JP7097825B2 - 音響粒子分離のためのデバイス及び方法 - Google Patents
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Description
上記に要約されるように、本開示の態様は、生体試料などの試料を音響的に処理するための音響セパレータを含む。実施形態において、音響セパレータは、いくつかの例において、音響コンセントレータと称されることがあり、流体流路を含むフローチャネルへはんだ付けされる音響場発生器を含む。用語「はんだ付けされる」は、2つの構成要素間で融解したはんだ組成物とともに2つ以上の構成要素を永続的に添着することを指すその従来の意味において本明細書に使用される。したがって、本発明の音響コンセントレータにおいて、音響場発生器及びフローチャネルは、ポリマーゲル、アクリレートゲル(たとえば、シアノアクリレート接着剤)またはエポキシ樹脂などの、接着剤により相互に結合されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるような、はんだ付けされた音響コンセントレータは、接着剤によりフローチャネルへ結合される音響場発生器からの音響エネルギー移動と比較して、音響場発生器からフローチャネルへの音響エネルギー移動の効率における向上を示し、このような向上は、10%以上など、15%以上など、25%以上など、50%以上など、75%以上など、90%以上など、95%以上など、99%以上など、5%以上の向上を示す。特定の実施形態において、本発明のはんだ付けされた音響コンセントレータ内で音響場発生器からフローチャネルへの音響エネルギー移動の効率は、接着剤によってフローチャネルに結合される音響場発生器からの音響エネルギー移動と比較して、2.5倍以上など、3倍以上など、5倍以上など、及び10倍以上を含む、2倍以上向上する。
上記に要約されるように、本開示の態様は、音響場発生器をフローチャネルへはんだ付けするための方法を有する。特定の実施形態に従い、本発明の方法を実施する際に、はんだを融解させ、このはんだによって音響場発生器をフローチャネルの外面に添着する。いくつかの実施形態において、方法は、融解したはんだを音響場発生器と接触させ、音響場発生器をフローチャネルに結合することを有する。他の実施形態において、方法は、融解したはんだをフローチャネルと接触させ、音響場発生器をフローチャネルに結合することを有する。さらに他の実施形態において、方法は、音響場発生器とフローチャネルとの間へはんだを配置し、音響場発生器及びフローチャネルの両方と接触させ、はんだを融解させて音響場発生器をフローチャネルの外面に添着することを有する。
上記に要約されるように、本開示の態様は、本明細書に記述される音響コンセントレータのうちの1つ以上によって、より小さな成分からより大きな成分を音響的に分離し、生体試料内の個々の細胞を収集することも有する。用語「音響学的に分離する」は、生体試料内の特定の物質(たとえば、細胞、細胞デブリ、組織物質及び非細胞化合物)を超音波定常波の適用により制御する、または操作することができるプロセスを広範に、かつ一般的に指す、その従来の意味において使用される。その結果、特定の実施形態において、方法は、生体試料の成分を音響的に選別することを有する。他の例において、方法は、生体試料の成分を音響的に濃縮する、及び/または洗浄することを有する。
本開示の態様は、本発明の方法を実施するためのシステムをさらに備える。実施形態において、システムは、流体流路を画定する流入口及び流出口を備えるフローチャネル、ならびにフローチャネルの外面へはんだ付けされ、また流体流路内に音響場を生成し、生体試料内のより小さな成分からより大きな成分を分離するように構成される音響場発生器を含む。本発明のシステムは、低い同調を示す細胞試料の生成を促進するように構成される。同調は、通常のポアソン分布に基づく所期の期待分布の成分の観測された分布の割合として定義される、液体試料内の成分(たとえば、細胞)の凝集度の測定である。特定の態様において、本発明のデバイスは、1.5から0.0などの、1.0から0.0、0.75から0.0、0.5から0.0、0.4から0.02、または0.25から0.0を含む、2.0から0.0の同調因子を有する試料の生成を促進することができ、ここで1.0の値は、通常のポアソン分布を表し、1未満は、ポアソン統計により予測されるものより多い桁にされ、1超の値は、試料凝集を反映する。
また、上述された方法の1つ以上の実施形態を実施するためのキットが提供される。本発明のキットは、さまざまな成分及び試薬と同様に、本明細書に記述される本発明の音響コンセントレータのうちの2個以上を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、音響コンセントレータの構成要素、及び音響場発生器をフローチャネルへはんだによってはんだ付けするためのインストラクションを含む。たとえば、キットは、音響場発生器、フローチャネル、及び音響場発生器をフローチャネルへはんだ付けするために十分なはんだ量を含むことができる。
本発明のデバイス、システム、方法、及びキットは、液体試料内の成分(たとえば、細胞)を選別する、または濃縮することが望ましい、さまざまな異なる用途における使用を見出される。また本開示は、生体試料から調製される細胞が研究、臨床検査のために、または治療における使用のために望まれる可能性がある、用途における使用を見出される。いくつかの実施形態において、本発明の方法及びデバイスは、標的流体または組織生体試料から調製される個々の細胞を取得することを促進することができる。たとえば、本発明の方法及びシステムは、がんなどの疾患についての研究または診断検体として使用される、流体試料または組織試料から細胞を取得することを促進する。同様に、本発明の方法及びシステムは、治療に使用される流体試料または組織試料から細胞を取得することを促進する。本開示の方法及びデバイスは、高効率、高流量及び低コストで生体試料(たとえば、器官、組織、組織フラグメント、流体)から細胞を分離し、収集することを可能にする。
1.流体流路を含むフローチャネルへはんだ付けされ、前記流体流路内に音響場を生成するように構成される音響場発生器を備える、音響セパレータ。
2.前記音響場発生器は、圧電素子である、付記1に記載の音響セパレータ。
3.前記フローチャネルは、ガラスを含む、付記1または2に記載の音響セパレータ。
4.金属層が、前記フローチャネルと圧電素子との間の前記フローチャネルの外面上に存在する、付記1~3のいずれか一つに記載の音響セパレータ。
5.前記金属層は、前記外面と安定して結びつく、付記4に記載の音響セパレータ。
7.前記金属層は、金及びスズを含む、付記4~6のいずれか一つに記載の音響セパレータ。
8.前記金属層は、50重量%から90重量%の量内の金、及び10重量%から90重量%の量内のスズを含む、付記4~7のいずれか一つに記載の音響セパレータ。
9.前記金属層は、75重量%の量内の金、及び25重量%の量内のスズを含む、付記4~8のいずれか一つに記載の音響セパレータ。
10.前記金属層は、1μmから10μmの厚さを有する、付記4~9のいずれか一つに記載の音響セパレータ。
12.前記音響場発生器は、チタン酸ジルコン酸鉛を含む、付記1~11のいずれか一つに記載の音響セパレータ。
13.前記音響場発生器は、200℃以下の融解温度を有し、インジウム、インジウム-スズまたはインジウム-銀を含むはんだ組成物により前記フローチャネルへはんだ付けされる、付記1~12のいずれか一つに記載の音響セパレータ。
14.流体流路を含むフローチャネルへ音響場発生器をはんだ付けすることを有する、方法。
15.前記音響場発生器は、圧電素子である、付記14に記載の方法。
315℃以下の温度ではんだ組成物を融解させることと、
フローチャネルへはんだ付けされる音響場発生器を形成するように、前記音響場発生器を前記フローチャネルへ前記はんだ組成物によって添着することと
を有する、付記14または15に記載の方法。
17.前記音響場発生器を前記フローチャネルへ添着することは、
融解したはんだ組成物を前記音響場発生器と接触させることと、
前記音響場発生器を前記フローチャネルへ結合することと
を有する、付記16に記載の方法。
18.前記音響場発生器を前記フローチャネルへ添着することは、
融解したはんだ組成物を前記フローチャネルと接触させることと、
前記音響場発生器を前記フローチャネルへ結合することと
を有する、付記16に記載の方法。
19.前記はんだ組成物は、インジウム、インジウム-スズまたはインジウム-銀を含み、200℃を下回る融解温度を有する、付記16~18のいずれか一つに記載の方法。
20.金属層を前記フローチャネルの外面へ適用することをさらに有する、付記14~18のいずれか一つに記載の方法。
22.前記金属層は、金、クロム、白金またはそれらの組み合わせを含む、付記20または21に記載の方法。
23.前記金属層は、金及びスズを含む、付記20~22のいずれか一つに記載の方法。
24.前記金属層は、50重量%から90重量%の量内の金、及び10重量%から90重量%の量内のスズを含む、付記20~23のいずれか一つに記載の方法。
25.前記金属層は、75重量%の量内の金、及び25重量%の量内のスズを含む、付記20~23のいずれか一つに記載の方法。
27.4μmから6μmの厚さを有する金属層を前記フローチャネルの前記外面に適用することを有する、付記20~25のいずれか一つに記載の方法。
28.前記音響場発生器を前記フローチャネル上の前記金属層へはんだ付けすることを有する、付記20~27のいずれか一つに記載の方法。
29.流入口及び流出口の間に流体流路を画定する前記流入口及び前記流出口を備えるフローチャネルと、
前記フローチャネルの外面へはんだ付けされ、前記流体流路内に音響場を生成するように構成される音響場発生器を含む音響セパレータと
を備える、システム。
30.前記音響場発生器は、生体試料内のより大きな成分を移動させために十分な音響場を生成するように、また前記生体試料内のより小さな成分について実質的に影響を有さないように構成される、付記29に記載のシステム。
32.前記より小さな成分は、細胞デブリ、タンパク質及び核酸フラグメントを含む、付記30に記載のシステム。
33.前記音響場発生器は、前記生体試料内の前記より大きな成分を音波の節へ移動させるために十分な前記音波を生成するように構成される、付記30~32のいずれか一つに記載のシステム。
34.前記音響セパレータと前記フローチャネルの前記流入口との間の閉ループフィードバック機構を操作するように構成される音響コンセントレータへ流体結合されるフィードバックコントローラをさらに備える、付記29~33のいずれか一つに記載のシステム。
35.セルソーターをさらに備える、付記29~34のいずれか一つに記載のシステム。
37.フローサイトメータをさらに備える、付記29~34のいずれか一つに記載のシステム。
38.前記フローサイトメータは、音響コンセントレータの流出口に流体結合される、付記37に記載のシステム。
39.前記音響場発生器は、圧電素子である、付記29~38のいずれか一つに記載のシステム。
40.前記フローチャネルは、ガラスを含む、付記29~39のいずれか一つに記載のシステム。
42.前記金属層は、前記外面と安定して結びつく、付記41に記載のシステム。
43.前記金属層は、金、クロム、白金またはそれらの組み合わせを含む、付記41または42に記載のシステム。
44.前記金属層は、金及びスズを含む、付記41~43のいずれか一つに記載のシステム。
45.前記金属層は、50重量%から90重量%の量内の金、及び10重量%から90重量%の量内のスズを含む、付記41~44のいずれか一つに記載のシステム。
47.前記金属層は、1μmから10μmの厚さを有する、付記41~46のいずれか一つに記載のシステム。
48.前記金属層は、4μmから6μmの厚さを有する、付記41~47のいずれか一つに記載のシステム。
49.前記音響場発生器は、チタン酸ジルコン酸鉛を含む、付記29~48のいずれか一つに記載のシステム。
50.前記音響場発生器は、200℃以下の融解温度を有し、インジウム、インジウム-スズまたはインジウム-銀を含むはんだ組成物によって前記フローチャネルへはんだ付けされる、付記29~49のいずれか一つに記載のシステム。
52.前記試料は、生体試料である、付記51に記載の方法。
53.前記音波は、2MHz以上の周波数を有する、付記51または52の方法。
54.前記より大きな成分は、組織、組織フラグメント及び細胞凝集体を含み、前記より小さな成分は、自由細胞を含む、付記51~53のいずれか一つに記載の方法。
55.前記より小さな成分は、細胞デブリ、タンパク質及び核酸フラグメントをさらに含む、付記54に記載の方法。
57.前記音響的に分離された試料の前記より大きな成分を、第一試料流出口を通して収集し、前記音響的に分離された試料の前記より小さな成分を、第二試料流出口を通して収集することをさらに有する、付記51~56のいずれか一つに記載の方法。
58.前記より大きな成分は、細胞凝集体を含む、付記57に記載の方法。
59.前記より小さな成分は、自由細胞を含む、付記57に記載の方法。
米国特許法第119条(e)に従い、本出願は、2016年6月21日に出願された、米国仮特許出願第62/352,806号の出願日に優先権を主張し、この出願の開示内容は、参照により本明細書に援用される。
Claims (24)
- 直線状の流体流路を画定する流入口及び流出口を有する平面基層を含むフローチャネルへはんだ付けされ、前記流体流路内に音響場を生成するように構成される音響場発生器を備える、音響セパレータ。
- 前記音響場発生器は、圧電素子である、請求項1に記載の音響セパレータ。
- 前記フローチャネルは、ガラスを含む、請求項1または2に記載の音響セパレータ。
- 金属層が、前記フローチャネルと圧電素子との間の前記フローチャネルの外面上に存在する、請求項1~3のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記金属層は、前記外面と安定して結びつく、請求項4に記載の音響セパレータ。
- 前記金属層は、金、クロム、白金またはそれらの組み合わせを含む、請求項4または5に記載の音響セパレータ。
- 前記金属層は、金及びスズを含む、請求項4~6のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記金属層は、50重量%から90重量%の量内の金、及び10重量%から50重量%の量内のスズを含む、請求項4~7のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記金属層は、75重量%の量内の金、及び25重量%の量内のスズを含む、請求項4~8のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記金属層は、1μmから10μmの厚さを有する、請求項4~9のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記音響場発生器は、チタン酸ジルコン酸鉛を含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記音響場発生器は、前記音響場発生器のキュリー温度よりも100℃以上低い融解温度を有するはんだ組成物により、前記フローチャネルへはんだ付けされる、請求項1~11のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記はんだ組成物は、200℃以下の融解温度を有する、請求項12に記載の音響セパレータ。
- 前記はんだ組成物は、インジウム、インジウム-スズまたはインジウム-銀を含む、請求項13に記載の音響セパレータ。
- 前記フローチャネルを通って層流として流れる第一液体培地及び第二液体培地を備えている、請求項1~14のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記第一液体培地及び第二液体培地の密度差は0.01%以上である、請求項15に記載の音響セパレータ。
- 前記第一液体培地及び第二液体培地の密度差は25%以下である、請求項16に記載の音響セパレータ。
- 前記フローチャネルは、中央の流体流路を囲む外壁部を備える封入型フローチャネルである、請求項1~17のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記フローチャネルは、複数の流入口及び複数の流出口を備えている、請求項1~18のいずれか1項に記載の音響セパレータ。
- 前記複数の流入口のそれぞれは、試料、ウォッシュバッファまたはシース流体の1つを前記フローチャネル内に導入する、請求項19に記載の音響セパレータ。
- 前記複数の流出口は、中央流出口を通る試料のより大きな成分と、1つ以上の側面流出口を通る試料のより小さな成分とを提供するように構成される分割されたチャネル流出口を有する、請求項20に記載の音響セパレータ。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の音響セパレータを製造する方法であって、
流体流路を含むフローチャネルへ音響場発生器をはんだ付けすることを有する、方法。 - 流入口及び流出口の間に流体流路を画定する前記流入口及び前記流出口を備えるフローチャネルと、
請求項1~21のいずれか1項に記載され、音響場を前記流体流路内に生成するように構成される音響セパレータと
を備える、システム。 - 試料を処理する方法であって、
請求項1~21のいずれか1項に記載の音響セパレータにより流体流ストリーム内の前記試料に音波を適用することを有し、
前記音波は前記試料内のより小さな成分からより大きな成分を音響的に分離するために十分である、方法。
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