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíkuv cykloalkylové části, která není substituována nebo jesubstituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, R-^ znamená alkylovou. skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, R2 znamená atom vodíku, atom halogenu neboalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, R4 a Rg, které jsou nezávislé na sobě, znamenají atomvodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, Xj^ a X3 znamenají atom kyslíku -0-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíkunebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce IB

ve kterém R znamená atom vodíku, znamená alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, 56 R2 a R3, které jsou nezávislé na sobě, znamenají atom vodíkunebo atom halogenu, Χχ a X3 znamenají atom kyslíku -0-, X2 znamená alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, a její farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-[5-(2--methoxyfenoxy) pentyloxy] benzenkarboximidamid nebo jeho far-maceuticky přijatelná sůl.
13. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-[5-(5--f luor- 2-methoxyfenoxy) pentyloxy ] benzenkarboximidamid nebojeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-[5-(4,5--difluor-2-methóxyfenoxy)pentyloxy]benzenkarboximidamid nebojeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-[5-(2,6--dimethoxyfenoxy) pentyloxy ] benzenkarboximidamid nebo jehofarmaceuticky přijatelná sůl.
16. Sloučenina podle nároku 5, kterou je 4-[5-/2-(fe-nylmethoxy)fenoxy/pentyloxy]benzenkarboximidamid nebo jehofarmaceuticky přijatelná sůl.
17. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podlenároku 1 a pokud R představuje atom vodíku, jejich farmaceu-ticky přijatelných solí, vyznačující se tímže se a) sloučenina obecného vzorce Ha

ve kterém představuje skupinu, která se může převést na skupinuvzorce -C(=NH)-NH-R, podrobí reakci vedoucí k převedeni substituentu Z·^ na skupinuvzorce -C(=NH)-NH-R nebo b) sloučenina obecného vzorce lila

nebo sůl této sloučeniny podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce Illb NH N

NH-R (Hlb) nebo solí této sloučeniny, 58 v kterýchžto vzorcích Z2 znamená skupinu vzorce -X1-X2~Z4 a Z3 znamená -Z5 nebo Z2 znamená -Z5 a Z3 znamená skupinu vzorce z5-x2—X3~' kde jeden ze substituentů Z4 a Z5 představuje hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu a druhý ze substituentů Z4 a Z5 představuje hydroxyskupinu, merkaptoskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, a pokud je zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I nebo jejísůl vyrobitelná podle výše popsaných způsobů nebo podlezpůsobu jiného, převede na jinou sloučeninu nebo sůl podletohoto vynálezu, volná sloučenina obecného vzorce I,vyrobitelná způsobem podle vynálezu, převede na sůl, sůlvyrobitelná způsobem podle vynálezu převede na volnousloučeninu obecného vzorce I nebo na jinou sůl nebo směsisomerů vyrobitelná způsobem podle vynálezu rozštěpía požadovaná sloučenina izoluje.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačujícíse t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podlenároku 1 a obvyklé nosné látky.
19. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1nebo jejich solí a obvyklých nosných látek pro výrobufarmaceutických prostředků.
20. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku l nebo - 59 - její soli k použití při způsobu terapeutického ošetřování lidského nebo zvířecího těla.
21. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebojejich soli k použití jako antagonisty LTB4 na lidské PMN.
22. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku1 k ošetřování reumatoidni arthritidy, zánětlivého onemocněnístřev, psoriasy, gastropatie vyvolané nesteroidním protizánětlivým léčivem, ARDS-^příznaků respiračnich obtížídospělých^, infartu myokardu, alergické rinitidy, neutropenievyvolané hemodialýzou a latentni fáze astmatu.
23. Farmaceutický prostředek vhodný pro antagonizaciLTB4 rerceptorů u savců, vyznačující se tím,že obsahuje účinné, LTB4 receptory antagonizující množstvísloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnésoli a nosné látky.