CN204842003U - 一种用于质谱成像的基质喷涂装置 - Google Patents
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Abstract
本实用新型公开了一种用于质谱成像的基质喷涂装置。它包括基质溶液输送管和与之连接的基质溶液喷雾器；基质溶液输送管与基质溶液喷雾器之间连接有基质溶液加热器，基质溶液加热器包括加热铝块和与之相连接的电源，加热铝块与温度检测探头相连接，温度检测探头还与温度控制器相连接；基质溶液喷雾器包括一三通管，三通管的第一支路与基质溶液输送管相连通，第二支路与雾化气连接管相连通，第三支路内设有鞘气管，鞘气管内设有喷针，鞘气管与喷针之间设有间隙。本实用新型具有以下优点：适用于多种基质喷涂，改善基质溶解度，避免管路堵塞现象；并能使基质均匀喷涂在组织表面上且喷涂面积大，能使喷涂的基质快速干燥，可形成较小的基质晶粒。
Description
技术领域
本实用新型涉及一种用于质谱成像的基质喷涂装置，属于生物样本质谱成像领域。
背景技术
随着质谱成像技术(MSI)在组织和细胞研究领域越来越广泛的应用，如何利用质谱成像获得更加详细、丰富的生物分子信息已成为人们目前最感兴趣的课题之一。基于基质辅助激光解吸电离技术(MALDI)的质谱成像的工作流程，主要包括组织样本切片、基质喷涂和组织样本的质谱成像三个方面。一般情况下，组织切片的厚度为10-20微米；基质喷涂是利用特殊的喷涂装置将具有特殊物理化学性质的化合物喷涂在组织切片上，该类化合物喷涂后应均匀的分布在组织切片表面，且其颗粒大小越小越好。研究表明基质在组织切片上分布的均匀度、结晶度和晶体颗粒的大小等因素是决定质谱成像质量的关键因素，如检测灵敏度、分子数量和分子的种类等。
目前，MALDI-MSI研究中主要采用的基质喷涂装置有喷枪喷涂装置(airbrush,PaascheAirbrushCompany,Chicago,IL,USA)、升华喷涂装置(Sublimation,ChemglassLifeScience,Vineland,NJ,USA),TM-Sprayer装置(HTXTechnologies,LLC,Carrboro,NC,USA)和德国布鲁克公司生产的ImagePrep装置(ImagePrep,BrukerDaltonicsInc,Bremen,Germany)。空气喷枪是最早使用的喷涂基质方法，其原理是当基质流入枪膛后，利用压缩空气携带其喷涂至组织表面或被分析物的表面，这种装置结构简单，维护容易并且喷涂速度快。但是，由于该方法主要采用人工手动操作，导致基质结晶颗粒较大，且重复性差。真空升华装置作为一种无需溶剂的喷涂基质方法，可以均匀地将基质覆盖在组织表面。其原理是利用固体物质在高真空条件下升华点降低的特性，在高真空密闭容器内加热这些物质，使其快速升华至被测组织表面，从而形成均匀的基质层。这种装置的优点：结构简单，形成的基质结晶颗粒较小且均匀，避免了被测分子在喷涂基质及结晶过程中的移位。由于该装置是基于物质分子升华的特性，因此，具有高升华点的基质分子难以利用该装置进行喷涂基质，且喷涂基质的量较难控制。TM-Sprayer通过提高基质的温度以促进组织对于基质的吸收，控制干燥气以加快基质干燥结晶。另外一种全自动基质喷涂装置ImagePrep也被广泛应用于质谱成像的组织样本制备。该装置利用振动雾化的原理将基质均匀的喷洒在组织表面，并采用光学传感器在线监控基质结晶，因此具有极佳的重现性。但是，该装置振动雾化喷雾头易堵，且喷涂基质所用的时间较长。
实用新型内容
本实用新型的目的是提供一种用于质谱成像的基质喷涂装置，本实用新型用于基质辅助激光解吸电离质谱成像的基质喷涂，能够使基质喷涂均匀的、结晶颗粒微小的分布在组织切片的表面；并且适用于多种基质，能有效提高质谱对于组织表面生物分子检测的灵敏度，并可以抑制基质自身离子峰。
本实用新型提供的用于质谱成像的基质喷涂装置，它包括基质溶液输送管和与之连接的基质溶液喷雾器；所述基质溶液输送管与所述基质溶液喷雾器之间连接有基质溶液加热器，所述基质溶液加热器包括加热铝块和与之相连接的电源，所述加热铝块与温度检测探头相连接，所述温度检测探头还与温度控制器相连接，所述温度控制器用于控制所述电源与所述加热铝块之间电路的闭合或断开；
所述基质溶液喷雾器包括一三通管，所述三通管的第一支路与所述基质溶液输送管相连通，第二支路与雾化气连接管相连通，第三支路内设有鞘气管，所述鞘气管内设有喷针，所述鞘气管与所述喷针之间设有间隙。
上述的基质喷涂装置，所述基质喷涂装置还包括基质溶液干燥器，所述基质溶液干燥器对所述基质溶液喷雾器喷涂在组织切片上的基质溶液进行干燥；
所述基质溶液干燥器为风扇；
所述基质溶液干燥器用于加快喷涂的基质溶液中溶剂挥发，避免因溶液的存在导致基质的迁移，从而使喷涂的基质分布均匀。
上述的基质喷涂装置，所述基质喷涂装置还包括一高压电源，所述高压电源加载于所述基质溶液喷雾器与所述组织切片之间，此时将所述组织切片贴附于导电载玻片上；
所述高压电源的作用是在所述基质溶液喷雾器和所述组织切片之间形成强电场，从而使喷涂在所述组织切片上的基质均匀分布。
上述的基质喷涂装置，所述基质溶液喷雾器和所述基质溶液加热器均连接一驱动器，所述驱动器驱动所述基质溶液喷雾器和所述基质溶液加热器于所述组织切片的上部平行于所述组织切片做往复运动，以使基质在较大组织表面积上获得均匀的喷涂；
所述驱动器均通过驱动带驱动所述基质溶液喷雾器和所述基质溶液加热器做往复运动，同时带动所述基质溶液干燥器做往复运动。
上述的基质喷涂装置，所述驱动器为一步进马达。
上述的基质喷涂装置，所述步进马达与一驱动速度控制器相连接，所述驱动速度控制器用于控制所述步进马达带动所述基质溶液喷雾器做匀速往复运动。
上述的基质喷涂装置，所述基质溶液喷雾器往复运动的两端处均设有限位器，用于控制所述基质溶液喷雾器往复运动行程的两端，以控制所述基质溶液喷雾器喷涂基质的面积。
上述的基质喷涂装置，所述喷针为毛细管。
在本实用新型中，所述基质溶液加热器用于加热所述基质溶液输送管中的基质溶液，增加基质的溶解性，以防止所述基质溶液堵塞所述基质溶液输送管；
所述鞘气管与所述喷针之间设有间隙，所述间隙保证高压氮气的通过，高压氮气以使基质溶液雾化。
使用本实用新型进行基质喷涂的工作过程如下：
用微量注射泵将基质溶液推入基质溶液输送管中，在基质溶液输送管中的基质溶液经基质溶液加热器加热，使基质溶液不堵塞基质溶液输送管。基质溶液输送管中基质溶液经三通管到达喷针，在喷针口基质溶液与雾化氮气相遇，基质溶液喷雾喷涂到负载有组织切片的导电载玻片上；基质溶液喷雾器在步进马达的驱动下，于组织切片的上部平行于组织切片做匀速往复运动，以使基质在较大组织表面积上获得均匀的喷涂，并且基质喷涂过程中，基质溶液干燥器将基质溶液快速吹干；与此同时，加载于基质溶液喷雾器与组织切片之间的高压电源工作，使喷针和导电载玻片之间形成强电场，从而使喷涂在组织切片上的基质均匀分布，即得喷涂基质的组织切片。
与现有技术相比，本实用新型具有以下优点：
1、结合基质溶液加热器和基质溶液喷雾器而设计的基质雾化装置，使得基质溶解度得到改善，避免了现有技术装置喷涂的基质喷涂过程中管路堵塞现象。
2、基质雾化后的基质溶液干燥器，可以快速帮助基质干燥，使喷涂在组织切片上基质不会因为液体溶剂的存在，导致组织上分子随基质迁移。
3、加在基质溶液喷雾器和组织切片之间的高压形成的强电场，可以诱导基质产生微小基质颗粒，使之均匀的分布在组织表面。
4、驱动器驱动基质溶液喷雾器于组织切片的上部平行于组织切片做往复运动，可使基质在较大组织表面积上获得均匀的喷涂。
附图说明
图1为本实用新型用于质谱成像的基质喷涂装置的立体图。
图2为本实用新型的主视图。
图3为本实用新型的侧视图。
图4为本实用新型的俯视图。
图5为本实用新型中喷雾器的1/4剖面图。
图6为本实用新型的局部纵切面图。
图中标记如下：
1基质溶液输送管，2金属二通管，3加热铝块，4三通管，5鞘气管，6石英毛细管，7高压电源连接头，8风扇，9步进马达，10驱动带，11限位器，12雾化气连接管，13基质溶液输送管锁紧螺丝。
图7为应用本实用新型时不同电压的基质喷涂的电镜图。
图8为应用本实用新型时重复性和稳定性的基质喷涂的电镜图。
图9为应用本实用新型时喷涂盐酸萘乙二胺的电镜图，其中图9(A)为不同电压条件下基质喷涂的电镜图和质谱图，图9(B)为在电压分别为0kV和5kV下不同物质的质谱成像图。
图10为应用本实用新型时不同基质喷涂的电镜图和与其对应的质谱图。
图11为应用本实用新型时盐酸萘乙二胺喷涂在胃癌组织切片上的质谱图和与其对应的质谱成像图，其中图11(A)为肿瘤区和非肿瘤区的质谱图，图11(B)为5个胃癌组织的H&E染色(红色虚线内为胃癌肿瘤区，蓝色虚线圈内为胃癌非瘤区)，以及对应胃癌组织的质谱成像。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下面结合附图对本实用新型进行进一步说明，但本实用新型并不局限于以下实施例。
组织样本取自于CD1八周龄小鼠：购自北京维通利华实验动物技术有限公司。盐酸萘乙二胺(NEDC)、2,5-二羟基苯甲酸(DHB)和9-氨基吖啶(9-AA)均购自Sigma-Aldrich公司。分析纯甲醇试剂购自FisherScientific。超纯水由MilliQsystem获得。二氧化铟(ITO)导电玻片购于BrukerDaltonics公司。
实施例1、用于质谱成像的基质喷涂装置及其应用
如图1-6所示，为本实用新型用于质谱成像的基质喷涂装置，它包括基质溶液输送管1和与之连接的基质溶液喷雾器；基质溶液输送管1与基质溶液喷雾器之间连接有基质溶液加热器，还包括基质溶液干燥器和步进马达9。基质溶液喷雾器，具体包括三通管4、鞘气管5、石英毛细管6(喷针)和雾化气连接管12。基质溶液加热器，具体包括加热铝块3、温度检测探头(图中未示)、温度控制器(图中未示)和电源(图中未示)。基质溶液干燥器，具体包括2个风扇8和与之相连接的风扇驱动电源(图中未示)。
基质溶液输液管1经过金属二通管2与三通管4的第一支路连接，金属二通管2与二者的连接处用基质溶液输送管锁紧螺丝13紧固。基质溶液输送管1与基质溶液喷雾器之间连接有基质溶液加热器，金属二通2的底部连接有加热铝块3，加热铝块3与电源连接(图中未示)，温度检测探头(图中未示)嵌埋在加热铝块3中与之相连接，温度检测探头还与温度控制器(图中未示)相连接，温度控制器用于控制电源与加热铝块3之间电路的闭合或断开，加热铝块3用于加热基质溶液输送管1中的基质溶液，以防止基质溶液堵塞基质溶液输送管1。
基质溶液喷雾器中三通管4的第二支路与雾化气连接管12相连通，三通管4的第三支路内设有鞘气管5，鞘气管5内设有石英毛细管6(喷针)，鞘气管5与石英毛细管6之间设有间隙，由雾化气连接管12通入的雾化气经此间隙流出，然后与基质溶液形成喷雾。基质溶液喷雾器和基质溶液加热器均通过驱动带10连接于步进马达9上，步进马达9通过驱动带10驱动基质溶液喷雾器和基质溶液加热器做往复运动，同时带动风扇8做往复运动，步进马达9驱动基质溶液喷雾器和基质溶液加热器于组织切片的上部平行于组织切片做往复运动，以使基质在较大组织表面积上获得均匀的喷涂，步进马达9与驱动速度控制器(图中未示)相连接，驱动速度控制器用于控制步进马达9带动基质溶液喷雾器做匀速往复运动。基质溶液喷雾器往复运动的两端处均设有限位器11，用于控制所述基质溶液喷雾器往复运动行程的两端，以控制基质溶液喷雾器喷涂基质的面积。基质喷涂装置还包括风扇8，风扇8对石英毛细管6喷涂在组织切片上的基质溶液进行干燥；风扇8用于加快喷涂的基质溶液中溶剂挥发，避免因溶液的存在导致基质的迁移，从而使喷涂的基质分布均匀。基质喷涂装置还包括一高压电源(图中未示)，高压电源连接于金属二通管2和导电载玻片的高压电源连接头7上，此时导电载玻片上贴附组织切片；高压电源的作用是在石英毛细管6和组织切片之间形成强电场，从而使喷涂在组织切片上的基质均匀分布。
使用本实用新型进行基质喷涂的工作过程如下：
用微量注射泵将基质溶液推入基质溶液输送管1中，在基质溶液输送管1中的基质溶液经基质溶液加热器的加热铝块3加热，使基质溶液不堵塞基质溶液输送管1。基质溶液输送管1中基质溶液依次经金属二通管2和三通管4到达石英毛细管6，在石英毛细管6管口基质溶液与雾化氮气相遇，基质溶液喷雾喷涂到负载有组织切片的导电载玻片上；基质溶液喷雾器在步进马达9的驱动下，于组织切片的上部平行于组织切片做匀速往复运动，以使基质在较大组织表面积上获得均匀的喷涂，并且基质喷涂过程中，风扇8将基质溶液快速吹干；与此同时，加载于基质溶液喷雾器与组织切片之间的高压电源工作，使石英毛细管6和导电载玻片之间形成强电场，从而使喷涂在组织切片上的基质均匀分布，即得喷涂基质的组织切片。
使用本实用新型的具体应用如下：
一、不同电压条件下基质喷涂
以质量体积浓度为10mg/mL的9-氨基吖啶为喷涂的基质溶液，200微升基质溶液由注射泵以1000微升/小时的速度推入基质溶液输送管1中。基质溶液以1000微升/小时流速泵入基质溶液输送管1中，基质溶液加热铝块3的加热温度为100℃将基质溶液加热。基质溶液喷雾器以0.17米/秒的速度做匀速往复运动，鞘气管5与石英毛细管6之间氮气压力为0.3MPa，在石英毛细管6与导电载玻片(负载有小鼠组织的切片)之间分别加0、2.5kV和5kV电压进行喷涂，同时，风扇将基质溶液中溶剂吹干，即得到不同电压喷涂的基质。
如图7所示，为应用本实用新型时不同电压的基质喷涂的电镜图，由图7可知，在5kV的条件下，与0和2.5kV电压条件下相比，9-氨基吖啶基质溶液可均匀喷涂在小鼠组织切片的表面，且结晶致密、均匀细小，晶粒小于5微米。
二、重复性和稳定性的基质喷涂
取三种基质溶液：盐酸萘乙二胺、2,5-二羟基苯甲酸和9-氨基吖啶的质量体积浓度均为10mg/mL。连续三天使用三种基质溶液分别按照下述方法进行喷涂组织切片：以200微升基质溶液由注射泵以1000微升/小时的速度推入基质溶液输送管1中。基质溶液以1000微升/小时流速泵入基质溶液输送管1中，基质溶液加热铝块3的加热温度为100℃将基质溶液加热。基质溶液喷雾器以0.17米/秒的速度做匀速往复运动，鞘气管5与石英毛细管6之间氮气压力为0.3MPa，在石英毛细管6与导电载玻片(负载有小鼠组织的切片)之间加5kV的电压进行喷涂，同时，风扇将基质溶液中溶剂吹干，即得到喷涂基质。
如图8所示，为应用本实用新型时重复性和稳定性的基质喷涂的电镜图，由图8可知，利用高倍数放大镜(1000倍)观察基质结晶形态，可以发现基质结晶的重复性和稳定性较好，对盐酸萘乙二胺的喷涂，其分布均匀、且其结晶颗粒小于10微米；对2,5-二羟基苯甲酸和9-氨基吖啶的喷涂，它们分布均匀，且它们的结晶颗粒小于5微米，由于使用了本装置自动喷涂的技术方法，避免了人工控制造成的偏差。
三、盐酸萘乙二胺基质喷涂小鼠脑组织切片
以质量体积浓度为10mg/mL的盐酸萘乙二胺基质溶液，以200微升基质溶液由注射泵以1000微升/小时的速度推入基质溶液输送管1中。基质溶液以1000微升/小时流速泵入基质溶液输送管1中，基质溶液加热铝块3的加热温度为100℃将基质溶液加热。基质溶液喷雾器以0.17米/秒的速度做匀速往复运动，鞘气管5与石英毛细管6之间氮气压力为0.3MPa条件下，改变石英毛细管6与导电载玻片(负载有小鼠脑组织的切片)之间的高压，分别以0、0.5kV、1.5kV、3.0kV和5.0kV做五个喷涂基质的导电载玻片，同时，风扇将基质溶液中溶剂吹干。
如图9所示，为应用本实用新型时喷涂盐酸萘乙二胺的电镜图，由图9(A)可知，电压依次为0kV、0.5kV、1.5kV、3.0kV和5.0kV时，小鼠脑组织切片基质的结晶颗粒逐渐变小，利用基质辅助激光解吸电离-傅里叶变换离子共振回旋质谱仪检测喷涂有盐酸萘乙二胺的组织切片，发现检出的代谢物数量及其强度随电压的升高，而逐渐增强。与0kV比较，5.0kV电压时可以提高总离子流近4倍，代谢物检出数量提高近10倍。由图9(B)可知，在电压分别为0kV和5kV下，对应组织切片中脂肪酸、溶血磷脂、单磷酸核苷酸和其它物质的质谱成像图比较，高电压可以显著提高质谱成像的质量。
四、不同基质喷涂
取三种基质溶液：盐酸萘乙二胺、2,5-二羟基苯甲酸和9-氨基吖啶的质量体积浓度均为10mg/mL。以200微升基质溶液由注射泵以1000微升/小时的速度推入基质溶液输送管1中。基质溶液以1000微升/小时流速泵入基质溶液输送管1中，基质溶液加热铝块3的加热温度为100℃将基质溶液加热。基质溶液喷雾器以0.17米/秒的速度做匀速往复运动，鞘气管5与石英毛细管6之间氮气压力为0.3MPa，在石英毛细管6与导电载玻片(负载有小鼠脑组织的切片)之间的电压为5.0kV进行喷涂，同时，风扇将基质溶液中溶剂吹干，分别得到盐酸萘乙二胺、2,5-二羟基苯甲酸和9-氨基吖啶喷涂基质的导电载玻片。
如图10所示，为应用本实用新型时不同基质喷涂的电镜图和与其对应的质谱图，由图10中电镜图可知，盐酸萘乙二胺基质，其晶粒小于10微米；2,5-二羟基苯甲酸和9-氨基吖啶基质，其晶粒均小于5微米；由图10中质谱图可知，基质信号没有检测到。
由此可知本装置可以将多种不同物理化学性质的基质喷涂在组织切片上，开展质谱成像分析。
五、盐酸萘乙二胺喷涂
将质量体积浓度为10mg/mL的盐酸萘乙二胺基质溶液，以200微升基质溶液由注射泵以1000微升/小时的速度推入基质溶液输送管1中。基质溶液以1000微升/小时流速泵入基质溶液输送管1中，基质溶液加热铝块3的加热温度为100℃将基质溶液加热。基质溶液喷雾器以0.17米/秒的速度做匀速往复运动，鞘气管5与石英毛细管6之间氮气压力为0.3MPa，在石英毛细管6与导电载玻片(负载有胃组织的切片)之间电压为5kV时进行喷涂，同时，风扇将基质溶液中溶剂吹干。喷涂得到5例胃癌组织切片的喷涂基质。喷涂基质后，利用基质辅助激光解吸电离-傅立叶变换离子回旋共振质谱仪进行质谱成像分析。
如图11所示，为应用本实用新型时盐酸萘乙二胺喷涂在胃癌组织切片上的质谱图和与其对应的质谱成像图，由图11可知，利用本实用新型可以检测到在组织丰度较低的生物分子，且具有较接近的分子量，但是它们在癌组织和非癌组织中表达趋势完全相反，表明利用该装置喷涂基质可以获得更加准确的质谱成像结果。
Claims (8)
1.一种用于质谱成像的基质喷涂装置，它包括基质溶液输送管和与之连接的基质溶液喷雾器；其特征在于：所述基质溶液输送管与所述基质溶液喷雾器之间连接有基质溶液加热器，所述基质溶液加热器包括加热铝块和与之相连接的电源，所述加热铝块与温度检测探头相连接，所述温度检测探头还与温度控制器相连接，所述温度控制器用于控制所述电源与所述加热铝块之间电路的闭合或断开；
所述基质溶液喷雾器包括一三通管，所述三通管的第一支路与所述基质溶液输送管相连通，第二支路与雾化气连接管相连通，第三支路内设有鞘气管，所述鞘气管内设有喷针，所述鞘气管与所述喷针之间设有间隙。
2.根据权利要求1所述的基质喷涂装置，其特征在于：所述基质喷涂装置还包括基质溶液干燥器，所述基质溶液干燥器对所述基质溶液喷雾器喷涂在组织切片上的基质溶液进行干燥；
所述基质溶液干燥器为风扇。
3.根据权利要求1或2所述的基质喷涂装置，其特征在于：所述基质喷涂装置还包括一高压电源，所述高压电源加载于所述基质溶液喷雾器与所述组织切片之间。
4.根据权利要求3所述的基质喷涂装置，其特征在于：所述基质溶液喷雾器和所述基质溶液加热器均连接一驱动器，所述驱动器驱动所述基质溶液喷雾器和所述基质溶液加热器于所述组织切片的上部平行于所述组织切片做往复运动。
5.根据权利要求4所述的基质喷涂装置，其特征在于：所述驱动器为一步进马达。
6.根据权利要求5所述的基质喷涂装置，其特征在于：所述步进马达与一驱动速度控制器相连接。
7.根据权利要求6所述的基质喷涂装置，其特征在于：所述基质溶液喷雾器往复运动的两端处均设有限位器。
8.根据权利要求7所述的基质喷涂装置，其特征在于：所述喷针为毛细管。
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