CN1988846A - 复合金属分析物传感器 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复合金属分析物传感器。具体地说，本发明提供了一种适于至少部分地插入哺乳动物体内的传感元件(12)。该传感元件(12)由结构稳固金属的芯材(24)和镀覆部分构成，所述镀覆部分由结合于所述芯材(24)的至少一部分上的电化学活性金属(26)构成。所述传感元件(12)可作为用于持续监测哺乳动物体内的分析物的方法的一部分而使用。所述方法包括将所述传感元件(12)的至少一部分插入所述哺乳动物体内并测定由传感器(12)的至少一部分产生的任何电流。

Description

复合金属分析物传感器

技术领域

随着留置导丝传感器的到来，由于导丝传感器因身体运动导致的弯曲和在身体内部所发生的断裂，会给有导丝传感器疲劳的患者带来危险。在这些情形下，导丝传感器会相对迅速地穿过组织移动，并且移动的方式难以预料，因而对复杂的内脏器官形成潜在的威胁。

背景技术

在背景技术中，用于所述导丝传感器的典型金属为铂，该金属具有电化学活性，并且在传感应用中通常是非常有用的。但是，铂是一种脆弱的金属，只要稍微弯曲就会容易断裂。此外，对铂表面的电化学特性还没有完全了解。由编在一起的多股极细的铂丝制作传感器从而提供更大的耐弯性的努力在更为复杂的铂表面的生化反应性方面遇到了负面影响。

此外，铂的成本非常昂贵，每克约为25～30美圆。对于包括多个单一用途传感元件的多用途传感组件来说，这可能是一笔相当大的支出。此外，对于还兼作皮肤穿透刀的传感元件来说，需要具有比由小直径铂丝所能获得的更大的强度。即使是要使用数天的传感器，传感器的铂部分的花费也会给传感器生产环节的整体预算带来压力。

发明内容

在第一独立方面中，本发明为适于至少部分地插入哺乳动物体内的传感器。该传感器包括结构稳固材料的芯材和镀覆部分，该镀覆部分包含镀覆到所述芯材的至少一部分上的电化学活性金属。

在第二独立方面中，本发明为持续监测哺乳动物体内的分析物的方法。该方法包括将传感器的至少一部分插入所述哺乳动物体内，持续监测由所述传感器的至少一部分所产生的任何电流。而且，所述传感器包括结构稳固材料的芯材和镀覆部分，该镀覆部分包含镀覆到所述芯材的至少一部分上的电化学活性金属。

在第三个独立方面中，本发明为制造传感器的方法，所述传感器适于至少部分地插入哺乳动物体内并在所述哺乳动物体内留置至少一小时。该方法包括在由结构稳固材料制成的芯材的至少一部分上涂上电化学活性金属层。

本发明的上述和其它目的、特征以及优点在考虑以下结合附图而对本发明所进行的详细描述后将会更容易理解。

附图说明

图1为根据本发明的传感元件的截面侧视图。

具体实施方式

参考图1，传感元件12包括双金属丝20，当相对于参比电极而对金属丝20施加电压时，与膜系统22连接的金属丝20就会通过产生电流而对葡萄糖和氧(在某些优选实施方式中，仅有葡萄糖)的存在作出反应。金属丝20在涂有膜系统22以外的部分涂有由耐用的无毒材料(如聚酰亚胺)构成的保护层23。在生产中，将保护层23浸涂到金属丝20上，然后优选用受激准分子激光器或ND:YAG激光器除去欲涂上膜系统22的区域中的保护层。在其它优选的实施方式中，没有保护层23，整个金属丝20都涂有膜组件22。

金属丝20可具有约227微米的直径，并且具有厚度为226微米、由结构稳固金属(如不锈钢或钽)构成的金属丝芯材24和厚度小于1微米的电化学活性层(如铂层)26。作为选择，在另一个优选的实施方式中，金属丝20的直径为177微米，芯材24的直径为157微米并且由钽构成，层26的厚度为10微米并且为结合于芯材24的铂箔。

为了在这种特定结构上略微膨胀，金属丝芯材24可以由任何结构稳固金属，例如钽、不锈钢或镍钛诺(镍和钛的合金)构成。钽和镍钛诺尽管都相当昂贵，但是由于它们具有天然的挠性，因此是理想的。如果传感元件12要插入患者体内并且使用数天时间，这就变得格外重要。此外，芯材24可由聚合物材料或玻璃纤维构成。电化学活性层26可由贵金属如铂、钯、金的一种或前述金属的任意金属与铱的组合构成。在一组优选的实施方式中，在层26中使用的是其它的贵金属。

有很多策略可用于制造镀覆的芯材或金属丝20。在一种方法中，制备铂管，并且将熔融不锈钢、钽或镍钛诺倒入该铂管的内部，形成经充填的管。然后，将该充填管冷拔(draw)通过逐渐变小的各个孔，直至其直径达到所需的粗度。这就形成了远远大于必要长度的充填管，但可以将其切割至所需的任何长度。该冷拔的充填管的另一个问题在于，难以将铂层的厚度降低到小于20微米。由于这样就被迫使用大于必要量的铂，因此增加了支出。

另一种方法是由稳固的金属丝开始，然后用铂对其进行电镀。在这一方法中，通常使稳固金属丝带负电而形成阴极。使镀液浴带正电而形成阳极。通常，第一步为给不锈钢镀覆上与不锈钢和铂都能很好地结合的中间层。通常，该层为金层，尽管已经发现可以有利地镀上第一中间镍层，将金镀于该镍层上，最后将铂镀于金上。镀液可以是酸也可以是碱。

在一种优选的方法中，使用镍钛诺芯材。在该方法中，将金镀于镍钛诺上。由于镍钛诺氧化非常迅速，因此使金浴包含有氢氟酸，以去掉镍钛诺上可能形成的任何氧化物。

在另一种优选的方法中，将稳固金属的芯材包覆在铂箔中。尽管采用该方法无法得到1微米的包层，但是可以得到约5～15微米的包层。较厚包层的优点在于不容易出现穿透延伸的小孔。

还有一种可能是采用等离子体汽相沉积来涂覆，其中制备金属蒸汽并使其涂覆到芯材24上。首先，使结构稳固金属(如钽)丝24钝化，这意味着在该金属丝的外部形成薄的氧化物层。然后，在等离子体环境中使铂汽化，并且在钽丝上沉积得到层26。使用这一技术，可在底层钽(或其它结构稳固金属)芯材上形成稳固的铂(或其它具有电化学活性的金属)涂层26。此外，铂层26通过不导电的氧化物层而与结构稳固金属24电学隔离。因此，如果铂26上有小孔，在体液与结构稳固金属的底层芯材24之间仍然不会出现电接触。如果体液接触到了芯材24，就会导致不可预料的电学活性，这会对测量造成破坏。同样，可在连续的结构稳固金属丝上沉积具有电化学活性的金属，该连续丝设计成具有很多检测位点。

此外，可以采用其中产生游离金属带电粒子的溅射法来进行涂覆或包覆步骤。等离子体汽相沉积法和溅射法都是本领域所公知的。

在不锈钢上生成薄铂层的另一个优选方法中，首先，在不锈钢芯材电镀上金预镀层(strike coating)或极薄(小于5微米)的金涂层。然后，在电流密度为约40安培/平方英尺或更小的电镀浴中镀上铂。用相对较低的电流密度进行电镀，从而使铂慢慢累积，这对防止铂层的不均匀生长是非常重要的。

膜系统22必须实现多个功能。首先，它必须提供与葡萄糖和氧(或在某些优选实施方式中仅有葡萄糖)反应的酶，以形成电解质。在与葡萄糖和氧接触时生成过氧化氢的葡萄糖氧化酶、戊二醛和白蛋白的反应层30可实现这一功能。其它酶也可用于这一过程并且落在本发明的范围之内。

其次，因为在血液和其它体液中，葡萄糖远比氧普遍，因此膜系统22必须包括置于反应层30上的膜，以使氧的透过大于葡萄糖的透过，如此可使葡萄糖浓度的测定不受到紧挨着的周围组织中的氧浓度的限制。该功能由具有选择透过性的硬嵌段/软嵌段共聚物层32实现。该层属于美国专利US 5,428,123、5,589,563和5,756,632所描述的类型，在此以如同完全阐明的方式将这些专利引入作为参考。层32的厚度优选小于10微米，以使葡萄糖和氧能够迅速透过。

再其次，膜系统22必须防止干扰物(例如醋胺酚)通过产生与葡萄糖的存在不相关的电流而破坏测定。该功能通过诸如磺化聚醚砜、3-氨基苯酚或聚吡咯等化合物的内部干扰物降低层34来实现，该层允许过氧化氢快速透过，所述过氧化氢产生指示葡萄糖浓度的电流。本领域技术人员应该很容易理解，在暂时留置传感器中，快速渗透是非常理想的，这样可以迅速得到测定结果。

为制造传感元件12，首先，将3-氨基苯酚干扰物降低层34溶液涂浸或电聚合到铂镀层26的表面上。层34的厚度可为数纳米至2微米，以允许H₂O₂离子迅速透过，从而非常迅速地对葡萄糖浓度作出反应。在该层上浸涂或电沉积葡萄糖氧化酶的反应层30。在葡萄糖氧化酶上沉积戊二醛以固定葡萄糖氧化酶。传感器在软嵌段/硬嵌段共聚物32中浸涂。在经完成的产品中，传感区域22的表面相对于传感元件12的其余表面稍微凹陷。在一个实施方式中，葡萄糖氧化酶30在层34之前涂布，层34穿过层30电沉积。在测量过程的开始在触点72之间施加电压。当在触点72之间有电流流动时，这意味着体液已经完全润湿膜系统22，并且起到将电压施加于导体24的信号。

在一个优选的实施方式中，在膜系统22上包括有吸收性金属层。使用时，传感元件12可以或者插入体内数天并提供多个葡萄糖测定结果，或者可以用作单一用途的传感元件。当作为单一用途使用时，传感元件12可以是复合传感元件组件的一部分。可以在传感元件12暂时留置时对葡萄糖浓度进行测定，或者可以在取出传感元件12后对残留的体液进行检测而对葡萄糖浓度进行测定。通常优化单一用途元件12以提供快速读出，而对于留置在体内数天的传感元件，通常对其进行优化以实现随时间的精确性和满足留置装置所面临的更高的安全性要求。

工业实用性

本发明在医学技术领域具有工业实用性。

在上述说明书中使用的术语和表述均为描述性的而不是限定性的，并且使用这些术语和表述并没有排除所说明和所描述的特征的等同物或其部分的意思，应该理解，本发明的范围仅由随后的权利要求所定义和限定。

Claims (34)

1.一种适于至少部分地插入哺乳动物体内的传感元件，所述传感元件包括：

(a)结构稳固材料的芯材；和

(b)基本上沿圆周涂布在所述芯材的至少一部分上的电化学活性金属层。

2.如权利要求1所述的传感器，其中所述电化学活性金属为贵金属。

3.如权利要求1所述的传感器，其中所述结构稳固金属为不锈钢。

4.如权利要求1所述的传感器，其中所述结构稳固金属为钽。

5.如权利要求2所述的传感器，其中所述贵金属为金。

6.如权利要求2所述的传感器，其中所述贵金属为铂。

7.如权利要求2所述的传感器，其中所述贵金属为钯。

8.如权利要求1所述的传感器，其中所述芯材的截面呈圆形，并且其中所述电化学活性金属沿圆周涂布于所述芯材上。

9.如权利要求1所述的传感器，该传感器还具有生物相容性和挠性，使得该传感器可以植入哺乳动物至少24小时。

10.如权利要求1所述的传感器，该传感器还具有刚性和锐利性，使得该传感器可以快速地穿入皮肤并与体液接触，以进行持续小于3分钟的测定过程。

11.如权利要求1所述的传感器，其中所述芯材和所述层是被切割至适当长度的冷拔的充填管的一部分。

12.如权利要求1所述的传感器，其中所述芯材的截面呈圆形。

13.一种测定具有体液的哺乳动物体内的分析物浓度的方法，该方法包括：

(a)提供一种传感器，该传感器具有：

(i)结构稳固材料的芯材；和

(ii)涂布于所述芯材的至少一部分上的电化学活性金属层；

(b)使所述传感器的至少一部分与所述体液接触；和

(c)测定由所述传感器的所述至少一部分产生的任何电流，并且根据所述电流测定结果来形成分析物浓度的测定结果。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述电化学活性金属为贵金属。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述贵金属为金。

16.如权利要求13所述的方法，其中所述结构稳固金属为不锈钢。

17.如权利要求13所述的方法，其中所述结构稳固金属为钽。

18.如权利要求13所述的方法，其中所述传感器的所述至少一部分保持插入至少24小时并且生产分析物的多个测量结果。

19.如权利要求13所述的方法，其中所述传感器的所述至少一部分保持插入小于3分钟。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述传感器的所述至少一部分仅提供单个测定结果。

21.如权利要求19所述的方法，其中在形成测定结果前，将所述传感器的所述至少一部分从所述哺乳动物体内取出，并且其中在取出所述传感器的所述至少一部分后用残留的体液形成测定结果。

22.一种制造具有良好结构和电化学特性的传感元件的方法，所述方法包括：

(a)提供结构稳固金属的芯材；和

(b)在所述芯材的至少一部分上涂布电化学活性金属层。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述电化学活性金属为贵金属。

24.如权利要求22所述的方法，其中所述贵金属为金。

25.如权利要求22所述的方法，其中所述结构稳固材料为不锈钢。

26.如权利要求22所述的方法，其中所述结构稳固材料为钽。

27.如权利要求22所述的方法，其中在将电化学活性金属层涂布于所述芯材的至少一部分上的步骤中采用等离子体汽相沉积。

28.如权利要求27所述的方法，其中在所述等离子体汽相沉积之前直接钝化所述芯材。

29.如权利要求22所述的方法，其中将电化学活性金属层涂布于所述芯材的至少一部分上的所述步骤采用电镀进行。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述电镀在电流密度小于40安培/平方英尺的电镀浴中进行。

31.如权利要求29所述的方法，其中在将电化学活性金属层涂布于所述芯材的至少一部分上的所述步骤之前，在所述结构稳固金属上涂布中间金属预镀层。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述中间金属为金。

33.如权利要求31所述的方法，其中所述中间金属为铬。

34.如权利要求22所述的方法，其中将电化学活性金属层涂布于所述芯材的至少一部分上的所述步骤通过用所述电化学活性金属箔包覆所述芯材来进行。