CS126792A3 - Indoline hydrochloride salts, process of their preparation and apharmaceutical composition containing said salts - Google Patents

Description

706^4/

JT > o O · '-' m >c l~-c m

N -< c. X> . Ú2.

Indolinhydrochloridové soli, způsob jejich přípravy a farmaceu-tické kompozice tyto soli obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceuticky použitelných indolinhydro-chloridových solí, způsobu jejich přípravy, farmaceutickýchkompozic, které tyto soli obsahují jako účinnou látku a jejichpoužití jako léčiv.

Dosavadní stav techniky V patentu US 4 622 336 je popsán 3,3-dimethyl-6-ethoxy-indolin (dále bude tato sloučenina uváděna jako sloučenina I). V tomto patentovém spisu je popsán způsob přípravy sloučeninyI ve formě její hydrobromidové soli a její účinek při artriti-dovém testu a Randall-Selittově testu u krys. Sloučenina Ive formě jejího methansulfonátu byla rovněž popsána v Life Scien-ces, 43, 905-912 (1988).

Kydrobromidová i methansulfonátová sůl sloučeniny I sepřipraví ze sloučeniny I ve formě volné báze. Nicméně slouče-nina I ve formě volné báze je méně stabilní než odpovídajícíhydrobromid nebo methansulfonát; sloučenina I ve formě volnébáze je například náchylná k oxidaci, což ztěžuje přípravujejích solí ve velkém měřítku.

Nyní bylo nově zjištěno, že sloučenina I ve formě hydro-chloridové soli má obzvláště výhodné vlastnosti, zejména po-kud jde o její chemickou přípravu.

Podstata vynálezu

Zejména bylo zjištěno, že hydrochloriaová sůl sloučeni-ny I může existovat ve formě různých krystalických modifikací.Bylo identifikováno alespoň 6 polymorfních nebo pseudopolymorf-ních modifikací. Tyto modifikace jsou označeny jako modifikace 2 A, B, C, D, E a F. Do rozsahu vynálezu spadají různé krysta-lické modifikace hydrochloridu sloučeniny I ve v podstatěčisté formě, jakož i v nydrátové formě nebo jejich směsi.

Modifikace A a C jsou bezvodými formami. Modifikace Ea F jsou monohydráty.

Modifikace A je formou, která je termodynamicky stabilnípři okolní teplotě. Tato forma je rovněž odolná proti mecha-nickému namáhání. Modifikace C je formou, která je termodyna-micky stabilní při vyšších teplotách, například při teplotě120 až 150 °C (enantiotropie mezi A a C). Forma C může býtzískána zahřátím formy A na teplotu 120 až 130 °C. Modifika-ce C může být převedena na modifikaci A mechanickým namáháním,například mletím. Směs formy A a C v poměru 1:1 může být pře-vedena na čistou formu A udržováním uvedené směsi po dobujednoho dne při 0 C nebo 25 C v nepřítomnosti jakéhokolivnamáhání. Teplota tání formy C = 146 °C.

Modifikace E se získá inkubací formy A při relativnívlhkosti vyšší než 65 %. Tato forma může být převedena načistou formu A za mírných podmínek sušení (1 den za vakua přiteplotě 50 °C). Teplota tání = 82 °C.

Modifikace F může být získána krystalizací formy A vevodném roztoku.

Za účelem identifikace modifikací A a C jsou v následu-jících tabulkách I a II uvedena jejich rentgenová práškovádifrakční data. Připojené obrázky 1 a 2 představují rentgeno-vé práškové difrakční diagramy těchto modifikací, ze kterýchbyla získána data uvedená v tabulkách I a II. Uvedené difrakč-ní diagramy byly získány za použití práškového difraktometruXDS 2000 (Scintag lne.) a záření CuKalfa, lambda=0,154060 nm. - 3 -

Tabulka I

Modifikace A

Číslo píku hodnota d(nm) 1/11 5 0,5885 100 11 0,3633 46 3 0,7237 33 4 0,5954 32 2 0,7996 24 13 0,3534 21 8 0,5062 19 10 0,4124 18 9 0,4541 14 21 0,2744 13 12 0,3562 9 Tabulka II Modifikace C Číslo píku hodnota d(nm) 1/I1 2 0,6967 100 8 0,4503 47 1 1,0415 31 15 0,3527 31 4

Tabulka II(pokračování) w 0,4228 28 9 0,4340 23 11 0,4024 20 17 0,3155 18 18 0,3011 14 5 0,5022 12 7 0,4543 11 4 0,6260 11 6 0,4834 10

Modifikace A a C jsou výhodnými modifikacemi. Obzvláště výhod-ný je hydrochlorid sloučeniny I ve formě A.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy hvdrcchlo-ridu sloučeniny I, jehož podstata spočívá v tom, že se slouče-nina obecného vzorce II

ve kterém Z znamená ochrannou skupinu, etherifikuje, načežse odstraní ochranná skupina Z v přítomnosti kyseliny chloro-vodíkové. Příklady vhodných ochranných skupinu Z ve sloučenině 5 obecného vzorce II zahrnují acylové skupiny, jakými jsou na-příklad alkanoylová skupina se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebobenzoylová skupina, výhodně acetylová skupina.

První stupeň způsobu podle vynálezu zahrnuje etherifi-kaci hydroxylové skupiny v poloze 6. Taco eťnerifikace může býtprovedena způsobem, který je analogický s některou ze známýchalkylačních metod, například použitím ethylačního činidla, ja-kým je například dieťnylsulf át nebo dieťhylkarbonát. Výhodnýmethylačním činidlem je diethylsulfát. Tato reakce může být výhodně provedena v alkalické oblasti pH, například při pH od 10do 13, vhodně při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného okol-ní teplotou a teplotou 60 °C. Výhodně může být použito inertnírozpouštědlo nebo ředidlo, iakvm ie naoříklad hexan nebo heotan.

Odstranění ochranné skupiny může být provedeno v přítom-nosti kyseliny chlorovodíkové ve vodě. S výhodou se však ochran-ná skupina Z odstraní za v podstatě bezvodých podmínek.

Podle výhodného proveobecného vzorce III vynálezu se na sloučeninu

(III) ve kterém Z má výše uvedený význam, působí plynným chlorovodíkemvýhodně za v podstatě bezvodých podmínek. Tato reakce může býtprovedena v rozpouštědle, jakým je například alkohol jako me-thanol, ethanol, propanol nebo butanol, výhodně methanol nebopropanol. Tato reakce může být vhodně převedena při teplotě 6 z teplotního rozmezí vymezeného okolní teplotou až teplotou nižší než teplota varu použitého rozpouštědla.

Reakce se výhodně provádí v nepřítomnosti jakéhokolivvnějšího přídavku vody. Rozpouštědlo se výhodně používá v bez-vodé formě. V případě, že je jako rozpouštědlo použit alkohol,potom může být v reakční směsi vytvořeno malé množství vody jako důsledek reakce plynného chlorovodíku s alkoholem. Nicméněk takovéro tvorbě vody dochází pouze v omezené míře a vytvoře-né množství vody nemá žádný významnější vliv na produkci fi-nálního produktu.

Odstranění ochranné skupiny Z plynným chlorovodíkem jezpůsobeno převodem ochranné skupiny na rozpouštědlo, napříkladalkohol. V případě, že se jako ochranná skupina použije acety-lová skupina a jako rozpouštědlo se použije methanol, potomuvedeným, mechanismem vznikne methylacetát.

Odstranění ochranné skupiny Z v přítomnosti plynnéhochlorovodíku usnadňuje získání hydrochloridu přes meziprodukttvořený imoniumchloridcvou solí, čímž se zabrání vytvoření me-ziproduktu tvořeného sloučeninou I ve formě volné báze. Jakjiž bylo uvedeno, je sloučenina.. I ve formě volné báze náchylnák oxidaci. Provedením posledního stupně způsobu podle vynálezuza v podstatě bezvodých podmínek se dosáhne přímé produkcehydrochloridu v krystalické formě A ve vysokém výtěžku.

Jestliže Z například znamená alkanoylovou skupinu se2 až 8 uhlíkovými atomy, potom se vytvoří následující imonium-chloridový meziprodukt obecného vzorce lila:

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými ato- my. Tento meziprodukt může být izolován v krystalické formě.

Sloučenina obecného vzorce lila je novou sloučeninou ajako taková rovněž spadá do rozsahu vynálezu. R výhodně zname-ná alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž výhod-něji R znamená methylovou skupinu. Při způsobu podle vynálezu může být sloučenina obecnéhovzorce lila rovněž použita přímo bez izolace v následujícímreakčním stupni.

Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou použity jakovýchozí látky, mohou být připraveny, například sledem reakčníchstupňů ilustrovaným v následujícím reakčním schématu:

Sloučenina vzorce II

Stupeň a) výše ilustrovaného způsobu může být provedenpři teplotě 50 až 80 °C. Výhodně se pH reakční směsi nastavído mírně kyselé oblasti. Vhodným rozpouštědlem je naoříklad 8 toluen .

Stupněm b) výše ilustrovaného způsobu je ochranný stu-peň, který se provádí například acylací, přičemž tento stupeňmůže být proveden postupem, který je analogický se známými po-stupy. Je-li to žádoucí mohou být uvedené stupně a) a b) provedeny v jediné reakční nádobě bez izolace sloučenin vzorce IV.

Cyklizační stupeň výše ilustrovaného způsobu může býtvýhodně proveden v přítomnosti chloridu hlinitého. Teplota re-akční směsi se může výhodně pohybovat mezi 85 a 130 °C.

Hydrochloridová sůl sloučeniny I má analgetickou účin-nost srovnatelnou s analgetickou účinností hydrobromidové ne-bo methansulfonátové soli. Tak například pro hydrochloridovousůl byla při Randal1-Selitto-vě modelu stlačujícím zadní krysítlapku stanovena ΞΟ^θ = 79 mg/kg, p.o. (ve srovnání s ΕΟ^θ =78mg/kg, p.o. pro hydrobromidovou sůl a 79 mg/kg, p.o. pro methansulfonátovou sůl). Při testu artritické bolesti u krys(provedeném metodou, popsanou A.W.Pircio a kol. v Eur.J. Phar-macol., 31, 207-215(1975)) byla pro hydrochloridovou sůl sta-novena ED^q = 7,2 mg/kg, p.o., což je hodnota srovnatelná svýsledky stanovenými pro hydrobromidovou a methansulfonátovousůl.

Uvedená hydrochloridová sůl je použitelná pro tytéžindikace, které jsou známé pro hydrobromidovou a methansulfo-nátovou sůl, například pro tišení bolesti. Za účelem tohotopoužití se však konkrétní použité dávkování bude měnit v zá-vislosti například na způsobu podání, na stavu, který je léčen(například na etiologii bolesti, která má být tišena) a na po-žadovaném účinku. Nicméně uspokojivých výsledků se obecně do-sáhne při denním dávkování asi 100 až 600 mg. Vhodné dávkova-či formy, například pro perorální podání, mohou obsahovatasi 25 až 300 mg uvedené soli. Předmětem vynálezu je rovněž hydrochloridová sůl 3,3-dimethyl-6-ethoxyindolinu propoužití jakožto léčivo, například pro použití jako i) .-9- analgetikum; ii) způsob léčení nebo zmírnění bolesti u pacienta, kterýtakové léčení potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému pacientovi podá analgeticky účinné množství hydrochloridová soli 3,3-dimethyl-6-ethoxyindolinu; iii) farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom,že obsahuje hydrochloridovou sůl 3,3-dimethyl-6~ethoxy-indolinu společně s farmaceuticky přijatelným ředidlemnebo nosičem.

Uvedená hydrochloridová sůl může být podána libovolnýmkonvenčním způsobem, zejména nasálně, enterálně, výhodně per-orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterál-ně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí,nebo ve formě čípků. V případě peroralmch davkovřrtrjřch forem, které napříkladobsahují až 250 mg nebo až 500 mg (vyjádřeno jako báze) účinnélátky, usnadňuje hydrochloridová sůl získání formulací s opti-malizovanou hmotností.

Rovněž bylo prokázáno, že hydrochloridová sůl podlevynálezů je organismem-dobře tolerována. Ani hydrochloridovásůl ani hydrobromidová sůl nezpůsobují vředy u normálně krmenékrysy při denní dávce 560 mg/kg/den, p.o. po dobu 5 dnů. Výhodně se hydrochloridová sůl 3,3-dimethyl-6-ethoxyindo-linu používá ve formě modifikace A. V následující části popisu bude vynález blíže objasněnpomocí příkladů jeho provedení. Tyto příklady však mají pouzeilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu,který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 10 3,3-Dimethyl-6-ethoxyindolinhydrochlorid

i) Směs 102,6 g(0,50 M) N-acetyl-3,3-dimethyl-6-hydroxyindo-linu, 820 ml hexanu a 375 ml vody se zahřívá na teplotu 45 °C za míchání. Ke směsi se potom rychle po kapkách přidá 50,1 ml30% vodného roztoku hydroxidu sodného, v důsledku čehož sevýchozí sloučenina rozpustí a dosáhne se pH 12,5. Potom se vprůběhu 15 minut při teplotě 45 °C po kapkách přidá 1.38,8 g (0,9M) diethylsulfátu. Reakce je mírně exotermní a pH klesne nahodnotu 12,2. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 4,5hodiny při teplotě 45 °C. Hodnota pH plynule klesá a pokaždé,když dosáhne hodnoty 11, se přidá 5 ml roztoku hydroxidu sod-ného. Celkem se přidá 20 ml roztoku hydroxidu sodného, čímž seudrží pH mezi hodnotami 11 a 12. Přebytek diethylsulfátu serozloží přidáním 62,5 ml 25% roztoku amoniaku a mícháním podobu 3 hodin při teplotě 45 °C.

Reakční směs se zahřeje na teplotu 55 °C, fáze se roz-dělí a organická fáze se extrahuje 100 ml vody při teplotě55 °C a postupně se chladí za míchání. Krystalizace produktuzapočne při teplotě asi 48 °C. Směs se míchá přes noc při okolníteplotě a potom ještě po dobu jedné hodiny při chlazení ledem,načež se zfiltruje. Získané krystaly se dvakrát opláchnou 25 mlhexanu a vysuší po dobu 2 hodin při teplotě 40 °C a tlaku1,33 kPa. Tímto způsobem se získá požadovaný N-acetyl-3,3-di-methyl-6-ethoxyindolin.

Teplota tání: 81-83 °C. ii) 166,6 g (0,5 M)sloučeniny získané ve stupni i) se zavededo 200 ml methanolu a směs se zahřívá na teplotu 55 °C za míchá-ní, čímž se dosáhne získání čirého roztoku. Potom se v průběhujedné hodiny při teplotě 55 až 58 °C zavede 22,3g (0,61 M) plyn-ného chlorovodíku. Vyloučí se imoniumchloridová sůl tvořícímeziprodukt, avšak tato sůl se neizoluje. Po dalším míchání po dobu asi 2 hodin se získá čirý roztok. Po celkem 3 hodinovém míchání se dále zavede 3,2 g (0,088 M) plynného chlorovodíku 1 1 a směs se míchá při teplotě 55 °C přes noc, načež se vyčeřífiltrací. 100 g směsi methanolu a methylacetátu se oddestilujeza mírného vakua. Potom se přidá 230 ml isopropylacetátu aoddestiluje se 198 ml směsi methanolu, methylacetátu a isopro-pylacetátu. Nakonec se při teplotě 50 až 55 °C přidá 130 mlisopropylacetátu. Směs se potom po dobu 2 hodin chladí na teplo-tu 25 °C po dobu 2 hodin. Asi při 50 °C započne krystalizaceproduktu. Suspenze se zfiltruje a zbytek na filtru se třikrátpromyje 25 ml isopropylacetátu a suší po dobu 15 hodin při te-plotě 50 °C a za tlaku nižšího než 1,33 kPa, přičemž se získápožadovaná sloučenina ve formě A.

Teplota tání: 113-114,8 °C. Výchozí látka může být připravena následujícím způso-bem . a) 141,8 g( 1 ,3 M) m-aminofenolu se suspenduje ve 100 ml toluenu a 100 ml vody při teplotě 70 °C a suspenze má takto pH6,5. V průběhu 70 minut se potom k suspenzi po kapkách přidápři teplotě 70 až 73 °C 90,5 g (1,00 M) methallylchloridu. Popřidání asi 50 % z uvedeného množství, klesne pH na 4. Když jedosaženo této hodnoty, přidává se v průběhu 4,5 hodiny,a tozpočátku společně s methallylchloridem, po kapkách 97 ml (0,95 M)30% vodného roztoku hydroxidu sodného takovou rychlostí, žese pH udržuje mezi hodnotami 4 a 5 až do přidání asi 85 % zcelkového množství roztoku hydroxidu sodného. Zbývajících15 % roztoku hydroxidu sodného se přidá za udržování pH nahodnotě mezi 5 a 7. Fáze se oddělí při teplotě 70 °C. Organic-ká fáze se extrahuje osmkrát 100 ml vody o teplotě 70 °C zaúčelem odstranění přebytku m-aminofenolu a sloučené vodnéfáze se extrahují 100 ml toluenu o teplotě 45 °C. Kromě 3-N-methallylaminofenolu obsahuje toluenová fáze rovněž malémnožství vedlejšího produktu tvořeného 3-N-bis(methallyl)ami-nofenolem. 1 2 b) K výše uvedeným způsobem získané kombinované toluenovéfázi předehřáté na teplotu 40 °C se po kapkách při teplotě 40 až 50 °C přidá 68,9 g(0,675 M) anhydridu kyseliny octové.Potom se při teplotě 45 až 50 °C přidá 100 ml vody a pH směsise potom nastaví na hodnotu 8 přidáním po kapkách 70 ml 30%vodného roztoku hydroxidu sodného o teplotě 45 až 50 °C. Tentopřídavek se provádí v průběhu 10 minut. Fáze se rozdělí, tolue-nová fáze se dvakrát promyje 100 ml vody a sloučené vodné fá-ze se extrahují 100 ml toluenu. Sloučené toluenové fáze seodpaří, přičemž se získá tmavý olejovitý zbytek, který může býtpoužit jako takový v následujícím reakčním stupni. Tento pro-dukt může být rovněž přečištěn krystalizací z isopropyletheru.Teplota tání: 91-92 °C. c) 269,5 g (2,02 M) chloridu hlinitého a 270 ml o-dichlor-benzenu se za míchání zahřívá na teplotu 85 °C. Potom se vprůběhu 80 minut při teplotě 85 až 90 °C po kapkách přidá roz-tok 164 g zbytku, který byl získán v předcházejícím stupni, ve 140 ml o-dichlorbenzenu. Tento přídavek je relativně exotermní. Rezuitující roztok se potom zahřívá po dobu 3 hodin na te-plotu 110 °C a po dobu jedné hodiny na teplotu 130 °C. Od teploty asi 105 °C se plynule uvolňuje chlorovodík.

Reakční-směs ochlazená na teplotu 90 °C se nalije na750 g ledu, čímž teplota klesne na 78 °C. Reakční směs sepotom dále zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem podobu jedné hodiny, načež se ponechá vychladnout na okolní te-plotu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 100 ml vodya potom 200 ml methylisobutylalkoholu a vysuší přes noc zavakua při teplotě 90 °C. Zbytek obsahuje rovněž malé množství7-hydroxy-isomeru, který se odstraní rozpuštěním surového pro-duktu v 1700 ml methylisobutylalkoholu za míchání a zahřívánína teplotu 130 °C pod zpětným chladičem a postupným chlaze-ním. Xrystalizace N-acetyl-3,3-dimethyl-6-hydroxyindolinuzapočne při asi 80 °C. Směs se potom ponechá vychladnout naokolní teplotu, načež se zfiltruje. Světlebéžový zbytek sepromyje 150 ml methylisobutylalkoholu a vysuší přes noc při - 13 - teplotě 90 °C.

Teplota tání: 221-222,3 °C. Při výše uvedeném stupni ii) může být rovněž izolovánmeziprodukt tvořený imoniovou solí.

Teplota tání: 140 °C (za rozkladu).

Claims (7)

1. ¢2 - I -

   ROKY 1. 3,3-Dimethyl-6-ethoxyindolinhydrochlorid 2. 3,3-Dimethyl-6-ethoxyindolinhydrochloridanhydrát v krys-talické modifikaci ΐ\, která je stabilní při okolní teplotě.
2. 3. Sloučenina podle nároku 2, mající následující difrakč-ní diagram: Číslo píku hodnota d v nm I/I 5 0, 5885 100 11 0,3633 46 3 0,7237 33 4 0,5954 32 2 0,7996 24 13 0,3534 21 8 0,5062 19 10 0,4124 18 9 0,4541 14 21 0,2744 13 12 0,3562 9 za použití práškového difraktcmetro XDS 2000 (Scintag lne.) a zářeníCuKalfa, lambda=0,154060 nm. 4. 3,3-Dimethyl-6-ethoxyindolinhydrochlorid v krystalic- ké modifikaci C, mající následující difrakční diagram: - II - Číslo píku hodnota d v nm i/i1 2 0,6967 100 8 0,4503 47 1 1,0415 31 15 0,3527 31 10 0,4228 28 9 0,4340 23 11 0,4024 20 17 0,3155 18 18 0,3011 14 5 0,5022 12 7 0,4543 11 í 0,6260 11 6 0,4834 10 za použití práškového difraktometru XDS 2000 (Scintag lne.) azáření CuKalfa, lambda=0,154060 nm.
3. 5. Způsob přípravy hydrochloridové soli 3,3-dimethyl-6-ethoxy- indolinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecné-ho vzorce II ·

   Z ve které Z znamená ochrannou skupinu, etherifikuje, načež se III odstraní ochranná skupina Z v přítomnosti kyseliny chlorovodí-kové .
4. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III

   Z ve kterém Z znamená ochrannou skupinu, působí plynným chloro-vodíkem. 7. 3,3-Dimethyl-6-ethoxyindolinhydrochlorid připravenýzpůsobem podle nároku 5 nebo 6.
5. 8. Použití 3,3-dimethyl-6-ethoxyindolinhydrochioridu podleněkterého z nároku 1, 2, 3 a 7 jako léčiva.
6. 9. Farmaceutická kompozice ,vyznačená tím,že obsahuje 3,3-dimethyl-6-ethoxyindolinhydrochlorid podleněkterého z nároků 1, 2, 3 a 7 společně s farmaceuticky přija-telným ředidlem nebo nosičem.
7. 10. Sloučenina obecného vzorce lila

   (lila ) až 7 uhlíkovými atomy. Zastupuje: