CN85101563A - 抗疟化合物Mefloquine的奎尼酸盐制备方法 - Google Patents

Abstract

制备化学式(1)化合物的方法。

n为1或2，具有明显增高的水溶解度，且在对抗导致疟疾的寄生虫上改善了药代动力学作用，同时公开了对患疟疾接受治疗者的给药药剂及方法。

Description

本发明是关于制备α-2-哌啶基-2，8-双（三氟甲基）-4-喹啉基甲醇的各种奎尼酸盐的方法，这类盐当与文献中报导过的盐酸盐对比时，在有水的情况下显出其水溶解度明显地增大和对抗导致疟疾的寄生虫上药代动力学方面的改善，同时发表了用于治疗疟疾患者的药剂及给药方法。

Mefloquine，α-2哌啶基-2，8-双（三氟甲基）-4-喹啉基甲醇，已经表明具有能产对两种类型，氯喹敏感型和氯喹抗拒型，恶性疟原虫的抵抗活性而对人类有抗疟效果。

代表这类化合物的化学结构式（Ⅰ）如下：

n为1或2，在抗致疟寄生虫上有药代动力学方面的改善，化学式（Ⅰ）的化合物，Mefloquine奎尼酸盐，出乎意外地溶解于水，这是鉴于Mefloquine盐酸盐不溶于水，在对比试验中，Mefl-oquine奎尼酸盐的水中溶解度为100克/100毫升水，而Mefloquine盐酸盐的溶解度为1克/100毫升水。

本发明的化合物可以顺利地用Mefloquine（游离碱）（Ⅱ）与奎尼酸（1，3，4，5-四羟基环己烷羧酸）在惰性溶媒中反应而得。

反应所用的奎尼酸可以按每用1克分子Mefloquine（Ⅱ）用0.75与2.25克分子之间，但使用1.0至2.0克分子奎尼酸则更为可取，Mefloquine（Ⅱ）与相当量的奎尼酸（50%水溶液）混合，加入惰性溶媒，保持温度范围为室温至100℃，将反应液过滤，滤液加热减压蒸去溶媒，浓缩至干，化学式（Ⅰ）化合物固体析出，收集，干燥。

在本工艺中使用的惰性溶媒的例子如甲醇、乙醇、丙醇等类似物，以及酰胺类，例如二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺。

Mefloquine（Ⅱ）是一个已知化合物可按一般工艺制备而得。

本发明各种化合物的抗疟活性通过规定的药理试管试验规程证明可对抗恶性疟原虫，使用Lebras等在美国热带医学及健康杂志卷32（3）447-451页（1983）所发表的规程已证实了α-2-哌啶基-2，8-双（三氟甲基）-4-喹啉甲醇奎尼酸盐（Mefloquine奎尼酸盐）或其二奎尼酸盐的抗疟活性，把Mefloquine奎尼酸盐和Mefloquine盐酸盐作对抗从人类分离出的两种恶性疟原虫的对比，按Lebras规程试验的结果表明其IC₅₀（从裂殖体的成熟百分数曲线对比试验药物浓度的对数来计算抑制浓度）如下：

IC₅₀（nM/l）（半数抑菌浓度-译者）

菌株    Mefloquine奎尼酸盐Mefloquine盐酸盐

FCM17

西非氯喹敏感型 175（116.1）^＊120（109.4）^＊

FCM24

Guyanne氯喹抗拒型 140（92.9）^＊120（109.4）^＊

^＊括弧内数字是基于Mefloquino（游离基）的IC₅₀

通过这种标准试管试验规程已证实了Mefloquine奎尼酸盐与Mefloquine盐酸盐有相匹敌的效能，然而，由于Meflo-quine奎尼酸盐有比Mefloquine盐酸盐大得惊人的溶解度，所以其药代动力学方面有很大改善。

Mefloquine二奎尼酸盐的抗FCM17（西非氯喹敏感型）的IC₅₀为100nM/l。

本发明含有化学式（Ⅰ）化合物具有抗疟效果的各种药剂是由该化合物的适宜剂量单位与无毒的制药载体相结合按规定采用的规程制备而得。上述有效成份的无毒量要求能满足对目的物，动物或人，产生予期的化学治疗效果而无有不能接受的毒性，在如此一种有效而无毒的被选出配成药剂的有效成份的量为每一剂量从125mg左右至1000毫克左右，但这数量要依所予期的特殊生理效果、化合物的活性及病人的情况而定。

可以使用广泛的各种药剂形式，因而，如果口服给药，可以使用固相载体作成片剂，作成粉剂硬胶囊或丸剂，或作成栓剂，trouche或糖锭，固相载体的用量范围很广，但更为可取的是125毫克左右至500毫克左右，如果使用液相载体可制备成糖浆，乳剂，软胶囊，灭菌的注射液例如针剂，水溶液或非水液相悬浮液，鉴于Mefeo-quine奎尼酸盐对水的溶解度，可配方制成水溶液或灭菌的注射液。

药剂的制备依照制药化学家的常规工艺技术，包括混合、制粒及必要时压片，或者符合予期的各种各样地有效成份的混合品或溶解品。

产生治疗或予防的抗疟效果的途径是给一个需要化学式（Ⅰ）化合物的患者内部给药使用如上所说的有效而无毒的剂量，通常配合一种制药的载体，给药的途径可以使用任何能有效地传送这种有效化合物到体内起作用部位的途径，例如口服或胃肠外给药，一次口服剂量或每日数次，例如每日1～3次，给相同量的口服剂量要以日剂量范围1125毫克左右至1000毫升左右为准，其次，胃肠外给药可每日一次，日剂量范围与口服处方相同。

下列实例说明化学式（Ⅰ）及其药剂的制备，这类药剂可不考虑附在本发明中申请专利。

实例1

α-2-哌啶基-2，8-双（三氟甲基）-4-喹啉甲醇奎尼酸盐（化合物A）的制备。

在室温条件下，在50%奎尼酸（1.9克）的水溶液中边搅边加入α-2-哌啶基-2，8-双（三氟甲基）-4-喹啉甲醇（1克），将10毫升乙醇加到上述混合物中，然后加热至约40℃，然后将溶液过滤，滤液减压下蒸除乙醇及水至干，产品固体化形成白色结晶，熔点180℃，溶于水，元素分析如下：计算值：C，50，49;H4，90;N4，90;F19，81，实验值：C，50，61;H4，71;N4，72;F19，86。

其二奎尼酸盐的制备是用2.0克分子奎尼酸用相同方法制备，熔点180℃（分解）。

实例2

作为本发明剂型的一种具体化，可以把有效成份，例如一份化合物A，溶于20份水中，口服给药，一次剂量按每公斤体重4毫克给予需要治疗的疟疾患者。

勘误表    CPCH856029

文件名称    页    行    补正前    补正后

说明书    2    倒5    丙醇    异丙醇

4    倒7    毫升    毫克

Claims (4)

1、制备如下列结构的化合物的工艺方法

n=1或2

工艺包括奎尼酸与化学式(Ⅱ)的化合物在一种惰性溶媒中反应。

2、权利要求1的工艺过程使用1.0克分子左右的奎尼酸与1.0克分子的化学式（Ⅱ）化合物。

3、权利要求1的工艺过程使用2.0克分子左右奎尼酸与1.0克分子化学式（Ⅱ）化合物。

4、权利要求1～3中任何一项工艺，其产品为α-2-哌啶基-2.8-双（三氟甲基）-4-喹啉甲醇奎尼酸盐或α-2-哌啶基-2.8-双（三氟甲基）-4-喹啉甲醇二奎尼酸盐，产品成固体的颗粒盐而分离出来。