CN209307340U - 基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置 - Google Patents
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Abstract
本实用新型公开了一种基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，包括基片、设置于所述基片上的盖片、设置于所述盖片底部的微流道及设置于所述基片上的用于产生倾斜声表面波的声表面波发生器。本实用新型提供了一种微/纳米颗粒的高效分选设备，可使用标准的软光刻技术制造，这种低成本、高效率和便携式分选设备可用于许多应用，如血液/细胞/颗粒分离，细胞/颗粒培养基交换和细胞/颗粒富集。本实用新型整体结构无菌密封，对存在生物危害的样品也能适用；其设计为微流控芯片即插即用，无需清洗，避免了各个样品间的交叉污染，一次性使用后可丢弃分选芯片；本实用新型的系统对细胞无损伤，并给下游细胞分选后样品制备或分析模块的整合提供方便的接口。
Description
技术领域
本实用新型涉及微流控芯片、生物颗粒检测及操控技术领域，特别涉及一种基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置。
背景技术
悬浮颗粒和细胞的有效分离对许多基础生物医学研究至关重要，例如癌细胞检测和药物筛选。目前在实验室最受欢迎的细胞分离方法是密度梯度离心，其根据细胞的大小和密度进行分离。此类方法的缺点在于无法区分物理性质类似但生物特性不同的细胞。另一个广泛应用于工业和临床领域的方法是荧光激活细胞分选法(FACS)。具体来说，利用荧光标记的单克隆抗体识别细胞特异抗原，而后在经过鞘液包裹流动室时，通过振动射流将液流转换成包含单个细胞的液滴，液滴列队通过激光束时发出散射信号和特定荧光信号，通过流式图设定分选目标，在正式采样时目标液滴被充以电荷，在高压电场的作用下偏转落入收集容器中，实现细胞的分离。在过去的几年里，芯片实验室推动了细胞分离技术的发展，原理包括磁场、流体动力，光力，电泳/介电泳和声学方法。
磁场法使用磁珠与细胞进行孵育之后，在外加磁场的作用下，将带磁性的细胞与不带磁性的细胞分开，以达到分选目的。磁珠标记步骤通常会增加成本和处理时间，并可能对细胞有负面影响，对于抗原特异性不好的细胞难以实现多重标记。流体动力学方法通常涉及较高的流速或不对称障碍物。但流道中的障碍可能会对细胞施加较高的机械应力并导致通量下降。光镊提供了一种根据光学性质来区分细胞的分离方法。然而，这种方法有两个缺点：激光诱导加热，单态氧的形成，生物材料的多光子吸收可能会导致对细胞和其他生物体的生理损伤；该方法依赖于复杂昂贵的光学设备，难以维护和小型化。基于电泳/介电泳的方法取决于颗粒极化率和介质电导率，由于电流引起的加热或直接的电场作用，可能会对细胞产生不利影响。
与其他分选方法相比，基于声学的粒子操纵方法是非侵入性的并且适用于大多数微颗粒。体声波(BAW)微流控芯片已显示出良好的分离效果，然而该方法需要通道材料具有优良的声反射特性(如硅和玻璃)。微流体应用中广泛使用的高分子材料，如PDMS，通常不具备这个属性。基于声表面波的微流控芯片有效避免了这个限制，出现了基于声表面驻波(SSAW)的微流控器件。为了增大微颗粒在分选时的偏移量，斜叉指式声表面驻波细胞分选芯片被提出(US 2014/0033808 A1)，粒子在SSAW区域受到声辐射力、阻力、重力和浮力。重力和浮力大小相似但方向相反，几乎是平衡的。通道中颗粒的行为是声场辐射力和流体阻力共同作用的结果。声辐射力和阻力可以表达为：
Fd＝-6πηRP(uP-uf) (3)
式中P0、Vp、λ、k、x、ρp、ρf、βp、βf、η、Rp、up、uf分别是声压、颗粒体积、波长、波数、与节点的距离、颗粒密度、流体密度、颗粒压缩系数、流体压缩系数、流体粘度、颗粒半径、颗粒速度、流体速度。
流体阻力与流体速度和颗粒速度有关。在倾斜阶段，由于驻波节线方向与流体方向不一致，在颗粒沿驻波节线运动时，会受到流体的作用力而偏离节线，直到到达下一节线，如此由于流速在流道宽度范围内分布不均匀，就会造成颗粒的位置不可预测，在流体不稳定或者有脉动时更为明显。此外，在高流速时不利于分选偏移量的控制。采用两级斜叉指或者斜叉指分时驱动，依然存在声场关闭期间颗粒运动状态不确定的问题，尤其在高速或者流体有脉动时体现更为明显。
斜叉指有利于偏移量的增加，但由于偏移量随轴向位移逐渐增大，偏移时间也有所增加。为了增大偏移量减少偏移时间，叉指的角度和液体流速均需要增加。但同时需要考虑流体阻力对运动轨迹的干扰作用，叉指斜度不宜过大，同时驱动电压也需要相应增大。
实用新型内容
本实用新型所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置。
本实用新型将斜叉指的作用区域利用直叉指进行分割，每个斜叉指的作用区域较小，在颗粒沿斜线移动时受流体干扰时间短，可以始终保持沿节线移动，偏移量增大的同时又能有效控制偏移位置。
为解决上述技术问题，本实用新型采用的技术方案是：一种基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，包括基片、设置于所述基片上的盖片、设置于盖片底部的微流道及设置于所述基片上的用于产生倾斜声表面波的声表面波发生器；所述声表面波发生器产生两路声表面波后叠加为驻波，并在所述微流道上形成声表面驻波作用区；
其中，所述微流道中的样品呈单列且平行于微流道的方向流动，且通过所述声表面驻波作用区；
其中，声表面驻波的节线或反节线呈与样品流平行和成设定角度的间歇式交错形状。
优选的是，所述基片和盖片之间还设置有中间片，所述基片和中间片之间设置有耦合剂层，所述盖片与中间片键合。
优选的是，所述基片上设置叉指电极构成所述声表面波发生器，所述叉指电极至少包括对称设置在所述微流道两侧的一对；处于所述微流道两侧的一对所述叉指电极之间的间距为该电极处产生的声表面波的半波长的整数倍。
优选的是，所述叉指电极呈与样品流平行和成一定角度的间歇式交错结构，以产生间歇式倾斜声表面波。
优选的是，所述叉指电极为固定宽度或渐变宽度结构。
优选的是，所述盖片的底部开设有管道凹槽及与所述管道凹槽连通且贯通所述盖片侧部的多个开孔。
优选的是，所述基片为压电材质，所述盖片为塑料或玻璃材质；所述盖片密封贴附于所述基片上，使处于所述盖片和压电基片之间的管道凹槽成为密封空间并形成所述微流道。
优选的是，所述开孔包括5个，其中的3个形成与所述微流道的一端连通的样品入口及处于样品入口两侧的两鞘液入口，另外2个形成与所述微流道的另一端连通的2个出口。
优选的是，所述微流道的宽度均为10～1000μm、高度均为10～500μm，样品的直径不大于100um。
优选的是，所述声表面驻波作用区前端的微流道中还设置有激光检测筛选区，以保持声表面驻波作用区中的微流道中只有一个待选颗粒通过。
本实用新型的有益效果是：
本实用新型提供了一种微/纳米颗粒的高效分选设备，可使用标准的软光刻技术制造，这种低成本、高效率和便携式分选设备可用于许多应用，如血液/细胞/颗粒分离，细胞/颗粒培养基交换和细胞/颗粒富集。
本实用新型中样品的预聚焦采用流体动力法，使颗粒呈单列移动，以保证后续分选时目标颗粒沿某一固定节线移动；间歇式斜叉指的每个斜叉指的作用区域较小，在颗粒沿斜线移动时受流体干扰时间短，可以始终保持沿节线移动，偏移量增大的同时又能有效控制偏移位置。
本实用新型的微颗粒分选装置整体结构无菌密封，对存在生物危害的样品也能适用；其设计为微流控芯片即插即用，无需清洗，避免了各个样品间的交叉污染，一次性使用后可丢弃分选芯片；本实用新型的系统对细胞无损伤，并给下游细胞分选后样品制备或分析模块的整合提供方便的接口。
附图说明
图1为本实用新型的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置的原理结构示意图；
图2为本实用新型的一种实施例中的盖片的结构示意图；
图3为本实用新型的另一种实施例的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置的结构示意图
图4为本实用新型的一种实施例中的叉指电极对的结构示意图；
图5为本实用新型的一种实施例中的样品分选偏移效果图；
图6为本实用新型的另一种实施例中的样品分选偏移效果图；
图7为本实用新型的另一种实施例中的样品分选偏移效果图；
图8为本实用新型的另一种实施例中的样品分选偏移效果图；
图9为本实用新型的另一种实施例中的分选原理示意图。
附图标记说明：
11—第一叉指电极；12—第二叉指电极；20—微流道；21—第一鞘液入口；22—样品入口；23—第二鞘液入口；24—第一出口；25—第二出口；40—盖片；41—管道凹槽；42—第一开孔；43—第二开孔；44—第三开孔；45—第四开孔；46—第五开孔；50—基片；51—耦合剂层；52—中间片
具体实施方式
下面结合实施例对本实用新型做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
如图1所示，本实施例的一种基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，包括基片、设置于基片上的盖片40、设置于基片和盖片40之间的微流道20及设置于基片上的用于产生倾斜声表面波的声表面波发生器；声表面波发生器产生两路声表面波后叠加为驻波，并在微流道20上形成声表面驻波作用区；微流道20中的样品呈单列且平行于微流道20的方向流动，且通过声表面驻波作用区；声表面驻波的节线或反节线呈与样品流平行和成设定角度的间歇式交错形状。
在一种实施例中，基片上涂镀叉指电极构成声表面波发生器，叉指电极至少包括对称设置在微流道20两侧的一对，第一叉指电极11和第二叉指电极12。处于微流道20两侧的一对叉指电极之间的间距为该电极处产生的声表面波的半波长的整数倍叉指电极呈与样品流平行和成一定角度的间歇式交错结构，以产生间歇式倾斜声表面波。倾斜声表面波中的倾斜定义为0到90度之间和90到180度之间的角度，且不包括0、90、180度。
其中，叉指电极为固定宽度或渐变宽度结构。变宽式叉指能够产生一定频率范围内的声场(由叉指的宽度范围决定频率范围)，适用于多路分选时使用。
在一种实施例中，为了提升基片的重复利用率，降低使用成本，可采用如图3所示的结构，基片50上涂抹耦合剂形成耦合剂层51，上面附中间片52，盖片40与中间片52键合。一次性使用后可丢弃盖片40与中间片52，基片50可重复使用。中间片52宜采用玻璃或者硅片这样的声波衰减小的材料。耦合剂可采用超声耦合剂及类似导声介质，并涂抹于声场作用区域。
参照图4，在一种实施例中，叉指电极对为宽度渐变式的结构。
在一种实施例中，参照图2，盖片40的底部开设有管道凹槽41及与管道凹槽41连通且贯通盖片40侧部的5个开孔，第一开孔42、第二开孔43、第三开孔44、第四开孔45、第五开孔46。盖片40密封贴附于基片上，使处于盖片40和压电基片之间的管道凹槽41成为密封空间并形成微流道20。微流道20置于两对声表面波发生器之间，并穿过声表面驻波作用区。开孔包括5个，其中的3个形成与微流道20的一端连通的样品入口22及处于样品入口22两侧的两鞘液入口，第一鞘液入口21和第二鞘液入口23，另外2个形成与微流道20的另一端连通的2个出口，第一出口24和第二出口25。处于中心的样品入口22引入流体样本，包含要操纵的粒子，两侧的鞘液入口引入鞘液流，样品在两侧鞘液的包裹下聚焦，呈平行于流道的单列流动。流体通道内的流体始终保持层流状态。声表面驻波作用区的微流道20的宽度范围内包含至少一条驻波节线(波节连线)或驻波反节线(波腹连线)。驻波节线呈现与颗粒流平行和成一定角度的间歇式交错结构。当待选颗粒依次通过声场作用区后，由压力分布产生的声辐射力将悬浮颗粒推向压力波节或波腹而进行偏移，不同粒径颗粒受到的作用力不同，从而实现分选。
其中，盖片40的材质为聚合物、塑料或者玻璃，压电基片的材质为压电陶瓷、压电单晶或压电复合材料。
其中，微流道20可包括多条，以同时进行多组分选。微流道20的宽度均为10～1000μm、高度均为10～500μm，样品的直径不大于100um。样品中还包括微滴和细胞
其中，叉指电极上施加的电压波形为正弦波或方波，若需要根据检测信号对颗粒进行靶向筛选，可在探测到目标信号后施加脉冲包络信号，如方波包络的正弦波或方波。
其中，样品流进入SSAW区域的位置对于偏移量和分选成败有很大作用，图5所示是优选的实施例情况，聚焦后的样品流与节线30c重合，声场作用时颗粒就会沿着节线移动，受到声辐射力较小的小颗粒偏移较少，在后续分叉级可将两种颗粒分离。在另一种实施例中，如图6，若样品进入声场作用区的位置相对于节线32c有一定偏差，就会造成偏移量的损失，可能会造成后续分选失效。在另一种实施例中，如图7，若样品进入声场作用区的位置相对于两条节线34b、34c距离相近，就会造成目标偏移的不确定性，也可能会造成后续分选失效。在另一种实施例中，如图8，若在声场作用区内的节线36a选择不合适，偏移后仍然不能将目标颗粒分出，也可能会造成后续分选失败。
参照图9，在另一种实施例中，在SSAW区域(声表面驻波作用区)前端的流道中增加激光检测区50，根据检测信号对颗粒进行靶向筛选，保持SSAW区域51中始终只有一个待选颗粒通过，若为目标物，则施加脉冲声场选出，否则不加声场任其自由通过，以进一步提高分选效果。
尽管本实用新型的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本实用新型的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本实用新型并不限于特定的细节。
Claims (10)
1.一种基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，包括基片、设置于所述基片上的盖片、设置于盖片底部的微流道及设置于所述基片上的用于产生倾斜声表面波的声表面波发生器；所述声表面波发生器产生两路声表面波后叠加为驻波，并在所述微流道上形成声表面驻波作用区；
其中，所述微流道中的样品呈单列且平行于微流道的方向流动，且通过所述声表面驻波作用区；
其中，声表面驻波的节线或反节线呈与样品流平行和成设定角度的间歇式交错形状。
2.根据权利要求1所述的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，所述基片和盖片之间还设置有中间片，所述基片和中间片之间设置有耦合剂层，所述盖片与中间片键合。
3.根据权利要求1所述的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，所述基片上设置叉指电极构成所述声表面波发生器，所述叉指电极至少包括对称设置在所述微流道两侧的一对；处于所述微流道两侧的一对所述叉指电极之间的间距为该电极处产生的声表面波的半波长的整数倍。
4.根据权利要求3所述的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，所述叉指电极呈与样品流平行和成一定角度的间歇式交错结构，以产生间歇式倾斜声表面波。
5.根据权利要求3所述的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，所述叉指电极为固定宽度或渐变宽度结构。
6.根据权利要求1所述的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，所述盖片的底部开设有管道凹槽及与所述管道凹槽连通且贯通所述盖片侧部的多个开孔。
7.根据权利要求6所述的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，所述基片为压电材质，所述盖片为塑料或玻璃材质；所述盖片密封贴附于所述基片上，使处于所述盖片和压电基片之间的管道凹槽成为密封空间并形成所述微流道。
8.根据权利要求7所述的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，所述开孔包括5个，其中的3个形成与所述微流道的一端连通的样品入口及处于样品入口两侧的两鞘液入口，另外2个形成与所述微流道的另一端连通的2个出口。
9.根据权利要求1所述的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，所述微流道的宽度均为10～1000μm、高度均为10～500μm，样品的直径不大于100um。
10.根据权利要求1所述的基于间歇式倾斜声表面波的微颗粒分选装置，其特征在于，所述声表面驻波作用区前端的微流道中还设置有激光检测筛选区，以保持声表面驻波作用区中的微流道中只有一个待选颗粒通过。
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| US20210018474A1 (en) * | 2019-07-17 | 2021-01-21 | Shimadzu Corporation | Asymmetric flow field flow fractionation apparatus |
| CN113976196A (zh) * | 2021-10-21 | 2022-01-28 | 清华大学 | 一种基于微流控的粒子分离装置 |
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