CN204337331U - 制备脂质体悬浮液的系统 - Google Patents
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Abstract
本实用新型关于一种制备脂质体悬浮液的系统，其包含混合室、水相溶液室以及注入装置，其中注入装置通过第一通道与混合室相连接，注入装置包含：注入通道以及第一推进件，其中注入通道相邻于水相溶液室，且注入通道为单孔或多孔的注入通道；第一推进件嵌于第一通道，以促进混合室的液体经第一通道及注入通道进入水相溶液室中。本实用新型通过调控注入装置的特定参数以控制单层脂质体的粒径(粒径小于200nm)，再经由单一孔径的滤膜进行挤压即可有效地缩小脂质体的粒径及分布，以提高脂质体用于大规模制造以及应用的可行性。
Description
技术领域
本实用新型关于一种脂质体悬浮液的系统，尤指一种可单孔径过滤、可窄化粒径分布、且可大规模生产的脂质体悬浮液的系统。
背景技术
脂质体具有由1层以上的脂质双层所包围的内相的微细闭合小胞，可将水溶性物质保持于内相中，并将脂溶性物质保持于脂质双层中。脂质体可作为药物、化合物、遗传物质等物质的载剂，并保护包覆于内的物质以避免被体内酶破坏，并于特定的部位将所包覆的物质由脂质体中释放出来以达到传输或治疗的目的。目前临床研究认为若通过脂质体应用于药物传递，以单层脂质体(unilamellar vesicles,UVs)包载药物能有效将药物传输至肿瘤组织或肝脏细胞等，达到靶向治疗的效果。
现有技术制备脂质体的方法包括有水合法(hydration)、超声波处理法(ultrasonification)、逆相蒸发法(reverse-phase evaporation)、界面活性剂处理法(surfactant treatment)、孔挤压法(pore extrusion)以及高压均质法(high pressurehomogeni-zation)等，其中如美国专利第6596305号所揭示，其是将脂质溶于与水互溶的有机溶剂后，直接加入水相溶液中并持续搅拌，形成脂质体悬浮液。此方法所配制的脂质溶液浓度在0.03～0.8mg/ml，浓度极低不利于大规模生产，且搅拌过程须维持在高转速下(2000rpm)操作；此外需重复改变有机溶剂的比例才能筛选出最适当的脂质体粒径大小，过程繁复，所得的脂质体平均粒径大，约为200纳米(nm)至300nm。以上数项缺点如高转速、繁复过程等均不利于大规模量产制造。
如美国专利第5000887号所揭示，其是以与水互溶的有机溶剂(例如乙醇)溶解脂质，制备脂质溶液，将水相溶液慢慢加入脂质溶液中，再利用逆渗透(reverse osmosis)或是蒸发(evaporation)等方式移除脂质体悬浮液中的有机溶剂以提高水与溶剂的比例，所制得的脂质体的粒径虽小于等于300nm，但其制备方法复杂且繁琐，过程中须不断去除有机溶剂，不利于大规模生产。
如美国专利第4687661号所揭示，其是以与水互溶、非挥发性的有机溶剂(例如polyhydric alcohols、glycerin esters、benzyl alcohols等)溶解脂质，直接加入水相溶液中混合，搅拌后形成脂质体悬浮液。此专利所制得的脂质体粒径大小受混合搅拌的方式直接影响，所欲的粒径愈小，便需愈剧烈或高频率的搅拌震荡，例如：若以机械搅拌的搅拌叶片混合方式则制得大尺寸的脂质体，若使用高剪切力的方式(例如均质机)则制得脂质体的粒径较小，如需制备更小粒径的脂质体(200nm以下)，得需使用超声波或是高压均质乳化的方式才有机会达到。此方法所选用的有机溶剂虽属无毒性，但工艺中大多需要高温操作(90℃以上)才能溶解或是水合脂质，且即便制备过程处于高温，脂质于溶剂中的溶解度仍然不佳，导致后续形成的脂质体粒径偏大(平均粒径约500nm至微米(μm)不等)，且粒径分布范围广，若欲使用于临床，必须再进一步处理降低其粒径并均匀化粒径分布，此方法不仅花费大量时间且产出质量及效果不佳，亦不适合用于工业量产制备脂质体。
如美国专利第5077057号所揭示，其是以非质子性溶剂与低级烷醇类的混合溶剂溶解药物及脂质，再以每分钟0.5毫升(ml/min)至10ml/min的注入速度以溶解于混合溶剂的药物及脂质注入水相溶液，并同时搭配250rpm至750rpm高转速搅拌以形成脂质体悬浮液，此方法所制得的脂质体粒径分布广，其工艺中所使用的注入速度慢，且所同时使用的皆是对人体有危害的有机溶剂，如：二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide,DMF)或二甲胺(dimethylamine,DMA)等，不仅所制得的脂质体不适合临床使用，其工艺更是难以放大且耗时费力，不适合大规模生产使用。
如美国专利第5008050号所揭示，其是以氯仿(chloroform)溶解所选的混合脂质，然后蒸发去除氯仿而得脂质膜(lipid film)，加入水性溶液进行水合作用，形成多层脂质体(multilamellar vesicles,MLVs)，再将该多层脂质体经挤压通过具有两片堆栈的聚碳酸酯滤膜的过滤装置，其中脂质体粒径大小取决于滤膜孔径的选择，且必须再加上施以100psi(磅/平方英寸)至700psi的高压，才能达到20ml/min至60ml/min的过滤流速，以解决滤膜阻塞的问题。由于高压操作相对危险、装置设计复杂，且制备过程须先制得MLVs，再经由挤压过滤方获得小单层脂质体(small unilamellar vesicles,SUVs)，加上过滤流速慢而耗时冗长，因此并不适合用于放大工艺。
如中国台湾专利第I391149号所示，其亦是以氯仿溶解脂质混合物后，再蒸发以去除氯仿以得脂质膜(lipid film)，接着加入水性基质并于71℃至86℃下进行水合以获得多层脂质体(MLVs)。为了降低脂质体的粒径，先将上述的脂质体悬浮液进行冷冻解冻或超声波震荡以获得大单层脂质体(large unilamellar vesicles,LUVs)，再将大单层脂质体进行孔挤压处理，其中孔挤压处理须依序通过三种孔径的聚碳酸脂薄膜(200nm、100nm及50nm)，以获得小单层脂质体(SUVs)。由于此方法的操作温度较高，且须经过前处理将多层脂质体制成大单层脂质体，再将大单层脂质体经过三种孔径滤膜的孔挤压处理后才能制得小单层脂质体，操作步骤繁复进而拉长制备时间，加上制备成本高，亦不适合大规模生产。
如中国台湾专利第I250877号所揭示，其是使用醇溶剂溶解脂质，形成脂质溶液，再直接加入水相溶液中混合形成脂质体悬浮液，接着将该悬浮液通过操作压力为40psi至140psi且孔径为100nm的挤压处理重复挤压10次后，再以50nm的过滤器重复挤压10次，并以蔗糖水溶液来透析上述的过滤液，由于此方法因起始混合溶液是形成粒径较大的多层脂质体(MLVs)，故须以较高的压力挤压过滤，且制备过程须使用两种不同孔径的滤膜经两阶段不同滤膜孔径的挤压，才能得到大单层脂质体(LUVs)或小单层脂质体(SUVs)，因此制备成本相对较高。
综上所述，现有技术制备脂质体的制备具过程繁杂、需高压操作、需多次且不同孔径的滤膜重复过滤、制备温度较高而使生产成本提高，及耗时冗长等缺点，因此并不适合用于脂质体的工业大规模量产。
实用新型内容
鉴于现有技术制备脂质体的制备过程繁杂、需高压操作、需多次且不同孔径的滤膜重复过滤、或制备温度较高而使生产成本提高、耗时冗长，且所制得的脂质体的平均粒径及分布系数大等缺点，故本实用新型的目的在于提供一种适合作为工业量产脂质体悬浮液的系统，其中通过调控注入装置流速等参数制得单层脂质体(unilamellarvesicles,UVs)，并使用单一孔径滤膜过滤等简易的制备步骤及条件，以获得平均粒径小且分布系数小(亦即粒径单一分布)而适于供作临床使用及大量制造的脂质体悬浮液。
为达上述目的，本实用新型提供一种制备脂质体悬浮液的系统，其包含混合室、水相溶液室以及介于混合室与水相溶液室之间的注入装置，其中所述注入装置通过第一通道与混合室相连接，所述注入装置包含：注入通道以及第一推进件，其中所述注入通道位于第一通道与混合室相接的另一端，并相邻于水相溶液室，且所述注入通道为单孔或多孔的注入通道；其中所述第一推进件，其设于第一通道，并位于混合室与注入通道之间，以促进混合室的液体经第一通道及注入通道进入水相溶液室中；所述水相溶液室包含搅拌单元以及热维持单元，其中所述搅拌单元位于水相溶液室内，其中所述热维持单元相邻于水相溶液室，并用以维持水相溶液室的温度。
较佳的，所述的注入装置的第一推进件包括，但不限于针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进泵及其他具推进功能的推进件。
较佳的，所述的水相溶液室的搅拌单元包括，但不限于磁力搅拌器、叶片式搅拌器、均质搅拌器及其他具混合搅拌功能的搅拌单元。
较佳的，所述的注入装置的注入通道的孔径不大于10毫米(mm)。
较佳的，所述的注入装置为提供的注入流速介于每分钟10毫升(mL/min)至1000mL/min的注入装置。
更佳的，所述的注入装置为提供的注入流速介于25mL/min至600mL/min的注入装置。
较佳的，所述的水相溶液室的热维持单元为可使水相溶液室维持于40℃至80℃的热状态的热维持单元。
较佳的，所述的系统进一步包含挤压装置，挤压装置通过第二通道与水相溶液室相连接，且挤压装置包含：挤压器、第二推进件、第三通道以及第三推进件，其中挤压器与第二通道与水相溶液室相接的另一端相连接，并通过第二通道与水相溶液室相连通，挤压器包含第一滤膜；其中所述第二推进件设于第二通道，并位于水相溶液室与挤压器之间；其中所述第三通道，其两端分别与挤压器的相对两端相连接，以形成循环回路；其中所述第三推进件，其设于第三通道，以促进挤压器与第三通道的循环回路循环。
较佳的，所述的挤压器的第一滤膜的孔径小于100纳米(nm)。
更佳的，所述的挤压器的第一滤膜的孔径介于10nm至80nm。
较佳的，所述的第二推进件为提供的压力介于30psi至80psi的推进件。
较佳的，所述的挤压器为提供的速率介于2L/min至10L/min的挤压器。
较佳的，所述的挤压装置的第二推进件或第三推进件包括，但不限于针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进泵及其他具推进功能的推进件。
较佳的，所述的系统进一步包含药物包载装置，其中所述药物包载装置通过第四通道与挤压装置相连接，且药物包载装置包含透析器、药物包载室以及连接透析器及药物包载室的第五通道；其中所述透析器与第四通道相对于挤压器连接的另一端相连接，使透析器可与挤压装置的挤压器相连通；其中所述药物包载室通过第五通道与透析器相连通，使药物包载室可与透析器相连通。
较佳的，所述的系统进一步包括过滤装置，其中过滤装置通过第六通道与药物包载装置相连接，且过滤装置包含过滤器，所述过滤器通过第六通道与药物包载室相连通，所述过滤器包括第二滤膜。
较佳的，所述的第二滤膜的孔径为200nm。
较佳的，所述的系统进一步包括与过滤装置相连接的收集装置，所述收集装置通过第七通道与过滤装置相连接，且包含收集器，所述收集器可通过第七通道与过滤装置的过滤器相连通。
本实用新型进一步提供一种通过如前述系统所制得的脂质体悬浮液，其中脂质体悬浮液的脂质体的平均粒径介于10nm至200nm，且粒径分布指数介于0.01至0.5。
较佳的，所述的脂质体悬浮液的脂质体的平均粒径介于30nm至120nm，且粒径分布指数介于0.03至0.25。
本实用新型进一步提供一种含有含药单层脂质体的悬浮液，其是由前述的包含药物包载装置、过滤装置及收集装置的系统制备而得，且所述悬浮液所含的含药单层脂质体的平均粒径小于200nm，且含药单层脂质体的药物包覆率达95％以上。
本实用新型通过调控注入装置的特定参数以控制脂质体的粒径(粒径小于200nm)，由于注入装置即可制备粒径小的单层脂质体，因此后续孔挤压步骤所使用的压力不需要太高，且挤压过滤的流速快，进而于短时间内即能过滤大量脂质体悬浮液；再者，该孔挤压步骤只需通过单一孔径的滤膜即可有效地缩小脂质体的粒径及分布，相较于现有技术的制备过程繁杂、操作环境严苛如需要高温高压的操作、产出质量及效果不佳、所需成本高及耗时冗长，本实用新型方法相对简易、节省时间、成本低且制备环境易于提供，具备工业制造大量生产的可行性。
附图说明
图1为本实用新型的第一较佳实施例的结构示意图。
图2为本实用新型的第二较佳实施例的结构示意图。
图3为本实用新型的第三较佳实施例的结构示意图。
具体实施方式
以下配合图式及本实用新型的较佳实施例，进一步阐述本实用新型为达成预定实用新型目的所采取的技术手段。
为能详细了解本实用新型的技术特征及实用功效，并可依照说明书的内容来实现，现进一步以如附图所示的较佳实施例，详细说明如下。
本实用新型的第一较佳实施例的制备脂质体悬浮液的系统，如图1所示，其包含混合室10、水相溶液室20以及介于混合室10与水相溶液室20之间的注入装置30。
注入装置30通过第一通道31与混合室10相连接，注入装置30还包含注入通道32以及第一推进件33，其中注入通道32位于第一通道31与混合室10相接的另一端并相邻于水相溶液室20，在特定实施例中，注入通道32为单孔或多孔的注入通道32，且注入通道32的孔径不大于10mm。第一推进件33设于第一通道31，并位于水相溶液室20与注入通道32之间，以促进混合室10的液体可依序经由第一通道31及注入通道32进入水相溶液室20中，且在特定实施例中，第一推进件33为针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进泵或其他具推进功能的推进件，且通过第一推进件33使注入流速介于25mL/min至600mL/min；在特定的实施例中，第一推进件33的注入流速约为300mL/min。
水相溶液室20包含搅拌单元21以及热维持单元22，其中搅拌单元21位于水相溶液室20内，且在特定的实施例中，搅拌单元21为磁力搅拌器、叶片式搅拌器、均质搅拌器或其他具混合搅拌功能的搅拌单元；在特定的实施例中，搅拌单元的速率约为150rpm；其中热维持单元22相邻于水相溶液室20，并用于将水相溶液室20的温度维持介于40℃至80℃；在特定的实施例中，热维持单元22将水相溶液室20的温度维持约为60℃。
本实用新型的第一较佳实施例于使用时，如图1所示，将取33克(g)硫酸铵溶于水中并定量至1升(L)，加热至60℃并置于水相溶液室20中。将4.8g氢化大豆磷脂质(hydrogenated soybean phosphatidylcholine，HSPC)、1.6g甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(methoxypolyethylene glycol 2000,MPEG-DSPE 2000)、1.6g胆固醇与75毫升(mL)乙醇于混合室10中于60℃下搅拌溶解，以形成均匀混合液。将混合液传送至注入装置30，使混合液依序流经第一通道31及第一推进件33，并以18号注射针作为注入通道32，通过注射通道32将混合液注入含有硫酸铵水溶液的水相溶液室20中，其中搅拌单元21的搅拌速率为200rpm，且第一推进件33为蠕动泵，并控制注入流速分别为25ml/min、100ml/min、150ml/min、200ml/min、250ml/min及300ml/min以比较流速对于粒径大小的影响；持续搅拌10分钟后，以于水相溶液室20形成脂质体悬浮液，将脂质体悬浮液以粒径分析仪(particle size analyzer)(型号为BeckmanCoulter公司的Delsa Nano)分析脂质体悬浮液的脂质体粒径大小。所得的脂质体悬浮液的脂质体的平均粒径介于90nm至200nm，且粒径分布指数介于0.1至0.2。
本实用新型的第二较佳实施例的制备脂质体悬浮液的系统，如图2所示，其系统进一步包括挤压装置40，挤压装置40通过第二通道41与水相溶液室20相连接并相连通。
挤压装置40包含挤压器42、第二推进件43、第三通道44以及第三推进件45。其中挤压器42与第二通道41与水相溶液室20相接的另一端相连接，并通过第二通道41使挤压器42与水相溶液室20相连通，其挤压器42内包含第一滤膜421，第一滤膜421的孔径介于10nm至80nm。其中第二推进件43设于第二通道41，并位于水相溶液室20与挤压器42之间，在特定的实施例中，第二推进件43为针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进泵或其他具推进功能的推进件，且第二推进件43所提供的压力介于30psi至80psi。其中第三通道44的两端分别与挤压器42的相对两端相连接，以形成循环回路；其中第三推进件45设于第三通道44，以促进挤压器42与第三通道44的循环回路循环，以重复进行单一孔径的孔挤压处理；在特定的实施例中，第三推进件45为针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进泵或其他具推进功能的推进件。
本实用新型的第二较佳实施例于使用时，如图2所示，将于水相溶液室20所形成的脂质体悬浮液进一步经由挤压装置40的第三通道41以及第二推进件43流入挤压器42内，第二推进件43所提供的压力介于40psi至60psi；挤压器42的挤压速率介于2L/min至10L/min以将脂质体悬浮液挤压通过孔径为50nm的第一滤膜421；通过第三推进件45可使脂质体悬浮液于挤压器42与第三通道44内重复循环挤压约10次至30次；在特定的实施例中，重复循环挤压为12次至18次，以获得平均粒径为80nm，且粒径分布指数为0.07的脂质体悬浮液。
本实用新型的第三较佳实施例的制备脂质体悬浮液的系统，如图3所示，进一步依序包括与挤压装置40相连接的药物包载装置50、与药物包载装置50相连接的过滤装置60以及与过滤装置60相连接的收集装置70。
药物包载装置50通过第四通道51与挤压装置40相连接，且包含透析器52、药物包载室53以及连接透析器52及药物包载室53的第五通道54；其中透析器52与第四通道51相对于挤压器42连接的另一端相连接；药物包载室53通过第五通道54与透析器52相连通。
过滤装置60通过第六通道61与药物包载装置50相连接，且包含滤器62，其通过第六通道61相对于药物包载装置50的药物包载室53相接的另一端相连接，且过滤器62包括第二滤膜621，第二滤膜621的孔径为200nm。
收集装置70通过第七通道71与过滤装置60的过滤器62相连接，且收集装置70包含收集器72，收集器72可通过第七通道71与过滤装置60的过滤器62相连通，以收集由过滤器62所获得的已过滤的含药脂质体悬浮液。
本实用新型的第三较佳实施例于使用时，如图3所示，将于挤压装置40内的脂质体悬浮液经由药物包载装置50的第四通道51流入透析器52内，透析器52中含有9wt％蔗糖溶液，可用以置换脂质体悬浮液中的醇类溶剂及水相溶液以形成已透析的脂质体悬浮液；已透析的脂质体悬浮液流经第五通道54以进入药物包载室53，药物包载室53内含有含组氨酸的9wt％蔗糖溶液以将已透析的脂质体悬浮液与药物混合并将药物装载于已透析的脂质体悬浮液，以形成含药脂质体悬浮液。含药脂质体悬浮液经由过滤装置60的第六通道61流入过滤器62内，并经由孔径为200nm的第二过滤膜621以过滤形成无菌脂质体悬浮液，无菌过滤的脂质体悬浮液再流经第七通道71以进入收集装置70的收集器72，以获得单层、单一粒径分布且药物包覆率达95％以上的含药脂质体悬浮液。
以上所述仅是本实用新型的较佳实施例而已，并非对本实用新型做任何形式上的限制，虽然本实用新型已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本实用新型，任何本领域技术人员，在不脱离本实用新型技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本实用新型技术方案的内容，依据本实用新型的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本实用新型技术方案的范围内。
Claims (16)
1.一种制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，该制备脂质体悬浮液的系统包含:
混合室；
注入装置，其通过第一通道与混合室相连接，所述注入装置包含：
注入通道，其位于第一通道与混合室相接的另一端，且注入通道为单孔或多孔的通道；以及，
第一推进件，其设于第一通道，并位于混合室与注入通道之间；
水相溶液室，其相邻于注入装置的注入通道，所述水相溶液室包含:
搅拌单元，其位于水相溶液室内；
热维持单元，其相邻于水相溶液室，并用以维持水相溶液室的温度。
2.根据权利要求1所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的注入装置的第一推进件为针筒式泵、蠕动泵、往复式泵或气动推进泵。
3.根据权利要求1所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的水相溶液室的搅拌单元为磁力搅拌器、叶片式搅拌器或均质搅拌器。
4.根据权利要求1所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的注入装置的注入通道的孔径不大于10毫米。
5.根据权利要求1所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的注入装置为提供的注入流速介于每分钟10毫升至1000毫升的注入装置。
6.根据权利要求1所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的注入装置为提供的注入流速介于25mL/min至600mL/min的注入装置。
7.根据权利要求1所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的水相溶液室的热维持单元为使水相溶液室维持于40℃至80℃的热状态的热维持单元。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，该制备脂质体悬浮液的系统还包含挤压装置，挤压装置通过第二通道与水相溶液室相连接，且挤压装置包含：
挤压器，其与第二通道与水相溶液室相接的另一端相连接，并通过第二通道与水相溶液室相连通，挤压器包含第一滤膜；
第二推进件，其设于第二通道，并位于水相溶液室与挤压器之间；
第三通道，其两端分别与挤压器的相对两端相连接，以形成循环回路；
第三推进件，其设于第三通道，以促进挤压器与第三通道的循环回路循环。
9.根据权利要求8所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的挤压器的第一滤膜的孔径小于100纳米。
10.根据权利要求8所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的挤压器的第一滤膜的孔径介于10nm至80nm。
11.根据权利要求8所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的第二推进件为提供的压力介于30psi至80psi的推进件。
12.根据权利要求8所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的挤压器为提供的速率介于2L/min至10L/min的挤压器。
13.根据权利要求8所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，所述的挤压装置的第二推进件或第三推进件分别为针筒式泵、蠕动泵、往复式泵或气动推进泵。
14.根据权利要求8所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，该制备脂质体悬浮液的系统还包含药物包载装置，其通过第四通道与挤压装置相连接，所述药物包载装置包含：
透析器，其与第四通道相对于挤压器连接的另一端相连接，使透析器可与挤压装置的挤压器相连通；
第五通道，其一端与透析器相连接；
药物包载室，其与第五通道相对于透析器相接的另一端相连接，使药物包载室与透析器相连通。
15.根据权利要求14所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，该制备脂质体悬浮液的系统还包括过滤装置，所述过滤装置通过第六通道与药物包载装置相连接，且包含：
过滤器，其与第六通道相对于药物包载室相接的另一端相连接，使过滤器可与药物包载装置的药物包载室相连通，且所述过滤器包括第二滤膜。
16.根据权利要求15所述的制备脂质体悬浮液的系统，其特征在于，该制备脂质体悬浮液的系统还包括与过滤装置相连接的收集装置，
其中收集装置通过第七通道与过滤器相连接，且包含：
收集器，其与第七通道相对于过滤器相接的另一端相连接，使收集器可与过滤装置的过滤器相连通。
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