CN1980950B - 4-氮杂类固醇的制备方法 - Google Patents

4-氮杂类固醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备下式(I)所示的4-类固醇的方法
Figure B05822537720070108A000011
式中R1和R2独立地选自氢、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，R4选自氢、(N，N-二-C1-6-烷基氨基)甲基、2-(N，N-二-C1-6-烷基氨基)乙基、C1-6-烷基、C1-6烷氧基、苯基和苄基，Q7表示羰基氧原子，或者是R7-1和R7-2，R7-1和R7-2中的一个是氢，另一个选自氢、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，R9表示氢或F，Q11表示羰基氧原子，或者是R11-1和R11-2，R11-1和R11-2中的一个是氢，另一个选自氢、氰基、氰基-C1-3-烷基、乙酸基、COOH和COO-M+，其中M+是Na+、K+或NH4 +。R16选自氢、氰基、C1-3-烷基、氰基-C1-3-烷基、乙酸基、COOH和COO-M+，其中M+是Na+、K+或NH4 +， COOR表示COOH或COO-M+，其中M+是Na+、K+或NH4 +，该三步法包括：(i)17-酰基类固醇的卤仿反应，将酰基转化为-COOR基团，(ii)随后对A-环的臭氧分解，(iii)通过与化学式为H2NR4的合适氮化合物反应，使A-环重新闭合，制得上式(I)所示的化合物。

Description

4-氮杂类固醇的制备方法
技术领域
本发明涉及下式所示的4-氮杂类固醇的制备方法
Figure S05822537720070108D000011
式中R1、R2、R4、Q7、R9、Q11、R16和COOR如下所述。
该三步法包括：(i)17-乙酰基类固醇的卤仿反应，将乙酰基转化为-COOR基团，(ii)然后使A-环发生臭氧分解，(iii)通过与化学式为H2NR4的合适的氮化合物反应，使A-环重新闭合，制得式I所示的化合物。
背景技术
式I的化合物是用来生产药学活性4-氮杂类固醇的重要中间体，所述4-氮杂类固醇包括例如17-取代的-4-氮杂-5α，17β-雄烯-3-酮，其中Finasteride具有很强的5α-还原酶抑制作用，可有效治疗痤疮、脱发症和良性前列腺肥大。
Figure S05822537720070108D000013
Rasmusson，Gary H.等在J.Med.Chem.29，1986，2298-2315中揭示了一些4-氮杂类固醇对5α-还原酶的抑制活性以及它们的制备的详细研究。
Rasmusson，Gary H.等通过使用NaIO4和KMnO4之类的昂贵的氧化剂氧化3-氧代-4-雄烯-17β-羧酸，以约75％的产率制得17β-羧基-5-氧代-A-失碳(nor)-3，5-开环雄烷-3-酸。(secoandrostanoic acid)
WO 90/15045提供了一种方法，在此方法中，类固醇包含的A-环和不饱和酰基侧链被同时臭氧分解。WO 90/15045的缺点是会除去不饱和酰基侧链，这会造成显著的物质损失。在实施例1-3中，分别损失掉4个碳原子和3个氧原子，或者8个碳原子，而本方法中仅损失1个碳原子。考虑到Trost，B.M.(Science，254，1991，1471)所提出的“节约原子”的原理，化学反应中原子损失高是不利的。
EP-A-O 277002在反应流程图I中揭示了使用二氧化钌/高碘酸钠在有机溶剂中氧化一些类固醇，制得对应的酸。但是并无所述方法的实施例，所述反应流程图也没有进一步的细节。
发明内容
在象类固醇的饱和刚性环结构中，环碳原子具有(a)与一碳原子相连的两个一价取代基或一个二价取代基，所述碳原子是一个环的一部分，具有两个环碳-碳键，或者(b)与一碳原子相连的一个一价取代基，所述碳原子是两个稠合的环的一部分，具有三个环碳-碳键。
(a)情况下的两个取代基各自相对于环处于平伏或直立的位置，可以因环翻转在直立/平伏之间变化。然而，这两个取代基相对于环的位置和互相之间的位置保持固定。在显示这种环结构的结构式中，根据常规的对类固醇体系的编号，即
在另一取代基“以下”的取代基Rn-1(其中n表示相应碳原子Cn的编号，)将被标为处于α-位(例如R1-1或α-R1)，该取代基与所述碳原子Cn之间的键用虚线、点线或短划线表示。因此，连接在另一(Rn-1)“以上”的取代基Rn-2被标为处于β-位，该取代基与碳原子Cn的键用粗实线或黑线或实心楔形线表示。
在本文中，结构式中的符号Qn表示一个二价取代基或两个一价取代基Rn(即Rn-1或Rn-2)。
根据(b)的情况，仅有一个一价取代基与环骨架相连(例如R9与C9相连)，其相对位置描述为位于环骨架以下(即R9-1)或以上(即R9-2)。
R1和R2独立地选自氢、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，其中各烷基和/或烷氧基部分任选地被一个或多个卤素原子取代。
R4选自氢、(N，N-二-C1-6-烷基氨基)甲基、2-(N，N-二-C1-6-烷基氨基)乙基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、苯基和苄基、其中各烷基和/或烷氧基部分任选地被一个或多个卤素原子所取代，各苯基和/或苄基部分任选地被一个或多个以下的基团取代：NO2、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、二甲基氨基或二乙基氨基。
Q7表示羰基氧原子，或者是R7-1和R7-2，R7-1和R7-2中的一个是氢，另一个选自氢、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，其中各烷基和/或烷氧基部分任选地被一个或多个卤原子取代。
R9表示氢或F。
Q11表示羰基氧原子，或者是R11-1和R11-2，R11-1和R11-2中的一个是氢，另一个选自氢、氰基、氰基-C1-3-烷基、乙酸基、COOH和COO-M+，其中M+是Na+、K+或NH4 +。
R16选自氢、氰基、C1-3-烷基、氰基-C1-3-烷基、乙酸基、COOH和COO-M+，其中M+是Na+、K+或NH4 +。
COOR表示COOH或COO-M+，其中M+是Na+、K+或NH4 +。
具体实施方式
在此处和下文中，术语“C1-n-烷基”表示包含1-n个碳原子的直链或支链的烷基。C1-10-烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1，4-二甲基-戊基、己基、庚基、1，5-二甲基-己基、癸基或4-乙基-1，5-二甲基己基。
在此处和下文中，术语“C1-6-烷氧基”表示包含1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基或己氧基。
在此处和下文中，术语“氰基-C1-6-烷基”表示包含1-6个碳原子、具有一氰端基的直链烷基，例如氰甲基、氰乙基、氰丙基、氰丁基、氰戊基或氰己基。
在此处和下文中，术语“C3-18-烷酸”表示包含3-18个碳原子的直链或支链的烷酸，例如丙酸、丁酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸或十八烷酸。
在此处和下文中，术语“C8-18-烷磺酸”表示包含8-18个碳原子的直链或支链的烷磺酸，例如辛烷磺酸、十二烷磺酸。
在此处和下文中，术语“C1-6-烷基氨基”表示包含1-6个碳原子的直链或支链的烷基-氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基或己基氨基。
在此处和下文中，术语“C1-6-烷基胺”表示包含1-6个碳原子的直链或支链的烷基-胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺或己胺。
在此处和下文中，术语“C1-4-醇”表示包含1-4个碳原子的直链或支链的醇，即甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
要解决的技术问题是可工业应用的制备类固醇开环酸的方法，在此方法中，可以将类固醇A-环的氧化裂解同与类固醇骨架的C17相连的羧基的形成分开。另外还应避免使用象NaIO4的昂贵的试剂。本发明的另一目的是建立经济上有利的制备式I所示4-氮杂类固醇中间体的反应次序，该反应次序要求对式IV所示的化合物最少的后处理(work up)和分离步骤。
根据权利要求1所述的方法可以解决上述问题。
为避免已知方法中的缺点，建立了一种方法，该方法可以在类固醇A-环裂解之前形成与类固醇骨架的C17相连的羧基，并对式III所示的化合物进行纯化。由于WO 90/15045中所揭示的对化合物烯-氧代侧链的独立氧化不可能不对A-环造成影响，所以与C17相连的羧基必须通过完全不同的反应方法和不同的原料化合物引入。通过对包含与C17相连的酰基的式II的化合物进行卤仿反应，可以很容易地以高产率将式II的化合物转化为式III的化合物。所述卤仿反应对类固醇A-环中的烯-氧代部分完全没有影响，可以对式III的化合物进行纯化，使其满足类固醇药物的要求。通过将这两个氧化步骤分开，可以使用低质量的原料化合物。
提供了一种制备下式I所示的4-氮杂类固醇酸的方法
Figure S05822537720070108D000041
式中R1、R2、R4、Q7、R9、Q11、R16和COOR如上所述，
所述方法包括以下三个步骤：
(i)任选地在极性有机添加剂的存在下，通过卤仿反应，将式II所示的化合物转化为式III所示的化合物
Figure S05822537720070108D000051
式II中R1、R2、Q7、R9、Q11和R16如上文所述，
式III中R1、R2、Q7、R9、Q11、R16和COOR如上所述，
(ii)通过臭氧分解和氧化后处理步骤反应，将式III的化合物转化为式IV的化合物
式IV中R1、R2、Q7、R9、Q11、R16和COOR如上所述，
(iii)式IV的化合物用化学式为H2NR4的氮化合物进行环化，制成式I所示的化合物，上式中R4如上所述。
在一优选的实施方式中，步骤(i)的卤仿反应是溴仿反应。
较佳的是，所述卤仿反应在水溶液中、优选在极性有机添加剂的存在下进行。这些添加剂在卤仿反应的反应条件下是惰性的，它们可作为原料化合物的增溶剂。在一优选实施方式中，所述极性有机添加剂选自叔丁醇、乙腈和丙腈。
较佳的是，步骤(i)是在释放氢氧根离子的碱的存在下进行的。所述碱可以是碱金属和/或碱土金属的氢氧化物或碳酸氢盐或碳酸盐，它们能够通过对反应混合物中所含的水进行脱质子化而释放氢氧根离子。特别优选的碱选自LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3及其混合物，更优选NaOH、KOH、NaHCO3及其混合物。
任选在步骤(i)之后进行纯化步骤。由于式III的化合物极性更高，而且可以形成盐的形式，所以可以通过液-液萃取将式III的化合物与式II的化合物相分离。另一种合适的纯化方法是在C1-4醇/水混合物中对产物进行重结晶。较佳的是，在30-80℃下使用甲醇/水混合物。
较佳的是，臭氧分解是通过使臭氧通过在惰性溶剂中的式III的化合物的溶液而进行的。较佳的是，步骤(ii)的溶剂选自H2O、C1-4-醇、乙腈、丙腈、二氯甲烷和氯仿。
在优选的实施方式中，步骤(ii)是在低于-10℃、更优选等于或低于-15℃的温度进行的。
持续进行臭氧分解，直至达到足够的转化率，然后使氧气通过反应混合物，以便至少除去大部分过量的臭氧。对于氧化后处理过程，将释放氢氧根离子的碱加入反应混合物中。合适的释放氢氧根离子的碱是碱金属和/或碱土金属氢氧化物或碳酸氢盐或碳酸盐，这些物质能够通过使反应混合物中所含的水脱质子而释放氢氧根离子。特别优选所述碱选自LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3和它们的混合物，更优选NaOH、KOH、NaHCO3和它们的混合物。氧化后处理过程完成之后，可以例如用氧化还原滴定或极谱法来跟踪氧化后处理过程的完成情况。
在氧化后处理过程完成之后，用还原剂处理反应混合物，以除去残余的臭氧和可能形成的过氧化物。在优选的实施方式中，所述还原剂选自NaHSO3、KHSO3、SO2、三-C1-3-烷基-膦、亚磷酸三-C1-3-烷基酯、三苯基膦或它们的混合物，优选NaHSO3或SO2。
特别优选在加入还原剂之后，所述反应混合物在20-100℃的温度下至少保持5分钟。过氧化物和臭氧的完全除去取决于时间和温度。在60℃下，还原时间小于1小时往往是足够了，在100℃下，几分钟就足够了。
在臭氧分解和氧化后处理过程完成之后，式III所示的酸的盐保留在碱性水溶液中。为制得质子化的式III的化合物，优选进行液-液萃取。更佳的是，在萃取之前，将水相的pH值调节到低于7，更优选为3-6。
在另一特别优选的实施方式中，在除去过量的氧化剂，并将pH值调节至低于7之后，向水溶液中加入硅藻土，过滤该混合物，以除去粘性化合物和提高产物的质量。
在另一特别优选的实施方式中，使用叔丁基甲基醚(TBME)、CHCl3、CH2Cl2、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯丙烷、乙酸甲酯或乙酸乙酯进行液-液萃取。较佳的是，对水性混合物的萃取是使用乙酸乙酯、在4.5-5.5的pH值条件下进行的。
在使用CH2Cl2进行萃取的优选的方法中，任选通过加入象甲基环己烷的非极性溶剂，改变溶剂的极性，将产物从CH2Cl2中沉淀出来。
较佳的是，步骤(iii)的环化反应是在80-150℃、特别优选110-140℃的温度下进行的。
在另外的优选实施方式中，环化反应是在非氧化性质子酸和/或极性有机添加剂的存在下进行的，以促进溶剂化(solvatisation)。较佳的是，所述非氧化性质子酸是选自乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、苯甲酸、HCl、HBr、HI或其混合物的有机酸或无机酸。特别优选所述质子酸是乙酸或丙酸。
较佳的是，所述极性有机添加剂选自叔丁基甲基醚、C1-4-烷基醇、乙二醇、乙腈和二甲亚砜。
在一优选的实施方式中，式H2NR4所示的氮化合物中的R4是氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷基。在另一优选的实施方式中，使用化学式为H2NR4的氮化合物的可溶性盐，例如NH4Cl、NH4Br、乙酸铵、丙酸铵、丁酸铵或C1-6-烷基胺的盐酸盐或氢溴酸盐。在另一优选的实施方式中，可在如上所述非氧化性质子酸和/或极性添加剂的存在下，使用化学式为H2NR4的氮化合物或其盐作为溶液。
特别优选的氮化合物选自C1-6-烷基胺、其可溶性盐、NH3、NH4Cl、NH4Br和NH4OAc，优选为NH3和NH4OAc。
在一特别优选的实施方式中，制备了式Ia所示的3-氧代-4-氮杂-雄-5-烯-17β-羧酸，
Figure S05822537720070108D000072
其中，(i)式IIa的孕酮或其盐
任选地在极性有机添加剂的存在下，通过溴仿反应，转化为式IIIa所示的孕酮酸或其盐，
Figure S05822537720070108D000082
(ii)IIIa所示孕酮酸或其盐通过臭氧分解和氧化后处理，转化为式IVa所示的17β-羧基-5-氧代-A-失碳-3，5-开环-雄烷-3-酸或其盐，
(iii)式IVa所示的化合物或其盐通过与NH3或其可溶性盐反应、优选在乙二醇中与NH3反应或者在AcOH中与NH4OAc反应，生成化合物Ia或其盐。
在优选的实施方式中，步骤(i)中化合物IIa的溴仿反应在叔丁醇的存在下进行。
步骤(ii)中化合物IIIa的臭氧分解优选在低于-10℃的温度下、在甲醇中进行。在另一优选的实施方式中，所述氧化后处理在pH值大于9的条件下进行。氧化后处理结束之后，优选使用NaHSO3作为还原剂除去过氧化物。
在优选的实施方式中，步骤(iii)中化合物IVa的环化在110-140℃的温度下，用NH4OAc进行。任选地，步骤(iii)在非氧化性质子酸的存在下进行，优选在乙酸的存在下进行。
通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例：
实施例1：3-氧代-4-雄-4-烯-17β-羧酸(式III的IIIa，R1＝R2＝R7-1＝R7-2＝R9＝R11-1＝R11-2＝R16＝H，COOR＝COOH)
在氮气气氛下向装有磁力搅拌器和温度计的1升的三颈反应器加入30％的NaOH(379克，2840毫摩尔，9.46当量)和蒸馏水(459毫升)。将此NaOH溶液冷却至0-5℃，在至少60分钟内加入溴(214.8克，1344毫摩尔，4.48当量)，形成橙色次溴酸钠溶液。该溶液在使用前再在0℃搅拌30分钟。在氮气气氛下，向装有磁力搅拌器、温度计和蒸馏头的3升的三颈反应器加入孕酮(IIa，94.5克，300毫摩尔，1.0当量)，叔丁醇(910毫升)，并在25℃进行搅拌。然后在70分钟内加入30％NaOH(197克，1477毫摩尔，4.92当量)和蒸馏水(474毫升)的溶液，同时温度保持在25℃。将黄色溶液冷却至0℃，然后用NaOBr溶液处理60分钟。然后在0℃对该多相混合物搅拌3小时。
反应完成之后，在15分钟内将在水(147毫升)中的亚硫酸钠(37.8克，364毫摩尔，1.21当量)溶液加入冷的反应混合物(略微放热)。该溶液在20℃老化过夜(15小时)。然后在23-37℃、90-65毫巴的条件下蒸馏除去叔丁醇。通过这种方法从反应混合物中除去807克醇。然后将蒸馏水(1200毫升)加入玫瑰红色的反应混合物中，然后加入甲苯(300毫升)，将该混合物加热至35℃。15分钟之后，停止搅拌，使各相分离。然后通过加入37％的HCl(244克，2476毫摩尔，8.25当量)，在90分钟内将分离的水相(2780克，pH＝14)酸化至pH＝3，所得的溶液在室温下再搅拌60分钟，然后进行过滤。用蒸馏水洗涤滤饼(2×180毫升)，在真空下(45℃，约20毫巴)干燥湿产物(217克)。分离得到85.5克IIIa(69％，HPLC 77％重量/重量，94％面积)的3-氧代-4-雄-4-烯-17β-羧酸(本胆烯酸)。
实施例2：3-氧代-4-雄-4-烯-17β-羧酸(式III的IIIa，其中R1＝R2＝R7-1＝R7-2＝R9＝R11-1＝R11-2＝R16＝H，COOR＝COOH)的纯化
在氮气气氛下，向装有机械搅拌器、温度计和蒸馏头的2升三颈反应器中加入粗本胆烯酸(170克，HPLC77％重量/重量)，甲醇(1360毫升)和蒸馏水(340毫升)，然后加热至回流(65℃)。该悬浮液搅拌2小时，然后在75分钟内冷却至0℃。对制得的悬浮液进行过滤，滤饼用冷却的(60∶40)甲醇/水溶液(2×100毫升)洗涤。真空干燥(45℃，约20毫巴)之后，制得110克(84％，HPLC 99％重量/重量，99％面积)的纯本胆烯酸(IIIa)。
实施例3：17β-羧基-5-氧代-A-失碳-3，5-开环雄烷-3-酸(式IV的IVa，其中R1＝R2＝R7-1＝R7-2＝R9＝R11-1＝R11-2＝R16＝H，COOR＝COOH)
将本胆烯酸(IIIa，79.1克，250毫摩尔)置于氮气气氛下的臭氧分解容器中，并分散在甲醇(750毫升)中。将此混合物冷却至-15℃(内部温度)，用臭氧处理约4小时，反应完成之后，停止臭氧流，用O2鼓泡通过该混合物15分钟。然后将该反应混合物置于N2气氛下，然后在相同温度下加入水(425毫升)，沉淀出白色固体。在接下来的2小时内，使混合物由-15℃升温至40℃。对于氧化处理，通过加入30％的氢氧化钠(93毫升)使反应混合物的pH值变为11。对所述反应混合物进行真空浓缩(40℃，约150毫巴)(492克，馏出物)，在室温下用叔丁基甲基醚(500毫升)对剩余的黄色溶液(713克)进行萃取。分离有机相，用40％的NaHSO3(1×25毫升)处理，以除去过氧化物，然后在旋转蒸发仪上进行浓缩(35℃，30毫巴)，制得淡黄色产物(100克)。然后在室温下，使用35％的HCl(65毫升)处理残余的水溶液，在30分钟内将其pH值调节到3，然后用叔丁基甲基醚(600毫升)萃取。分离有机溶液，然后用40％的NaHSO3(1×25毫升)洗涤，以除去过氧化物，然后用水洗涤(1×25毫升)。通过在旋转蒸发仪上浓缩(35℃，20毫巴)，并在真空下干燥(16小时)，制得92.7克(HPLC 72％重量/重量，73％面积)17β-羧基-5-氧代-A-失碳-3，5-开环雄烷-3-酸(IVa)白色细粉末。
实施例4：3-氧代-4-氮杂-雄-5-烯-17β-羧酸(式I的Ia，其中R1＝R2＝R4＝R7-1＝R7-2＝R9＝R11-1＝R11-2＝R16＝H，COOR＝COOH)
在氮气气氛下，向装有机械搅拌器、温度计和蒸馏头的1000毫升三颈反应器中加入17β-羧基-5-氧代-A-失碳-3，5-开环雄烷-3-酸的叔丁基甲基醚溶液(IVa，700毫升)。在真空条件下(100毫巴/约60℃的加热浴)将溶剂蒸馏至初始体积的1/3。然后加入乙酸(760毫升)，继续蒸馏，直至乙酸开始被蒸馏出来。加入乙酸铵(132.5克，1700毫摩尔，约7当量)，在1小时之内将反应混合物加热至回流(约120℃)，(加热浴温：约140℃)。在1小时和2小时之后，通过TLC检测转化率。然后浓缩该反应混合物(蒸馏除去40％的乙酸)。在1小时内将该反应混合物(黄橙色悬浮液)冷却至约60℃。然后在约60℃向该反应混合物缓慢加入(约1小时)水(830毫升)，将该悬浮液缓慢地(1小时)冷却至20℃。0.5小时之后(20℃)，过滤该悬浮液，滤饼用水(2×100毫升)和水/乙醇溶液(1∶1；体积∶体积)(2×100毫升)洗涤。在80℃干燥(约20毫巴/约16小时)，制得68.9克(根据本胆烯酸分析校正，总产率83％)3-氧代-4-氮杂-雄-5-烯-17β-羧酸(Ia)浅黄褐色产物(HPLC 99％面积，95.4％重量/重量)。
实施例5：3-氧代-4-氮杂-雄-5-烯-17β-羧酸(式I的Ia，其中R1＝R2＝R4＝R7-1＝R7-2＝R9＝R11-1＝R11-2＝R16＝H，COOR＝COOH)
向17β-羧基-5-氧代-A-失碳-3，5-开环雄烷-3-酸(IVa)(450克，1.33摩尔)的浓溶液加入2100毫升乙酸，蒸馏除去乙酸乙酯。然后在氮气气氛下将冷却的混合物转移入装有机械搅拌器、温度计和蒸馏头的10升的三颈反应器，然后加入乙酸铵(560克，7.2摩尔)。在1小时内将该反应混合物加热至回流，然后在0.5小时内冷却至60℃。然后缓慢加入水(3360毫升)，将该悬浮液缓慢冷却至20℃。0.5小时之后，过滤悬浮液，滤饼用水(2×840毫升)和水/乙醇混合物[体积∶体积，1∶1](3×840毫升)洗涤。在50℃干燥(约20毫巴/约16小时)，制得355克(74.5％总产率)白色至浅黄褐色的纯度约100％的3-氧代-4-氮杂-雄-5-烯-17β-羧酸(Ia)。
比较例1：17β-羧基-5-氧代-A-失碳-3，5-开环雄烷-3-酸(式I，R1＝R2＝R7-1＝R7-2＝R9＝R11-1＝R11-2＝R16＝H，COOR＝COOH)
向装有机械搅拌器、温度计、用于pH控制的NaOH加入装置和计泡计的1000毫升的三颈反应器进行氮气吹扫，然后加入200毫升去离子水，9.7克NaHCO3(115.5毫摩尔)，16.2克本胆烯酸(50毫摩尔)和58毫克RuCl3·H2O(0.37毫摩尔)和16毫升乙腈。在剧烈搅拌下(约1000rpm)将浆液冷却至10℃。首先通过加入NaOH(30％)将该溶液调节至pH值＝8.0。在3.5小时内将在425毫升去离子水中的105.9克
Figure S05822537720070108D000111
(345毫摩尔，单过硫酸盐化合物2KHSO5-KHSO4-K2SO4，购自Aldrich)的溶液加入该搅拌的悬浮液中，与此同时，通过加入30％的NaOH溶液将混合物保持在pH值为8.0-8.4。该反应混合物老化1.5小时。本胆烯酸完全转化之后，加入4.3克NaHSO3(40毫摩尔)。将反应混合物加热至60℃，加热1小时(颜色由棕色变为浅绿色)，然后冷却至20℃。加入CH2Cl2(254毫升)。通过加入浓HCl将pH值调节到1.5。相分离之后，用80毫升CH2Cl2萃取水相。然后对合并的有机层进行过滤，用Na2SO4干燥。在55℃、真空条件下，从湿产物中除去残余的水分。通过HPLC测得产率约为90％，纯度约为60％。

Claims (9)

1.一种制备下式I所示的4-氮杂类固醇的方法
式中，
R1和R2独立地选自氢、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中各烷基和/或烷氧基部分任选地被一个或多个卤素原子取代，
R4是氢或C1-6烷基，其中各烷基任选地被一个或多个卤原子所取代，
Q7表示羰基氧原子，或者是R7-1和R7-2，其中R7-1和R7-2中的一个是氢，另一个选自氢、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中各烷基和/或烷氧基部分任选地被一个或多个卤原子取代，
R9表示氢或F，
Q11表示羰基氧原子，或者是R11-1和R11-2，其中R11-1和R11-2中的一个是氢，另一个选自氢、氰基、氰基-C1-3烷基、乙酸基、COOH和COO-M+，其中M+是Na+、K+或NH4 +，
R16选自氢、氰基、C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、乙酸基、COOH和COO-M+，其中M+是Na+、K+或NH4 +，COOR是COOH或COO-M+，其中M+是Na+、K+或NH4 +，
所述方法包括以下三个步骤：
(i)任选地在极性有机添加剂的存在下，通过卤仿反应，将式II所示的化合物转化为式III所示的化合物，其中，所述极性有机添加剂选自叔丁醇、乙腈和丙腈
式II中R1、R2、Q7、R9、Q11和R16如上文所述，
式III中R1、R2、Q7、R9、Q11、R16和COOR如上所述，
(ii)通过臭氧分解和氧化后处理步骤发生反应，将式III的化合物转化为式IV的化合物
Figure FSB00000168215600022
式IV中R1、R2、Q7、R9、Q11、R16和COOR如上所述，
(iii)式IV的化合物用化学式为H2NR4的氮化合物进行环化，制成式I所示的化合物，H2NR4中的R4如上所述，式I中R1、R2、R4、Q7、R9、Q11、R16和COOR如上所述。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤仿反应是溴仿反应。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(ii)是在选自H2O、C1-4醇、乙腈、丙腈、二氯甲烷和氯仿的溶剂中进行的。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在氧化后处理后的步骤(ii)结束时，向所述反应混合物加入还原剂以除去过氧化物。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(iii)中化学式为H2NR4的氮化合物选自C1-6烷基胺、C1-6烷基胺的盐酸盐或氢溴酸盐、NH3、NH4Cl、NH4Br和NH4OAc。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(iii)是在80-150℃的温度下进行的。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(iii)是在选自乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、苯甲酸、HCl、HBr和HI的非氧化性质子酸的存在下进行的。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(iii)是在选自叔丁基甲基醚、C1-4烷基醇、乙二醇、乙腈和二甲亚砜的极性有机添加剂的存在下进行的。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述式I的4-氮杂类固醇是3-氧代-4-氮杂-雄-5-烯-17β-羧酸，其中R1＝R2＝R4＝R7-1＝R7-2＝R9＝R11-1＝R11-2＝R16＝H，COOR＝COOH(Ia)，其特征在于，步骤(ii)是溴仿反应，步骤(iii)是通过使式IVa所示的17β-羧基-5-氧代-A-失碳-3，5-开环-雄烷-3-酸或其盐与NH3反应，形成式Ia所示的化合物或其盐：
Figure FSB00000168215600031
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