CN207259520U - 中试规模台式固定床生物反应器 - Google Patents

Abstract

本实用新型公开了一种中试规模台式固定床生物反应器，包括：至少用于容置培养液的罐体，至少用于向所述罐体内通入恒压无菌气体的通气组件，至少用于搅拌混合所述罐体内培养液的搅拌提升组件，至少用于截留培养液中细胞的截留组件，至少用于监控所述罐体内培养环境的监控检测组件，至少用于补充或排出罐体内培养液的灌注组件以及至少用于控制反应器内各组件运行状态的控制组件，通气组件、搅拌提升组件、截留组件、监控检测组件和灌注组件还均与控制组件以及所述罐体连接；搅拌提升组件包括同轴设置的中空搅拌轴、提升管和搅拌管，搅拌管围绕中空搅拌轴和提升管呈放射状分布。

Description

中试规模台式固定床生物反应器

技术领域

本实用新型特别涉及一种中试规模台式固定床生物反应器，属于细胞培养技术领域。

背景技术

目前，动物细胞表达体系产生的单克隆抗体、疫苗、蛋白质、生长因子等高附件值医药产品具有广阔的市场应用前景。细胞生物反应器成为医药产业发展的关键工程设备，决定了企业的成本投入、生产规模和产品品质。

根据罐体结构的不同，细胞生物反应器分为机械搅拌生物反应器、固定床生物反应器、流化床生物反应器、中空纤维生物反应器、堆积床生物反应器、气升式生物反应器、旋转式生物反应器、波浪式生物反应器和膜生物反应器。固定床生物反应器与其它生物反应器相比具有以下优点：(1)细胞截留在固定床内，可减少搅拌和气体分布器的气泡影响，这降低了涡流和剪切力的影响；(2)利于细胞三维生长，提高产物的分泌能力；(3)细胞截留在固定床内，能简单快速地从分泌产物中分离出生物量；(4)微载体填充，高面容比，同时灌注培养能提高最终产物产量和实现高密度细胞培养；(5)细胞与营养物质充分接触，具有高氧传质效率。

NBS公司推出一种篮式固定床生物反应器(US5501971)，细胞密度可高达1×10⁸个/ml，实现了细胞高密度培养。中试固定床反应器系统通常是由316L不锈钢材质构成。罐体体积大、笨重，必须通过不锈钢支架固定，通常需要占用10平米以上的空间。为实现罐体内清洗清洁验证，反应器安装了CIP(在线清洗)设备；同样，为保证罐体无菌环境，不锈钢罐体需安装蒸汽发生器等辅助设备进行SIP(在线灭菌)。整个反应器管路复杂，CIP和SIP操作流程繁琐。对于某些生物制品，大于40L的反应器系统已达到工业生产规模，所需的管路与辅助设备将更加复杂。鉴于罐体材质、罐体和管道设计的复杂性，该中试系统整体售价昂贵，仅适用于市场需求量较小、高附加值产品的动物细胞培养过程，极大限制了在市场需求量大、附加值相对较低的动物细胞培养过程中应用。

实用新型内容

本实用新型的主要目的在于提供一种中试规模台式固定床生物反应器，以克服现有技术的不足。

为实现前述实用新型目的，本实用新型采用的技术方案包括：

本实用新型实施例提供了一种中试规模台式固定床生物反应器，包括：包括：至少用于容置培养液的罐体，至少用于向所述罐体内通入恒压无菌气体的通气组件，至少用于搅拌混合所述罐体内培养液的搅拌提升组件，至少用于截留培养液中细胞的截留组件，至少用于监控所述罐体内培养环境的监控检测组件，至少用于补充或排出罐体内培养液的灌注组件以及至少用于控制所述反应器内各组件运行状态的控制组件，所述通气组件、搅拌提升组件、截留组件、监控检测组件和灌注组件还均与所述控制组件以及所述罐体连接；所述搅拌提升组件包括同轴设置的中空搅拌轴、提升管和搅拌管，所述搅拌管围绕中空搅拌轴和提升管呈放射状分布。

在一些较为具体的实施方案中，所述罐体形状包括直筒圆柱形。

进一步的，所述罐体的高径比为1.2-3∶1。

进一步的，所述罐体的体积为20-50L。

进一步的，所述罐体的底部为平底或椭圆底。

更进一步的，所述罐体底部还设置有固定架。

进一步的，所述搅拌提升组件包括两个以上的搅拌管。

进一步的，所述搅拌管与提升管的连接的一端为直面入口端，远离提升管的一端为斜面出口端，所述斜面出口端的轴线方向与中空搅拌轴的轴线方向之间的夹角为10-170°。

进一步的，所述罐体上设置有搅拌开口，所述搅拌提升组件的中空搅拌轴设置于所述搅拌开口内并与所述罐体密封连接。

进一步的，所述中空搅拌轴与罐体以磁流体密封或机械密封的方式密封连接。

更进一步的，所述搅拌提升组件与罐体之间设置有磁流体密封装置。

更进一步的，所述中空搅拌轴还连接有驱动机构，所述驱动机构设置于所述罐体上，至少采用机械耦合或磁力耦合的方式带动搅拌提升组件旋转，所述旋转方向与斜面出口端的倾斜方向相反。

在一些较为具体的实施方案中，所述截留组件包括允许培养液通过的顶部筛网和底部筛网，所述顶部筛网设置于所述搅拌管的下方，所述底部筛网设置于提升管的底部的上方，所述顶部筛网和底部筛网通过卷筒连接形成一容纳腔体。

进一步的，所述顶部筛网和底部筛网之间还连接设置有中心管。

进一步的，所述截留组件还包括至少用以固定支撑中心管的孔板托和至少用以固定支撑卷筒的支撑条。

更进一步的，所述底部筛网下部还设置有筛网支脚。

进一步的，所述容纳腔体内部还填充有微载体。

在一些较为具体的实施方案中，所述通气组件包括进气孔、进气管、气体分布器和出气口，所述进气孔通过进气管与气体分布器相连通。

进一步的，所述进气孔设置于磁流体密封装置的侧壁。

进一步的，所述进气管设置于所述中空搅拌轴内。

进一步的，所述出气口设置于所述罐体上。

更进一步的，所述出气口处还设置有尾气冷凝器，罐体内的气体能够通过出气口处的尾气冷凝器冷凝后排出。

进一步的，所述气体分布器具有复数个通气小孔。

在一些较为具体的实施方案中，所述监控检测组件包括温度控制组件、溶氧控制组件、pH控制组件以及消泡控制组件。

进一步的，所述温度控制组件包括用于监控培养液温度的温度传感器以及设置于所述罐体外壁的温度调节装置。

进一步的，所述溶氧控制组件包括用于监控培养液溶氧的溶氧电极。

更进一步的，所述pH控制组件包括监控培养液pH值的pH电极以及与所述罐体内腔连通的酸/碱液补加管路和蠕动泵；

进一步的，所述消泡组件包括监控培养液泡沫位置的液位电极以及与所述罐体内腔连通的消泡剂补加管路和蠕动泵。

进一步的，所述消泡组件还包括位于搅拌管上部的消泡腔。

在一些较为具体的实施方案中，所述灌注组件包括监控培养液位置的液位电极以及与所述罐体内腔连通的培养基补加管路、培养液排出管路及蠕动泵，所述培养基补加管路、培养液流出管路与通气管之间相互独立；所述培养液排出管路穿过截留组件中的联通管延伸至罐体底部。

在一些较为具体的实施方案中，所述罐体上部设置有与所述罐体相匹配的盖板，所述盖板上设置有4-16个端口，所述端口至少用以与所述通气组件、搅拌提升组件、截留组件、监控检测组件和灌注组件中的至少一个组件连接。

进一步的，所述端口包括温度电极口、溶氧电极接口、pH电极接口、补料口、出料口、酸/碱口、消泡口。

优选的，所述盖板与所述罐体一体设置。

与现有技术相比，本实用新型的优点包括：

本实用新型提供的中试规模台式固定床生物反应器结构简单，操作方便，能够直接放置于普通实验台使用；

反应器可直接在实验室常规灭菌锅内灭菌，能够重复使用，系统稳定，经济实用，符合GMP标准，可以实现各种动物细胞中试规模的灌注培养和生产。

附图说明

图1是实施例1中一种中试规模台式固定床生物反应器的剖视图；

图2是实施例1中一种中试规模台式固定床生物反应器的俯视图；

图3是实施例1中一种中试规模台式固定床生物反应器的搅拌提升组件的剖视图；

图4是实施例1中一种中试规模台式固定床生物反应器的截留组件的剖视图；

图5是实施例1中一种中试规模台式固定床生物反应器的截留组件的俯视图；

附图标记说明：1-进气孔，2-盖板，3-搅拌管，3a-斜面出口端，3b-直面入口端，4-罐体，5-提升管，6-伺服电机，7-伺服电机机架，8-磁流体密封装置，9-螺栓，10a-中空搅拌轴，10b-进气管，11-搅拌提升组件，12-联通管，13-气体分布器，14-筛网支脚，15-出气口，16-温度电极接口，17-pH电极接口，18-溶氧电极接口，19-补料口，20-螺栓口，21-出料口，22-酸/碱口，23-消泡口，24-取样口，25-灌注口，26-液位电极口，27-培养液出口，28-孔板托，29-支撑条，30-中心管，31-底部筛网，32-顶部筛网，33-卷筒，34-提升组件插入口，35-截留筛网，36-联通管插入口，37-消泡腔。

具体实施方式

鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本实用新型的技术方案。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。

本实用新型实施例提供了一种中试规模台式固定床生物反应器，包括：包括：至少用于容置培养液的罐体，至少用于向所述罐体内通入恒压无菌气体的通气组件，至少用于搅拌混合所述罐体内培养液的搅拌提升组件，至少用于截留培养液中细胞的截留组件，至少用于监控所述罐体内培养环境的监控检测组件，至少用于补充或排出罐体内培养液的灌注组件以及至少用于控制所述反应器内各组件运行状态的控制组件，所述通气组件、搅拌提升组件、截留组件、监控检测组件和灌注组件还均与所述控制组件以及所述罐体连接；所述搅拌提升组件包括同轴设置的中空搅拌轴、提升管和搅拌管，所述搅拌管围绕中空搅拌轴和提升管呈放射状分布。

在一些实施方案之中，所述罐体的材质可以是硅硼酸盐玻璃、聚丙烯材质，但也不限于其它可重复灭菌的材质。

在一些实施方案之中，罐体的高径比为1.0-3.0∶1，体积为20-50L，优选体积为40-50L。

更进一步的，所述反应器的最大工作体积可以为20-50L，最小工作体积可以为2.5L，当然也可以依据实际应用的需求而采用其它更大或更小规格的。

在一些实施方案之中，所述的罐体的形状可以为直筒圆柱形，可直接放于灭菌锅中灭菌。罐底可以为平底或椭圆形底，底部可以由316L不锈钢固定架固定支撑，可直接放于实验台上。

在一些实施方案之中，所述的搅拌提升组件可以为提升式搅拌桨，包括中空搅拌轴、提升管及其外围的搅拌管，三者的中心轴线为同一轴线，搅拌管围绕搅拌轴和提升管呈放射状均匀分布，搅拌管的个数为3个以上，优选为3个。

在一些实施方案之中，搅拌管靠近提升管的一端为直面入口端，远离提升管的一端为斜面出口端，斜面出口端的轴线与搅拌管的轴线之间的夹角为10～170°，优选为30～90°。

采用机械耦合或磁力耦合的方式带动搅拌提升组件旋转，旋转速度为10～300rpm，旋转方向与斜面出口端的方向相反，旋转速度优选为20～100rpm；通过搅拌提升组件的转动，提升管出口端处的培养液在离心力的作用下形成低负压区，能够带动培养液由搅拌管排出。

在一些实施方案之中，所述的截留组件包括截留筛网(截留筛网包括顶部筛网和底部筛网)、卷筒和筛网支脚，顶部筛网位于搅拌管的下方，底部筛网位于提升管底部的上方。

优选的，顶部筛网和底部筛网的材质可以是316L不锈钢，也可以是聚合物(聚乙烯，聚丙烯和聚四氟乙烯)。顶部筛网和底部筛网上均设有筛孔，允许培养液自由流通过，而载体被截留在内部。

在一些实施方案之中，所述的通气组件可以包括进气孔、进气管、气体分布器，进气孔位于磁流体密封装置的侧壁，进气孔与位于中空搅拌轴内的进气管联通，进气管与气体分布器联通；气体分布器可以由烧结陶瓷制成，设有多个通气小孔，气体分布器排出的气体能够通过底部筛网，避免气泡破碎产生的剪切力破损细胞，同时避免大量泡沫的产生。

在一些实施方案之中，所述的截留组件内部填充微载体，所述微载体可以是纤维素、塑料、明胶、玻璃、葡聚糖、液体、聚苯乙烯、PHEMA、甲壳质、藻酸盐凝胶中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

在一些实施方案之中，所述监控检测组件可以包括温度控制组件、溶氧控制组件和pH控制组件、消泡控制组件。

其中，温度控制组件可以包括监控培养液温度的温度传感器以及附着于所述罐体外壁用于降温的夹套水系统和用于加热的电热毯。

溶氧控制组件可以包括监控培养液溶氧的溶氧电极；

pH控制组件可以包括监控培养液pH值的pH电极以及与所述罐体内腔连通的酸/碱液补加管路和蠕动泵；优选的，pH电极监测反应器的pH值，当pH＞设定值时，蠕动泵通过酸/碱液补加管路补加酸液，当pH＜设定值时，蠕动泵通过酸/碱液补加管路补加碱液。

消泡控制组件：包括监控培养液泡沫位置的液位电极以及与所述罐体内腔连通的消泡剂补加管路和蠕动泵，还包括位于搅拌管上部的消泡腔。

在一些实施方案之中，所述的反应器有多个端口，所述端口包括温度电极口、溶氧电极接口、pH电极接口、补料口、出料口、酸/碱口、消泡口，所述端口可以设置于罐体顶部与罐体一体成型，端口为标准无菌接头PG13.5；或者，各端口位于罐体不锈钢盖板上，端口为标准的PG13.5接口；优先选用各端口与罐体一体成型。

在一些实施方案之中，所述的灌注组件包括监控培养液位置的液位电极以及与所述罐体内腔连通的培养基补加管路、培养液流出管路及其蠕动泵。

如下将结合实施例及附图对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。

实施例1

图1和图2分别为一种中试规模台式固定床生物反应器的剖视图和俯视图。固定床生物反应器包括用于内置培养液的罐体、提供搅拌混合的搅拌提升组件、提供无菌空气的通气组件、截留细胞的截留组件、监控培养环境的监控组件以及各个端口。

反应器包括316L不锈钢材质的罐体盖板2和硅硼酸盐玻璃材质的罐体4，盖板2与玻璃罐体4之间通过螺栓口20处的螺栓9固定密封，罐体4的高径比为1.2～3.0∶1，设计体积为20～50L，优选的设计体积为40～50L。

更进一步的，罐体最大工作体积为20～50L，最小工作体积为2.5L，罐体4为直筒圆柱型，可直接放于灭菌锅灭菌，罐底为平底，底部由316L不锈钢固定架固定支撑，可直接放于实验台上。

同时所述罐体的盖板2上有4～16个标准端口，优选为14个，包括出气口15、温度电极口16、溶氧电极接口18、pH电极接口17、补料口19、螺栓口20、出料口21、酸/碱口22、消泡口23、取样口24、灌注口25、液位电极口26、培养液出口27。各端口可位于罐体顶部，与罐体一体成型，端口与联通管间配备标准无菌接头PG13.5；或者，各端口位于罐体不锈钢盖板上，端口为标准的PG13.5接口。本实施例优先选用各端口与罐体一体成型。

图3显示了一种中试规模台式固定床生物反应器的搅拌提升组件11，包括中空搅拌轴10a、提升管5及其外围的搅拌管3，三者的中心轴线为同一轴线，搅拌组11安装在提升组件插入口34处，伺服电机6、罐体4与搅拌提升组件11之间采用磁流体密封装置8密封，以保证动物细胞培养过程的无菌，其中伺服电机3固定在伺服电机支架7上；搅拌管3围绕中空搅拌轴10a和提升管5呈放射状均匀分布，搅拌管3的个数为3个或3个以上，优选为3个；为有效防止搅拌管对细胞的剪切损伤，搅拌管位于培养液的上部。

搅拌管3与提升管5相连接的一端为搅拌管直面入口端3b，远离提升管的一端为搅拌管斜面出口端3a，斜面出口端3a的轴向方向与中空搅拌轴的轴线方向之间的夹角为10～170°，优选的为30～90°；至少采用机械耦合或磁力耦合的方式带动搅拌提升组件旋转，旋转速度为10～200rpm，旋转方向与斜面出口端的方向相反，旋转速度为20～100rpm。中空搅拌轴与罐体之间采用机械密封或磁流体密封的方式密封连接，密封不发生旋转，保证了无菌培养条件，本实施例优先选用磁流体密封的方式。通过搅拌提升组件11的转动，提升管5斜面出口端3a处的培养液在离心力的作用下形成低负压区，带动培养液由搅拌管3排出。罐体4底部的培养液流经提升管5的中空轴到达搅拌管3，在旋转离心力的作用下，将培养液由搅拌管斜面出口端3a排出。

所述的通气组件包括进气孔1、进气管10b、气体分布器13、出气口15，进气孔1位于磁流体密封装置8的侧壁，进气孔1与位于中空搅拌轴10a内的进气管10b联通，进气管10b与气体分布器13联通，引入气体(空气、O₂、N₂、CO₂的混合气体)，气体分布器13为烧结陶瓷制成，设有多个通气小孔，气体分布器13排出的气体通过底部筛网31不会形成气泡，避免气泡破碎产生的剪切力破损细胞，同时避免大量泡沫的产生。通气组件包括用于向固定床(固定床生物反应器)提供无气泡介质的再循环装置，罐体内的气体由出气口15处的尾气冷凝器冷凝后排出。

图4和图5显示了一种中试规模台式固定床生物反应器的截留组件，包括截留晒网35(截留筛网包括顶部筛网3和底部筛网31)、卷筒33、孔板托28、支撑条29和筛网支脚14，顶部筛网32位于搅拌管3的下方，底部筛网31位于提升管5的上方；优选的，顶部筛网和底部筛网的材质可以是316L不锈钢，也可是聚合物(聚乙烯，聚丙烯和聚四氟乙烯)。在顶部筛网和底部筛网设有筛孔，允许培养液自由流通过，而载体被截留在内部。孔板托28和支撑条29分别固定支撑中心管30(在搅拌提升组件旋转离心力的作用下，培养液通过中心管的内腔自下而上运动)和卷筒33，筛网支脚14连接于底部筛网31的下部，用于截留组件的内部支撑。

搅拌管3由中空搅拌轴10a带动旋转，在搅拌管斜面出口端3a形成低压区，推动培养液由罐体底部流经罐体4与卷筒33的中间区域，流向罐体4的上部区域，流入搅拌管直面入口端3b，经搅拌管斜面出口端3a排出。随后，培养液流经顶部筛网32、微载体、底部筛网31，最终到达罐底，完成整个培养液循环过程。截留组件保护细胞免受在较高搅拌速率下产生的湍流，从而提供更大的氧气交换以增加细胞生长。

在截留筛网35上设置有安装提升组件的提升组件插入口35和连接联通管的联通管插入口36。

截留组件内部填充的微载体，可以是纤维素、塑料、明胶、玻璃、葡聚糖、液体、聚苯乙烯、PHEMA、甲壳质、藻酸盐凝胶中的任意一种或两种以上的组合。在该实施例中，微载体是片状纤维素载体。

监控检测组件包括温度控制组件、溶氧控制组件、pH控制组件、消泡控制组件。温度控制组件包括监控培养液温度的温度传感器以及附着于所述罐体外壁用于降温的夹套水系统和用于加热的电热毯；

溶氧控制组件包括监控培养液溶氧的溶氧电极；

所述的pH控制组件包括监控培养液pH的pH电极以及与所述罐体内腔连通的酸/碱液补加管路和蠕动泵；

消泡组件包括监控培养液泡沫位置的液位电极以及与所述罐体内腔连通的消泡剂补加管路和蠕动泵；消泡组件还包括位于搅拌管3上部的消泡腔37，气泡进入提升管5的上方聚集形成大量的泡沫，消泡腔对泡沫挤压达到消除的功能。

灌注组件包括监控培养液位置的液位电极以及与所述罐体内腔连通的培养基补加管路、培养液流出管路及其蠕动泵。培养基补加管路、培养液流出管路与通气管之间相互独立互不干扰，实现了细胞在截留的同时能进行培养基的流加和流出以及通气操作。此外，补料口处的培养基补加管路由盖板2的上表面延伸至罐体内部，可将培养基引流至罐内，避免液滴重力沉降所产生的细胞损伤。培养液出口27处的培养液排出管穿过截留组件的联通管12延伸至罐体底部，通过培养液排出管可将培养液排出。

实施例2

采用40L台式固定床生物反应器培养Vero细胞，具体实施过程如下：

(1)载体处理

将美国NBS公司的Fibra-Cel载体按照2.0g/L装入中试固定床生物反应器内，用PBS缓冲溶液(pH7.0)浸泡4h以上。

(2)灭菌

插入温度电极、pH电极和溶氧电极，包扎好各端口，包括补料口19、出料口21、酸/碱口22、消泡口23和取样口24、液位电极口26、培养液出口27、出气口15。pH电极分别用4.01和6.86的pH缓冲溶液进行零点标定和斜率标定，溶氧电极用饱和的亚硫酸钠溶液进行零点标定，电极标定后置于实验室灭菌锅内，121℃灭菌30min。

(3)管道连接

灭菌完成后，反应器的通气管路和控温管路与控制系统连接，对溶氧电极斜率标定后，将反应器内的PBS缓冲溶液压出，

(4)细胞种子的制备

将Vero细胞复苏后，转瓶进行扩培。将传代稳定的Vero细胞用胰蛋白酶(0.25％，v/v)消化处理后，按照初始细胞密度为5.0×10⁵cells/ml接种至14L固定床生物反应器系统。设定反应器的温度为37℃，pH为7.20，搅拌转速为80rpm，溶氧维持在30～50％。

(5)中试固定床生物反应器接种和培养

14L智能酶反应工作站121℃灭菌30min后与14L固定床生物反应器和40L固定床生物反应器进行软管连接。当14L固定床生物反应器内的细胞培养至指数生长期时，将细胞通过压差法打入至14L智能酶反应工作站，排空培养基，用含PBS缓冲溶液(含0.2g/L EDTA)洗涤后排空，用胰蛋白酶(0.25％，v/v)消化15min排空消化液，加入培养基停止酶反应。具体的细胞接种消化过程，参照专利用于动物细胞培养的一次性智能消化器系统(发明专利申请号201520835675.8)。将含有细胞的培养基压入40L固定床生物反应器内，并补充新鲜培养基至20L。设定反应器的温度为37℃，pH为7.20，搅拌转速为50rpm，溶氧维持在30～50％。

(5)接毒和收获

细胞培养7d后，反应器内的培养液丢弃，换用细胞维持液，按照终浓度为5.01gLD50/ml(LD50：半致死剂量)接种狂犬病毒疫苗，设定反应器的温度为35℃，pH为7.50，搅拌转速为80rpm，溶氧维持在30～50％。按照20L/d的速度加入维持细胞培养基，以同样的速度连续收获病毒，连续灌注培养14d，并每天取样，用台盼蓝染色测定细胞密度，并测定病毒滴度(见图1)。

细胞计数：取细胞液0.5ml，加入台盼蓝染色液，按照1∶1(v/v)的比例混合均匀后，加入到血球计数板内，记录计数板四个大方格的细胞数，未被染色的为活细胞，染成蓝色的为死细胞，每个样品重复3次。

病毒滴度测定：将储存在-80℃的样品冷冻融化3次，以1000rpm离心15min。用BS-SFM培养基将上清液连续稀释10倍。首先将100μl各稀释液加入到96孔板中，然后加入100μl新鲜培养基。以加入200μl新鲜培养基的孔作为空白对照。在37℃，5％CO₂培养72小时后，测定细胞病变状况并计算TCID50。

由表1可知，灌注培养第1d后，病毒滴度为8.8LgTCID50/ml，继续灌注培养11d，可保证病毒滴度维持在8.5～8.9LgTCID50/ml，波动范围较小。灌注培养至第13d，病毒滴度下降。这反映出，在40L固定床生物反应器内连续灌注培养，可保证较长时间的病毒滴度稳定值。

表1实施例2中试规模台式固定床生物反应器接毒情况

应当理解，上述实施例仅为说明本实用新型的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本实用新型的内容并据以实施，并不能以此限制本实用新型的保护范围。凡根据本实用新型精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本实用新型的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种中试规模台式固定床生物反应器，包括：至少用于容置培养液的罐体，至少用于向所述罐体内通入恒压无菌气体的通气组件，至少用于搅拌混合所述罐体内培养液的搅拌提升组件，至少用于截留培养液中细胞的截留组件，至少用于监控所述罐体内培养环境的监控检测组件，至少用于补充或排出罐体内培养液的灌注组件以及至少用于控制所述反应器内各组件运行状态的控制组件，所述通气组件、搅拌提升组件、截留组件、监控检测组件和灌注组件还均与所述控制组件以及所述罐体连接；其特征在于：所述搅拌提升组件包括同轴设置的中空搅拌轴、提升管和搅拌管，所述搅拌管围绕中空搅拌轴和提升管呈放射状分布。

2.根据权利要求1所述中试规模台式固定床生物反应器，其特征在于：所述罐体形状包括直筒圆柱形；和/或，所述罐体的高径比为1.2-3∶1；和/或，所述罐体的体积为20-50L；和/或，所述罐体的底部为平底或椭圆底；和/或，所述罐体底部还设置有固定架。

3.根据权利要求1所述中试规模台式固定床生物反应器，其特征在于：所述搅拌提升组件包括两个以上的搅拌管；和/或，所述搅拌管与提升管的连接的一端为直面入口端，远离提升管的一端为斜面出口端，所述斜面出口端的轴线方向与中空搅拌轴的轴线方向之间的夹角为10-170°；和/或，所述罐体上设置有搅拌开口，所述搅拌提升组件的中空搅拌轴设置于所述搅拌开口内并与所述罐体密封连接；和/或，所述中空搅拌轴与罐体以磁流体密封或机械密封的方式密封连接；和/或，所述搅拌提升组件与罐体之间设置有磁流体密封装置。

4.根据权利要求3所述中试规模台式固定床生物反应器，其特征在于：所述中空搅拌轴还连接有驱动机构，所述驱动机构设置于所述罐体上，至少采用机械耦合或磁力耦合的方式带动搅拌提升组件旋转，所述旋转方向与斜面出口端的倾斜方向相反。

5.根据权利要求3所述中试规模台式固定床生物反应器，其特征在于：所述截留组件包括允许培养液通过的顶部筛网和底部筛网，所述顶部筛网设置于所述搅拌管的下方，所述底部筛网设置于提升管的底部的上方，所述顶部筛网和底部筛网通过卷筒连接形成一容纳腔体；和/或，所述顶部筛网和底部筛网之间还连接设置有中心管；和/或，所述截留组件还包括至少用以固定支撑中心管的孔板托和至少用以固定支撑卷筒的支撑条；和/或，所述底部筛网下部还设置有筛网支脚。

6.根据权利要求5所述中试规模台式固定床生物反应器，其特征在于：所述容纳腔体内部还填充有微载体。

7.根据权利要求3所述中试规模台式固定床生物反应器，其特征在于：所述通气组件包括进气孔、进气管、气体分布器和出气口，所述进气孔通过进气管与气体分布器相连通；和/或，所述进气孔设置于磁流体密封装置的侧壁；和/或，所述进气管设置于所述中空搅拌轴内；和/或，所述出气口设置于所述罐体上；和/或，所述出气口处还设置有尾气冷凝器，罐体内的气体能够通过出气口处的尾气冷凝器冷凝后排出；和/或，所述气体分布器具有复数个通气小孔。

8.根据权利要求3所述中试规模台式固定床生物反应器，其特征在于：所述监控检测组件包括温度控制组件、溶氧控制组件、pH控制组件以及消泡控制组件；

和/或，所述温度控制组件包括用于监控培养液温度的温度传感器以及设置于所述罐体外壁的温度调节装置；

和/或，所述溶氧控制组件包括用于监控培养液溶氧的溶氧电极；

和/或，所述pH控制组件包括监控培养液pH值的pH电极以及与所述罐体内腔连通的酸/碱液补加管路和蠕动泵；

和/或，所述消泡组件包括监控培养液泡沫位置的液位电极以及与所述罐体内腔连通的消泡剂补加管路和蠕动泵；和/或，所述消泡组件还包括位于搅拌管上部的消泡腔。

9.根据权利要求1所述中试规模台式固定床生物反应器，其特征在于：所述灌注组件包括监控培养液位置的液位电极以及与所述罐体内腔连通的培养基补加管路、培养液排出管路及蠕动泵，所述培养基补加管路、培养液流出管路与通气管之间相互独立；所述培养液排出管路穿过截留组件中的联通管延伸至罐体底部。

10.根据权利要求1所述中试规模台式固定床生物反应器，其特征在于：所述罐体上部设置有与所述罐体相匹配的盖板，所述盖板上设置有4-16个端口，所述端口至少用以与所述通气组件、搅拌提升组件、截留组件、监控检测组件和灌注组件中的至少一个组件连接；和/或，所述端口包括温度电极口、溶氧电极接口、pH电极接口、补料口、出料口、酸/碱口、消泡口；和/或，所述盖板与所述罐体一体设置。